CISTANCHE À BASE DE HERBES POUR LA MALADIE RÉNALE PRODUISANT DES IGA - La néphropathie à immunoglobuline A est caractérisée par des réponses immunitaires humorales anticommensales

Discussion

La caractéristique diagnostique de l'IgAN est le dépôt de complexes immuns contenant des IgA néphritogènes déficients en galactose dans le mésangium glomérulaire ; cependant, l’origine et le déclencheur de la Gd-IgA1 pathogène ne sont pas connus. Des études d'association à l'échelle du génome ont démontré qu'un variant du TNFSF13 (APRIL) est associé à la susceptibilité aux IgAN (9) et contribue à la pathologie des IgAN dans un modèle expérimental, et des taux élevés d'APRIL sont documentés chez les patients atteints d'IgAN. Nos travaux suggèrent que dans le contexte de niveaux élevés de BAFF/APRIL, des IgA spécifiques aux pathobiontes sont produites in situ au sein dureinpar des cellules sécrétant des anticorps dérivées de la muqueuse qui peuvent contribuer au développement d'IgAN.

Figure 2. La réponse anti-Neisseria dans le plasma de patients atteints de néphropathie à IgA. Les patients atteints d'IgAN présentaient des réponses anti-Neisseria exagérées, biaisées par les IgA, aux espèces de Neisseria pathogènes et non pathogènes. Les anticorps spécifiques de Neis seria ont été évalués sur un panel de 4 souches de N. meningitidis (Nme) (90/18311, H4476, 208 et 860800) et de 4 souches commensales (N. lactamica, N. flavescens, N. sicca et N. cinerea). Moyenne et écart-type affichés, test U de Mann-Whitney, 2-valeur P queue).

Compte tenu de l’association clinique et expérimentale entre l’exposition microbienne muqueuse et l’IgAN, nous avons initialement émis l’hypothèse qu’il existerait des différences dans le microbiote commensal de la muqueuse chez les patients atteints d’IgAN. Nous avons observé des taux significativement plus élevés de colonisation des amygdales par Neisseria dans une large cohorte de patients atteints d'IgAN par rapport aux témoins sains non apparentés appariés au sein du ménage. De plus, les patients atteints d’IgAN ont démontré une augmentation des taux sériques d’IgA spécifiquement ciblés contre les espèces commensales et pathogènes de Neisseria.

NOUVELLE FORMULATION À BASE DE PLANTES POURMALADIE RÉNALE PRODUISANT DES IGA

Nous avons supposé qu'une augmentationRéponse IgAà Neisseria peut contribuer àPathogénie des IgAN. Bien qu'il soit peu probable que les espèces de Neisseria soient le seul déclencheur microbien contribuant à la pathogenèse de l'IgAN, cette découverte a constitué une opportunité précieuse d'explorer comment une réponse immunitaire humorale à un pathobionte muqueux peut contribuer à l'immunopathogenèse de l'IgAN. Nous nous sommes tournés vers notre modèle expérimental IgAN dans lequel nous avions précédemment démontré que la surexpression de BAFF favorisait uneMaladie rénale de type IgANcela dépend de la présence de microbiote commensal (8).

Compte tenu de la nécessité pour le récepteur humain CEACAM de coloniser nos souris B-Tg avec Neisseria, notre modèle a permis d'évaluer l'impact de la colonisation par un organisme sélectionné sur les réponses immunitaires muqueuses et la migration des cellules sécrétant des anticorps. Nos résultats dans ce modèle ont confirmé nos observations chez l'homme selon lesquelles la réponse de l'hôte à un pathobionte oropharyngé, tel que Neisseria, est associée à une accumulation aberrante deCellules productrices d'IgA dans le reinet que l'axe BAFF/APRIL est un cofacteur clé dans cette réponse.

Nous n'avons pas observé de différences significatives dans l'histopathologie rénale après l'infection à Nme, probablement en raison des limites de notre modèle. La génération de différences marquées en pathologie rénale nécessiterait probablement plus de temps. Cependant, le délai pendant lequel nous pouvions maintenir la colonisation par Nme en toute sécurité sans compromettre la santé des souris était relativement court, ce qui limitait notre capacité à évaluer à long termelésion rénale

Il apparaît de plus en plus évident que des cellules productrices d'IgA réactives contre les antigènes présents à la surface des muqueuses peuvent être trouvées au-delà des tissus lymphoïdes associés aux muqueuses. Par exemple, des plasmocytes producteurs d’IgA ciblant le commensal peuvent être détectés dans le sang et la moelle osseuse (13). Nous avons récemment découvert que les plasmocytes et/ou plasmablastes producteurs d'IgA sortent de l'intestin et migrent vers le SNC en réponse à l'induction d'une encéphalite expérimentale (2). Nos travaux actuels suggèrent que les cellules productrices d'IgA induites par l'exposition au Nme dans les voies respiratoires migrent vers le rein. Un article récent suggère la présence de lymphocytes B CD19-positifs qui se localisent avec l'IgA dans les biopsies d'IgAN humaines (14). Des travaux supplémentaires sont nécessaires pour déterminer le phénotype de l'anti-NmeCellules productrices d'IgA localisées dans le reinet les mécanismes chargés de faciliter la sortie des cellules vers des sites distants.

La contribution relative du tissu lymphoïde amygdalien par rapport au tissu lymphoïde associé à l'intestin au développement de l'IgAN est un sujet de débat en cours dans la communauté néphrologique et a des implications poursoins cliniques (15, 16). 

Figure 3. L'effet de la surexpression de BAFF sur l'immunité stérilisante contre N. meningitidis 90/18311. (A) Taux de colonisation Nme selon le génotype lors d’une infection naïve. (B) Charge bactérienne 24 heures après l’infection secondaire chez les témoins de la même portée. Des souris naïves hC-Tg ont été utilisées comme comparaison de la charge bactérienne. (C) 24 heures après l’infection nasale, les souris B × hC-Tg n’ont pas présenté de réponse exagérée des IgA anti-Neisseria dans le nasopharynx. Aucune IgG anti-Neisseria n'a été détectée chez la souris (non présenté). (D) Après une infection nasale, les souris hC-Tg ont présenté une réponse systémique améliorée aux IgG anti-Nme, mais pas les souris B × hC-Tg (1-voie ANOVA F 5.0, P < {{17 }}.01, P ajusté <0,05 pour les comparaisons indiquées). (E) Les souris B × hC-Tg ont présenté une réponse systémique améliorée des IgA anti-Nme avec une production d'IgA anti-Nme 10- fois supérieure (1-voie ANOVA F 2,6, P=0,07) . (F) Le rapport IgA/IgG anti-Nme a révélé une réponse systémique biaisée par les IgA chez les souris B × hC-Tg (1-voie ANOVA F 2,3, P=0,09, valeur P non ajustée comme illustré). Tous les tests sont 1-façon ANOVA avec le test de Tukey ; La valeur P ajustée, la moyenne et l'écart-type sont affichés.

L'amygdalectomie est régulièrement pratiquée pour traiter les IgAN au Japon, avec le soutien deessais cliniquesdémontrant l’efficacité (4, 17). La production d'APRIL dans les échantillons d'amygdalectomie est améliorée chez les patients avec IgAN par rapport aux échantillons non-IgAN (18).

Compte tenu du rôle important du tissu lymphoïde associé à l’intestin dans la production d’IgA, il est surprenant que nous n’ayons pas observé de différences dans le microbiote fécal chez les patients atteints d’IgAN, d’autant plus que cette découverte contraste avec les rapports précédents (19). Il y a plusieurs explications possibles. Notre étude n’était peut-être pas suffisamment puissante pour détecter ces différences. Comme cela a été démontré dans le cas des maladies inflammatoires de l’intestin, une approche plus sensible peut être nécessaire, telle que le séquençage ciblé des bactéries recouvertes d’IgA, pour identifier les espèces pathogènes (20). Il est également possible que chez les souris ou chez les individus hyperproducteurs d'IgA, le transport de l'IgA dans la lumière via le récepteur polymère de l'IgA soit une étape limitante, et la saturation de ce mécanisme de transport pourrait entraîner un effet limité ou négligeable. sur le microbiote. Malgré ces limitations potentielles, il est tentant de supposer que nos données soutiennent la possibilité que les expositions microbiennes des amygdales jouent un rôle plus dominant dans la production d'IgA néphritogènes.

Figure 4. Pathologie rénale et expression des IgA dans la néphropathie expérimentale à IgA. (A) La notation semi-quantitative a révélé une expansion mésangiale chez des souris surexprimées par BAFF. (B) Images représentatives correspondant au score de la matrice mésangiale (coloration PAS, grossissement original de 4 0 ×) dans BAFF-Tg × hCEACAM + (a), BAFF-tg × hCEACAM + (B × hC-Tg) (b) , poids BAFF × hCEACAM–/– (c) et poids BAFF × hCEACAM1–/– (d). La flèche rouge montre la prolifération cellulaire ; la flèche bleue montre l'expansion mésangiale. (C) Sections représentatives montrant la coloration IgA par immunohistochimie (même ordre que B), confirmant le dépôt mésangial d’IgA. (D) Évaluation quantitative de l’expression de l’ARN IgA (forme d’épissage sécrétée) dans le tissu rénal. Les reins obtenus à partir de souris doublement transgéniques (B × hC-Tg) ont démontré le plus haut degré d'expression d'ARNm d'IgA (P ajusté de Dunn <0,05 pour les comparaisons avec d'autres groupes par le test ANOVA de Kruskal-Wallis 1-way). Grossissement total original, ×40. La moyenne et l'écart-type sont affichés.

Malgré la relation suspectée de longue date entre les expositions microbiennes et les IgAN, les études sur les réponses IgA systémiques spécifiques aux microbes sont limitées. Notre étude a démontré que les réponses IgA à un microbe commensal des voies respiratoires supérieures étaient augmentées dans l'IgAN. Notre modèle murin a démontré que l’axe BAFF/APRIL peut provoquer des réponses IgA potentiellement inadaptées aux défis bactériens des voies respiratoires supérieures. De plus, des cellules productrices d’IgA spécifiques à l’organisme étaient détectables dans le tissu rénal. Ainsi, dans le cas d’individus génétiquement sensibles, un organisme commensal normalement inoffensif peut assumer le rôle d’un pathobionte dans la mesure où il a la capacité, de concert avec le système immunitaire de l’hôte, de provoquer une réponse pathogène provoquant une maladie rénale à dominante IgA.