Épigallocatéchine de thé vert-3-gallate (EGCG) ciblant le mauvais repliement des protéines dans la découverte de médicaments pour les maladies neurodégénératives, partie 1

Abstrait:

Le potentiel du traitement des maladies neurodégénératives (ND) du principal composé bioactif du thé vert, l'épigallocatéchine-3-gallate (EGCG), est bien documenté. De nombreuses découvertes suggèrent désormais que l'EGCG cible le mauvais repliement et l'agrégation des protéines, une cause fréquente et un mécanisme pathologique dans de nombreuses MN.

Au cours des derniers mois, nous avons eu recours à des fonds de recherche pour que le ciblage des protéines soit le meilleur moyen d'obtenir un traitement approprié. Targeting-Protein est une protéine intracellulaire, dont la fonction est identique à celle du signal entre les neurones et à la description détaillée. Il s'agit de l'ensemble des normes de protection des protéines et de la gestion des protéines de grande taille pour la recherche approfondie sur la conception et l'administration des protéines.

Il y a des anomalies dans les protéines globulaires liées à des problèmes tels que les systèmes d'alimentation et les problèmes cognitifs qui peuvent survenir. Les méthodes de concentration des protéines chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer ont été très efficaces, ce qui a été le cas pour les interactions et la surveillance des neurones, ainsi que pour les soins et les connaissances cognitives. D'autres études ont été conçues pour aider à cibler les protéines de manière active, en optimisant les interactions neuronales pour l'avant et l'éducation et les connaissances cognitives pour le travail.

Nous avons également des règles à suivre en général, mais il y a des méthodes simples, un jeu modéré et des protéines gezielten aufrechtzuerhalten. Halten Sie beispielsweise un gewisses Maß an körperlicher Aktivität aufrecht, sorgen Sie for ausreichend Schlaf and Ernährung and führen Sie in Training durch, um die kognitiven Fähigkeiten zu verbessern usw. Cette méthode vous permet de vous aider, une masse modérée et des protéines aufrechtzuerhalten et ainsi nos connaissances et nos connaissances cognitives pour l'avenir.

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Plusieurs études ont montré que l'EGCG interagit avec des protéines mal repliées telles que le bêta-peptide amyloïde (A ), lié à la maladie d'Alzheimer (MA), et la -synucléine, liée à la maladie de Parkinson (MP).

À ce jour, les maladies de la maladie constituent un grave problème de santé publique, entraînant un fardeau financier pour les systèmes de santé du monde entier. Bien que les traitements actuels apportent un soulagement symptomatique, ils n’arrêtent pas, ni même ne ralentissent la progression de ces troubles dévastateurs. Il est donc urgent de développer des médicaments efficaces contre ces maladies incurables.

On s'attend à ce que le ciblage d'un mauvais repliement des protéines puisse servir de stratégie thérapeutique pour de nombreuses MN, car le mauvais repliement des protéines est une cause fréquente de neurodégénérescence. Dans ce contexte, l'EGCG peut offrir de grandes opportunités potentielles en matière de découverte de médicaments pour les MN.

Par conséquent, cette revue examine de manière critique le rôle de l'EGCG dans la découverte de médicaments contre la MN et fournit des informations actualisées sur les preuves scientifiques selon lesquelles l'EGCG peut potentiellement être utilisée pour traiter bon nombre de ces troubles cérébraux mortels.

Mots-clés : produits naturels ; épigallocatéchine-3-gallate ; les catéchines; neuroprotecteur; anti-neurodégénératif; anti-amyloïdogène; protéines mal repliées ; amyloïde- ; -synucléine; Maladie d'Alzheimer; Maladie de Parkinson.

1. Présentation

Les maladies neurodégénératives (MN) constituent une menace mondiale pour la santé publique et un énorme fardeau financier pour les systèmes de santé, sans parler d'une difficulté majeure pour la société et les familles [1-3].

Il n’existe actuellement aucun traitement efficace contre la maladie de Newcastle et les thérapies actuelles ne font que soulager les symptômes. Il existe donc un besoin urgent de nouveaux médicaments, plus sûrs et plus efficaces [4,5]. Les produits naturels (NP) et leur polypharmacologie unique offrent des avantages significatifs pour la découverte de médicaments, en particulier pour le traitement des MN multifactorielles et complexes [6–9].

Le composé naturel épigallocatéchine -3-gallate (EGCG) a été largement exploré et étudié pour son potentiel thérapeutique pour les MN [10,11]. L'EGCG est un polyphénol alimentaire présent dans le thé vert, doté de puissants effets antioxydants et anti-inflammatoires et d'une capacité à moduler de multiples cibles impliquées dans la pathogenèse de nombreuses maladies chroniques, notamment le cancer, les maladies cardiovasculaires, le diabète et la maladie de Newcastle (12).

Les effets neuroprotecteurs de l'EGCG ont été rapportés pour plusieurs MN, notamment la maladie d'Alzheimer (MA) et la maladie de Parkinson (MP), les deux ND les plus courantes [10,13].

La pathogenèse des ND partage de nombreux processus fondamentaux associés à un dysfonctionnement neuronal progressif et à la mort, notamment un mauvais repliement des protéines, le stress oxydatif, l'apoptose et la neuroinflammation (14, 15).

Parallèlement, l'EGCG a un mode d'action multi-cibles (Figure 1) et agit en synergie contre le mauvais repliement des protéines, le stress oxydatif, l'apoptose et la neuroinflammation. En effet, il est désormais reconnu que le rôle de l'EGCG dans la prise en charge de la ND peut être attribué à ses propriétés antioxydantes, anti-inflammatoires, anti-apoptotiques et anti-amyloïdogènes (16).

La caractéristique pathologique de nombreuses MN est l’accumulation d’agrégats de protéines mal repliés dans le cerveau [17,18]. De plus en plus de preuves suggèrent que cibler le mauvais repliement des protéines est une stratégie prometteuse pour prévenir les MN. Le mauvais repliement et l'agrégation des protéines sont les principaux facteurs responsables de la neurodégénérescence, faisant de leur modulation une cible réalisable pour la prévention de la ND [17, 19, 20].

Le mauvais repliement des protéines et l'auto-association qui en résulte en oligomères toxiques et en dépôts amyloïdes sont désormais considérés comme des éléments centraux de l'étiologie d'un large éventail de MN, y compris celles très répandues telles que la MA et la MP, ainsi que des troubles plus rares tels que les maladies à prion [21– 23].

Bien que chaque ND soit associée à des anomalies dans le repliement d'une protéine différente, les voies moléculaires conduisant à un mauvais repliement et à une agrégation semblent similaires. Ces résultats suggèrent qu'une thérapie commune pour les MN pourrait être possible [24].

Des études ont révélé que l'EGCG peut interagir avec diverses protéines liées au mauvais repliement des protéines, telles que A, tau, -synucléine (-syn), la transthyrétine (TTR) et la huntingtine (25-28).

Cette revue aborde la contribution de la recherche EGCG aux progrès dans la découverte de médicaments contre les maladies neurodégénératives. Nous commençons par résumer les données disponibles sur les modèles de ND intracellulaires et animaux qui soutiennent le rôle thérapeutique de l'EGCG. Nous nous concentrons ensuite sur le mauvais repliement des protéines comme l'une des cibles les plus prometteuses pour le traitement de la ND à l'aide de l'EGCG.

2. Maladies neurodégénératives

Les MN font partie des problèmes de santé les plus répandus, affectant des millions de personnes dans le monde [29]. De plus, le nombre de personnes vivant avec des maladies de la maladie d'Alzheimer telles que la maladie d'Alzheimer et le syndrome de Parkinson augmente, affectant négativement les familles, les communautés et les systèmes de santé du monde entier [1,2].

Ces troubles deviennent très répandus, en partie à cause de l'augmentation globale de l'espérance de vie humaine, puisque les MN sont des troubles dépendants de l'âge [30,31]. En effet, le vieillissement est le principal facteur de risque de la plupart des MN [32]. L’impact de ces maladies va encore s’accroître dans les décennies à venir, à mesure que les humains vivront plus longtemps [31].

Les MN sont des maladies chroniques courantes généralement caractérisées par une perte progressive de fonction et la mort des neurones du cerveau ou du système nerveux périphérique (15). Bien que les MN diffèrent dans leur présentation clinique, elles partagent plusieurs mécanismes pathologiques communs, caractérisés par de multiples cibles. Les processus pathobiologiques sous-jacents sont largement partagés, la plupart impliquant la formation de dépôts protéiques anormaux dès leur apparition et tous présentant un schéma commun et caractéristique de dégénérescence neuronale dans des régions anatomiquement ou fonctionnellement liées (14).

Cette idée selon laquelle diverses MN ont une cause et un mécanisme pathologique communs soutient qu'une stratégie thérapeutique commune pour ces troubles dévastateurs pourrait être possible [24]. La MA, la MP, la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la maladie de Huntington (HD) ne sont que quelques exemples de MN. qui partagent des réactions biochimiques similaires conduisant à la neurodégénérescence [17,29,33].

De nombreuses preuves montrent que les protéines mal repliées telles que A et tau dans AD, -syn dans PD et la protéine 43 de liaison à l'ADN TAR (TDP-43) dans la SLA participent à la formation, à l'accumulation et au dépôt d'agrégats toxiques mal repliés (34). –36]. De plus, le mauvais repliement des protéines (Tableau 1) est l'une des principales causes de l'apparition et de la progression des ND [17, 21].

Il a également été proposé que la surproduction d'espèces réactives de l'oxygène puisse jouer un rôle complexe dans la promotion du développement de la maladie [38,39]. Dans de tels cas, la neurodégénérescence résulte de la production excessive de radicaux libres induite par des fragments de protéines mal repliées insolubles et/ou surproduites en raison d'altérations fonctionnelles des mitochondries, d'un apport énergétique insuffisant, de la production de médiateurs inflammatoires et d'une altération des défenses antioxydantes. Le stress oxydatif est donc considéré comme un acteur clé commun dans l’étiologie et la progression de ces MN [39,40].

Les événements de mauvais repliement des protéines peuvent favoriser une réponse immunitaire excessive provoquant une neuroinflammation, qui est également une caractéristique courante des ND (41).

On suppose que la libération d'agrégats protéiques par les neurones active les microglies, déclenchant une réponse inflammatoire caractérisée par la libération de médiateurs inflammatoires, qui contribuent à la progression et à la gravité de la maladie.

Par exemple, dans la MA, l'activation gliale est suivie de l'activation du facteur nucléaire NF-k, de la synthèse et de la libération de cytokines pro-inflammatoires, notamment le facteur de nécrose tumorale (TNF)-, l'interleukine (IL)-1, l'IL-6, et l'IL-12 qui affectent les récepteurs neuronaux avec une suractivation des protéines kinases [41].

La neurodégénérescence peut donc être considérée comme la conséquence de plusieurs processus néfastes, notamment l’agrégation des protéines, le stress oxydatif et la neuroinflammation, qui conduisent finalement à la perte des fonctions neuronales et à des déficiences cognitives [17,39,41].

Étant donné que les ND sont des maladies multifactorielles liées à des caractéristiques physiopathologiques complexes et à des interactions compliquées avec un grand nombre de gènes et de protéines, il n'existe toujours pas de traitement médicamenteux efficace pour ces affections [42,43]. Il est peu probable que le ciblage d'un seul changement soit efficace pour traiter la neurodégénérescence. car plusieurs changements se produisent dans le développement des ND.

Compte tenu de ce profil multifactoriel, les MN nécessitent une approche thérapeutique multi-cibles, et les recherches actuelles explorent des médicaments multi-cibles capables de traiter plus d'un événement en même temps (44-47).

2.1. La maladie d'Alzheimer

La MA est la ND la plus courante dans le monde et également la cause la plus fréquente de démence chez les patients âgés [2,3]. En 2019, la maladie d’Alzheimer et d’autres formes de démence ont été classées par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) comme la septième cause de décès dans le monde [48].

À ce jour, seuls cinq médicaments (tacrine, donépézil, rivastigmine, galantamine et mémantine) ont été approuvés par la FDA pour traiter la MA. La maladie est actuellement incurable, les médicaments disponibles ne traitant que les symptômes et présentant de graves effets secondaires [42,49,50].

Ces médicaments sont basés sur une stratégie à cible unique et se concentrent sur la restauration de l’homéostasie des neurotransmetteurs. Trouver des thérapies modificatrices de la maladie contre la MA reste un besoin urgent et non clinique [5,51].

Depuis l'approbation de la mémantine en 2003, le premier médicament approuvé pour la MA était un oligosaccharide dérivé de l'amarine, l'oligomannate de sodium. Avec un mode d'action lié au microbiote intestinal et à la neuroinflammation, ce dernier composé a été approuvé en 2019 en Chine pour traiter la MA légère à modérée afin d'améliorer la fonction cognitive [52,53].

La MA est une maladie multifactorielle caractérisée par l'accumulation progressive de fibrilles A et de protéines tau anormales dans les espaces extracellulaires et les neurones, respectivement, avec une perte de neurones et de synapses associée dans plusieurs régions du cerveau, en particulier dans le cortex frontal et l'hippocampe (54, 55).

Les protéines A (A 40 et A 42 avec 40 et 42 acides aminés) et tau (352 à 421 acides aminés) ont été identifiées comme les protéines clés mal repliées dans la MA [56,57]. Au niveau microscopique, le cerveau des patients atteints de MA est caractérisé par la présence simultanée de deux classes de structures anormales : les plaques amyloïdes extracellulaires et les enchevêtrements neurofibrillaires intraneuronaux (NFT).

Les deux structures sont constituées de filaments très insolubles et densément emballés. Des éléments constitutifs solubles distincts forment ces structures : des peptides A pour les plaques et du tau pour les NFT (56).

Les plaques séniles et les NFT sont reconnues comme les deux principales caractéristiques neuropathologiques de la MA [58-60]. En tant que composant majeur des plaques séniles, le peptide A est considéré comme un facteur crucial à l'origine du dysfonctionnement neuronal et synaptique dans la progression de la MA (61).

Par conséquent, l’hypothèse amyloïde propose A comme cause principale de la MA, suggérant que les symptômes cliniques tels que la perte de mémoire et le déclin cognitif sont causés par un mauvais repliement de la protéine extracellulaire A accumulée dans les plaques séniles et également par un dépôt intracellulaire de protéine tau mal repliée [61-63]. Dans ce contexte, A est apparu comme une cible thérapeutique prometteuse dans les tentatives de développement d'un traitement de fond pour la MA.

La plupart des médicaments testés pour la MA au cours des 20 dernières années ont ciblé l'accumulation de A en mettant l'accent sur la diminution des niveaux de monomères, d'oligomères, d'agrégats et de plaques A en utilisant des composés qui diminuent la production, contrarient l'agrégation ou augmentent la clairance cérébrale de A, tels que - les inhibiteurs de l'enzyme de clivage de la protéine amyloïde précurseur 1 (BACE -1) et les anticorps anti-A [64–66].

Malgré le grand nombre de médicaments anti-A entrant en développement clinique et les dépenses énormes consacrées à des essais vastes et complexes, ces candidats médicaments n'ont jusqu'à présent pas réussi à montrer de bénéfices cliniques pour la MA [65].

Il a donc été suggéré que l’échec de la découverte de médicaments contre la MA reflète une compréhension incomplète des mécanismes de la maladie. Étant donné que A a un rôle physiologique, certains médicaments anti-A qui inhibent la production de A « naissant », tels que les inhibiteurs de la sécrétase et de BACE, accélèrent le déclin cognitif, probablement en raison d'effets non ciblés.

On suppose que des résultats plus favorables pourraient être obtenus en ciblant les oligomères A, les espèces moléculaires les plus neurotoxiques, avec des résultats encourageants provenant d'anticorps monoclonaux dirigés contre ces oligomères (66-69).

Notamment, il y a eu un changement d'une focalisation initiale sur les plaques amyloïdes vers une vision plus contemporaine selon laquelle les troubles de la mémoire dans la MA sont causés par de petits oligomères Aß solubles agissant comme des synaptotoxines, conduisant à des troubles cognitifs (70).

Selon des découvertes récentes, les oligomères A jouent un rôle clé dans l'inflammation cérébrale de la MA en activant les récepteurs pro-inflammatoires de l'interleukine-1 (IL-1) qui médient l'altération des niveaux de protéines de fission/fusion mitochondriales, entraînant troubles de la mémoire [71].

2.2. Maladie de Parkinson

La MP est considérée comme la deuxième MN la plus fréquente dans le monde après la MA [1,72]. Il a été estimé que le fardeau mondial de la maladie de Parkinson a plus que doublé entre 1990 et 2015 en raison du vieillissement de la population, avec des contributions potentielles dues à une durée plus longue de la maladie et à des facteurs environnementaux [1]. Les études dans ce domaine ont impliqué des facteurs de risque environnementaux et génétiques dans la pathogenèse de la MP (73).

Les facteurs de risque environnementaux comprennent les pesticides et la pollution de l'air ambiant [74-77]. La MP est une MN progressive caractérisée par la perte sélective de neurones dopaminergiques dans la substance noire pars compacta, située dans les noyaux gris centraux du cerveau, entraînant un manque de dopamine dans cette substance. organe [78–80].

La perte de cellules dopaminergiques provoque des signes et symptômes cliniques tels que la bradykinésie, la rigidité, l'instabilité posturale et les tremblements. sont encore limités par plusieurs effets secondaires [81].

La plupart des médicaments actuels ont été approuvés pour une utilisation clinique dans la seconde moitié du XXe siècle, le développement de nouveaux médicaments progressant lentement depuis l'approbation de la lévodopa par la FDA en 1970.

La lévodopa reste le traitement médicamenteux le plus efficace pour les symptômes moteurs de la MP, malgré ses complications à long terme [82-84]. La caractéristique pathologique de la MP est la présence de corps de Lewy dans les neurones dopaminergiques du cerveau des patients affectés, et une synchronisation mal repliée est connue. être le composant principal des corps de Lewy [85–88].

Bien que la formation de fibrilles amyloïdes par synagrégation joue un rôle central dans la pathogenèse de la MP, il a été récemment démontré que la formation de corps de Lewy, plutôt que de fibrilles, est l'un des principaux moteurs de la neurodégénérescence en perturbant les fonctions cellulaires et en induisant des dysfonctionnements synaptiques, ainsi que des dommages et des déficits mitochondriaux (89).

Plusieurs études ont montré que les oligomères -syn sont la principale cause de neurotoxicité et jouent un rôle critique dans la MP, similaire à celui des oligomères A dans la MA (90).

De nouvelles preuves suggèrent que les petits oligomères -syn solubles sont les espèces les plus toxiques parmi les formes d'agrégats -syn et que la taille et les propriétés structurelles topologiques sont des facteurs cruciaux pour la toxicité médiée par les oligomères, impliquant l'interaction avec les neurones ou les cellules gliales (91).

2.3. Découverte de médicaments neurodégénératifs

La plupart des MN, y compris la MA, la MP, la HD et la SLA, restent essentiellement incurables à ce jour. Comme mentionné précédemment, le traitement actuel soulage simplement les symptômes mais ne peut pas arrêter la progression de la maladie, soulignant le besoin urgent de stratégies thérapeutiques plus efficaces [4,5]. .

Les obstacles au développement de nouveaux médicaments contre la MN comprennent une compréhension incomplète de la biologie de ces troubles multifactoriels, la présence d'une barrière hémato-encéphalique (BBB) ​​qui restreint le flux de molécules vers le cerveau et le manque de modèles animaux cliniquement pertinents sur lesquels pour tester de nouveaux médicaments [92]. Bien que les ND soient caractérisées pathologiquement par l'agrégation de protéines mal repliées spécifiques à la maladie et par des modifications des réponses cellulaires au stress, les chercheurs restent concentrés presque exclusivement sur la réduction de la charge protéique mal repliée (en particulier celle de A dans le développement de médicaments pour la MA) ; cependant, les résultats ont été décevants [50,93].

Compte tenu du faible taux de réussite de la découverte de médicaments contre la MN, un changement de paradigme pour des stratégies innovantes de développement de médicaments était nécessaire (94). De nouveaux traitements ont été proposés, notamment ceux ciblant diverses réponses génériques au stress et des mesures préventives ciblant les déclencheurs des protéines mal repliées d'origine, leur toxicité et la propagation des agrégats, ce qui pourrait être prometteur pour la gestion future de ces maladies (93).

En fin de compte, le paradigme de la découverte de médicaments dans les maladies MN a progressivement évolué de la conception de médicaments sélectifs ciblant une voie physiopathologique unique vers le développement d'agents multi-cibles dirigés vers des voies physiopathologiques complexes des maladies (44-47).

En effet, la complexité et les multiples étiologies des MN rendent difficile l’obtention des effets thérapeutiques souhaitables à l’aide de médicaments à cible unique. Par conséquent, les ligands multi-cibles sont apparus ces dernières années comme une stratégie puissante pour développer des thérapies potentielles pour les ND [95–97].

Les NP ayant de multiples activités biologiques pouvant affecter les changements physiopathologiques dans le cerveau qui contribuent au développement et à la progression de la MN sont particulièrement intéressantes dans la découverte de médicaments anti-neurodégénératifs (98).

2.4. Produits naturels contre la neurodégénérescence

L'utilisation des produits phytothérapeutiques continue de se développer dans le monde, et de nombreuses personnes ont désormais recours à la phytomédecine pour traiter et prévenir un large éventail de pathologies. et PD [100-105]. Historiquement, les NP, qui constituent les sources de médicaments les plus importantes, peuvent également être prometteuses pour le traitement des MN [106, 107].

Plusieurs plantes médicinales contiennent des composants actifs connus pour posséder une action antioxydante [108,109]. De nombreuses données dans la littérature suggèrent que les NP alimentaires présentes dans les fruits et légumes sont de puissants antioxydants qui offrent des bénéfices pour la santé contre plusieurs MN induites par le stress oxydatif, y compris la MA [110,111].

La plupart de ces NP ont des propriétés antioxydantes remarquables et agissent principalement en éliminant les espèces de radicaux libres [109, 112]. Le stress oxydatif étant depuis longtemps associé à la neurodégénérescence, il y a eu un intérêt croissant pour la recherche de composés naturels et synthétiques ayant des effets antioxydants et anti-inflammatoires. des candidats médicaments prometteurs pour traiter les MN [113].

Ces dernières années, plusieurs antioxydants naturels ont été exploités pour leur effet bénéfique réel ou supposé contre le stress oxydatif, notamment les flavonoïdes et les polyphénols [114,115]. De même, les polyphénols antioxydants d'origine végétale ont fait l'objet de recherches en raison de leur potentiel à prévenir le stress oxydatif [109,112]. .

Plusieurs composés phytochimiques alimentaires ayant des propriétés antioxydantes et des effets anti-amyloïdogènes connus ont été étudiés pour leurs effets bénéfiques potentiels, notamment la curcumine, le resvératrol et les catéchines du thé vert comme l'EGCG (111).

En particulier, les catéchines du thé vert ont été mises en évidence comme ayant des effets protecteurs potentiels contre les MN en raison de leur diversité d'actions physiologiques, qui incluent de puissants effets antioxydants (116, 117).

Notamment, en raison de leur large spectre d’activités pharmacologiques et biologiques, les NP sont considérées comme des alternatives prometteuses pour traiter la neurodégénérescence, car elles pourraient jouer un rôle dans le développement et la découverte de médicaments contre la MN (118-121).

Les NP restent un pool prometteur pour découvrir des échafaudages avec une grande diversité structurelle et diverses bioactivités qui peuvent être directement développées ou utilisées comme points de départ pour l'optimisation de nouveaux médicaments (122).

Beaucoup de ces NP sont connues comme composés multi-cibles car elles modifient de multiples voies au niveau moléculaire, ce qui en fait des options thérapeutiques idéales pour les maladies multifactorielles et complexes telles que les ND [7]. Les MP sont donc apparues comme des agents multi-cibles potentiels pour traiter les MN. Les principaux mécanismes par lesquels les NP exercent leurs effets neuroprotecteurs comprennent les activités antioxydantes, anti-inflammatoires, antithrombotiques, anti-apoptotiques et neurotrophiques, ainsi que l'inhibition de l'acétylcholinestérase et de la monoamine oxydase (123).

Parmi les NP neuroprotectrices, les molécules phénoliques sont particulièrement intéressantes puisque la plupart peuvent cibler à la fois l’agrégation amyloïde et le stress oxydatif, comme le confirment de nombreuses études avec des composés phénoliques tels que l’EGCG, la curcumine, le resvératrol, la quercétine et l’oleuropéine (123-126). certaines de ces NP suppriment la neurotoxicité des espèces d'oligomères les plus toxiques [127-131].

Enfin, le ciblage du mauvais repliement des protéines avec différentes NP a été reconnu comme l'une des stratégies thérapeutiques les plus prometteuses contre les MN, car de nombreuses ND impliquent un mauvais repliement et l'agrégation de protéines spécifiques en espèces anormales et toxiques (125, 132).

Par conséquent, l’utilisation de petites molécules pour arrêter, ralentir ou inverser le processus de mauvais repliement et d’agrégation des protéines peut constituer une approche précieuse pour réduire la neurodégénérescence (17, 20).

Concernant les mécanismes moléculaires par lesquels les NP ciblent les protéines mal repliées, il est probable qu'elles interfèrent avec les interactions électrostatiques et hydrophobes qui stabilisent les feuillets en raison de l'établissement d'interactions intermoléculaires avec les résidus de chaîne latérale ou de squelette de la protéine.

Ces interactions intermoléculaires peuvent être covalentes et non covalentes, telles que les liaisons hydrogène, les interactions π-π ou les interactions charge-charge (132).

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