Dysfonctionnement immunitaire cutané associé au VIH : un creuset pour une inflammation et une hypersensibilité exagérées

Abstrait

Les maladies de la peau sont des caractéristiques de l'immunosuppression progressive liée au VIH, avec des conditions inflammatoires et d'hypersensibilité non infectieuses graves aussi courantes que les infections opportunistes. Des affections telles que l'éruption papuleuse et prurigineuse définissent le SIDA, tandis que les effets indésirables retardés d'origine immunitaire, principalement cutanés, surviennent jusqu'à 100- fois plus au cours de l'infection par le VIH. La peau, constamment en contact avec le milieu extérieur, possède une immunité complexe. Une barrière dense à jonction étroite avec des kératinocytes basaux et des cellules épidermiques de Langerhans dotées de fonctions antimicrobiennes, d'activation innée et de présentation d'antigènes de première ligne. Les cellules dendritiques dermiques résidentes, les mâts, les macrophages et les cellules lymphoïdes innées jouent un rôle central dans la direction et la polarisation des réponses immunitaires adaptatives appropriées et dans la direction du trafic des cellules immunitaires effectrices. La réplication virale soutenue entraîne un déclin progressif des cellules T CD4, tandis que les cellules de Langerhans et dendritiques dermiques servent de réservoirs viraux et de points de premier contact viral dans la muqueuse. Les réponses cutanées des cytokines et la diminution des populations lymphoïdes créent un creuset pour une inflammation et une hypersensibilité exagérées. Cependant, au-delà de la description histopathologique, ces manifestations sont mal caractérisées. Cette revue détaille l'immunologie cutanée normale, les changements associés à l'immunosuppression progressive liée au VIH et les conditions caractéristiques de dérégulation immunitaire accrues avec le VIH. Nous mettons en évidence les principales lacunes de la recherche et plusieurs nouvelles stratégies axées sur les tissus pour définir des mécanismes qui fourniront des approches ciblées de prévention ou de traitement.

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INTRODUCTION

La peau représente un organe de morbidité majeure lors de l'infection par le VIH, avec des pathologies à la fois infectieuses et inflammatoires courantes. Certaines manifestations cutanées telles que l'éruption papuleuse prurigineuse (EPI) ou les infections cutanées opportunistes sont considérées comme définissant le SIDA (Garg et Sanke, 2017). Les infections cutanées graves ainsi que les effets indésirables retardés d'origine immunitaire tels que le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (NET) sont associés à une morbidité élevée et peuvent mettre la vie en danger (Peter et al., 2017). La peau et les muqueuses, étant en contact constant avec l'environnement extérieur, possèdent une immunité complexe et constituent également le site d'entrée le plus courant du virus VIH. La pathologie immunitaire liée au VIH, définie plus spécifiquement par le déclin des lymphocytes T CD4, progresse avec des modifications spécifiques au niveau des surfaces cutanées et muqueuses. Cette revue détaille l'immunologie cutanée normale et notre compréhension actuelle des changements cutanés associés à l'infection progressive liée au VIH et à l'immunosuppression et aux conditions consécutives de dérégulation immunitaire accrues chez les personnes vivant avec le VIH. Nous mettons en évidence les principales lacunes de la recherche dans notre caractérisation physiopathologique de ces affections, en particulier les effets indésirables retardés à médiation immunitaire, et discutons de plusieurs nouveaux sites de techniques pathologiques appliquées pour découvrir les voies immunitaires spécifiques impliquées.

IMMUNOLOGIE DE LA PEAU NORMALE

Barrière cutanée

La peau est composée de trois couches principales : l'épiderme, le derme et le sous-cutané. Les kératinocytes (KC) constituent le principal type de cellule de l'épiderme. La couche cornée, constituée d'amas de KC (cornéocytes) morts et de lipides intercellulaires, forme la couche la plus externe de l'épiderme et est responsable dans une large mesure de la fonction de barrière (Kabashima et al., 2019). Dans la couche granulaire plus profonde de l’épiderme, le contact physique avec les KC est maintenu par des jonctions serrées, créant une autre couche protectrice presque imperméable aux microbes (Coates et al., 2019). Cependant, la présence d'appendices cutanés tels que les follicules pileux et les canaux sudoripares crée une faiblesse dans l'armure et un point d'entrée pour des composés de faible poids moléculaire tels que des haptènes, des micro-organismes ou des médicaments et produits chimiques à petites molécules (Kabashima et al., 2019). La peau a donc besoin d’un système immunitaire robuste, prêt à agir contre les agents pathogènes.

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Défenses innées

Les populations de cellules immunitaires innées et adaptatives résidant dans la peau normale et leurs interactions protectrices sont mises en évidence sur la figure 1a. Les KC ont de multiples fonctions immunitaires, exprimant des récepteurs de reconnaissance de formes, par exemple des récepteurs de type Toll, qui induisent la sécrétion de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires, qui activent davantage les cellules immunitaires résidentes de la peau ou les recrutent dans la peau (Nestlé et al., 2009 ; Richmond et Harris, 2014). La présence de commensaux cutanés tels queStaphylocoque épidermidisdirige également les réponses immunitaires KC et peut soit induire une activation immunitaire, soit supprimer des réponses immunitaires inappropriées (Lai et al., 2009 ; Linehan et al., 2018). Les mastocytes, portant le récepteur MRGPRX2, qui est un récepteur des peptides antimicrobiens de défense de l'hôte (Chompunud Na Ayudhya et al., 2020), sont également importants pour la défense immunitaire. L'activation des mastocytes médiée par MRGPRX2-aide à éliminer les infections bactériennes cutanées, favorise la guérison et protège contre la réinfection (Chompunud Na Ayudhya et al., 2020). Les cellules lymphoïdes innées (ILC), qui comprennent les populations ILC1, ILC2 et ILC3, ont récemment été identifiées comme un intermédiaire important entre les réponses immunitaires innées et adaptatives. Ils ont de nombreuses fonctions parallèles à celles des lymphocytes T CD4 adaptatifs et produisent des cytokines associées aux lymphocytes T sans stimulation par un antigène spécifique (Panda et Colonna, 2019 ; Polese et al., 2020).

La peau abrite plusieurs populations de cellules présentatrices d'antigène (APC), y compris des sous-ensembles résidents et ceux recrutés lors de réponses inflammatoires. Le rôle principal des populations APC résidentes de la peau est de déclencher des réponses immunitaires lors de rencontres avec des antigènes par l'activation des cellules immunitaires résidentes ainsi que par la liaison du système immunitaire inné avec le système immunitaire adaptatif (Kupper et Fuhlbrigge, 2004). À l'état d'équilibre, les cellules de Langerhans (LC) constituent le principal sous-ensemble de cellules dendritiques (DC) de l'épiderme, tandis que les CD1a+CD1c+ et CD141hiCD14− constituent les DC dermiques (Haniffa et al., 2015). Les LC expriment CD207 (langerine), un récepteur de lectine de type C qui reconnaît les modèles moléculaires associés aux agents pathogènes, ainsi que CD1a et les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité de classe II, qui activent les réponses T helper (Th) et présentent des antigènes croisés au CD8 T. cellules (Klechevsky et al., 2008; Zaba et al., 2009). Semblables aux LC, les DC CD1a+CD1c+ sont capables de polariser les réponses Th1 et Th2 et de présenter de manière croisée des antigènes exogènes aux lymphocytes T CD8+ (Clausen et Stoitzner, 2015 ; Haniffa et al., 2015), alors que les DC CD141hiCD14− sont des cellules de présentation croisée supérieures (Haniffa et al., 2012). Les macrophages sont une autre population d'APC résidant dans la peau sous forme de sous-ensembles CD14+AF-mo-Mac (monocytes) et FXIIIa+CD14+AFhiMac (macrophage) (Haniffa et al., 2015).

Défenses adaptatives : résidentes et circulatoires

L'activation des cellules T dans les ganglions lymphatiques drainant la peau entraîne la production de cellules T effectrices spécifiques de l'antigène (Teff). Les cellules de Teff migrant vers la peau expriment des récepteurs cutanés, en particulier l'antigène lymphocytaire cutané (CLA), un épitope glucidique, qui se lie à la E-sélectine (Kupper et Fuhlbrigge, 2004). Ces cellules Teff se différencient ensuite en cellules T mémoire, qui comprennent les cellules à mémoire centrale, à mémoire effectrice (TEM) et à mémoire résidente dans les tissus (TRM) (Sallusto et al., 1999). Les cellules TRM sont un sous-ensemble de lymphocytes T mémoire résidant dans le tissu barrière épithélial, et leur rôle dans la santé et la maladie est de plus en plus apprécié (Park et Kupper, 2015). Il leur manque des molécules cellulaires qui leur permettent de migrer dans les ganglions lymphatiques (CCR7 et CD62L) et d'exprimer des marqueurs de résidence tissulaire (CD69 ± CD103) (Schunkert et al., 2021), ce qui les positionne stratégiquement pour une protection immunitaire rapide sur site contre les agents pathogènes connus. (Nestlé et al., 2009). Ils sont mieux caractérisés phénotypiquement comme CD44high, CD3+, CD4+/CD8+, CD45RO+CD69+CLA+CCR7−CD62Llow et CD103+ / − (Schunkert et al., 2021). Semblables aux lymphocytes T, les lymphocytes B sont recrutés dans la peau par le biais d'interactions molécule d'adhésion endothéliale et récepteur de chimiokine-ligand (Egbuniwe et al., 2015) et jouent un rôle dans la synthèse d'anticorps spécifiques de l'antigène qui sont cruciaux dans la défense contre les infections cutanées bactériennes pathogènes. tel queStaphylocoque aureus. 

IMMUNOLOGIE CUTANÉE DU VIH

Les principaux changements immunologiques cutanés après une infection par le VIH sont mis en évidence sur la figure 1b.

La déplétion des lymphocytes T CD4+ est la marque de l'infection par le VIH (Okoye et Picker, 2013). De plus, il existe une diminution significative de la capacité de prolifération des lymphocytes T CD4+, une expression accrue des molécules inhibitrices CTLA-4 et PD-1 et une augmentation du pourcentage de CD{{7} } Cellules T en apoptose (Boasso et al., 2009). Une expansion des lymphocytes T CD8+ et effecteurs terminaux est également rapportée dans la peau normale infectée par le VIH (Galhardo et al., 2004). Ces cellules tentent de contrôler l’infection rétrovirale en cours, mais interviennent également dans les dommages cellulaires et tissulaires, ce qui peut contribuer à l’apparition de troubles cutanés. Par exemple, la sécrétion de granulysine médiée par les lymphocytes T CD8+ induit la mort des cellules KC, comme observé dans TEN (Chung et al., 2008 ; Yang et al., 2014). La diminution du nombre de lymphocytes T CD4+ associée à l'infection par le VIH entraîne un passage de la polarisation des cytokines Th1 à Th2, qui se présente comme une baisse progressive des niveaux de fonctionnement des lymphocytes T IFN et cytotoxiques et une inclinaison successive de l'IL{ {21}}, IL-5 et IgE (Clerici et Shearer, 1994, 1993 ; Klein et al., 1997).

Il existe de plus en plus de preuves circonstancielles selon lesquelles les cellules TRM jouent un rôle dans la médiation des troubles cutanés, le psoriasis et la dermatite allergique de contact étant les mieux décrits (Cheuk et al., 2014 ; Clark, 2015 ; Guide et al., 2015 ; Suárez-Fariñas et al. ., 2011). Au sein des réactions médicamenteuses, leurs rôles dans les éruptions médicamenteuses fixes sont mieux caractérisés à ce jour (Mizukawa et al., 2002 ; Schunkert et al., 2021 ; Teraki et Shiohara, 2003). Malgré peu de preuves dans le contexte de l'infection par le VIH, il a été rapporté dans d'autres infections virales telles que le virus de l'herpès simplex (HSV) que les cellules CD8+ spécifiques du HSV sont retenues dans la muqueuse génitale en tant que cellules TRM et assurent la fonction antivirale. (Zhu et al., 2013, 2007) ; par conséquent, les cellules TRM spécifiques du VIH dans la peau pourraient augmenter au cours de l’infection par le VIH et contribuer à l’apparition de troubles cutanés. Il a été proposé que les cellules TRM spécifiques du virus (c'est-à-dire la famille des virus de l'herpès humain) puissent réagir de manière croisée avec des auto-peptides induits par des médicaments présentés par l'allèle de risque HLA, entraînant des réactions d'hypersensibilité aux médicaments (Schunkert et al., 2021 ; White et coll., 2015). La fonction des cellules T régulatrices immunosuppressives (Tregs) dans les lésions cutanées inflammatoires est mal caractérisée dans le contexte de l'infection par le VIH. En dehors de l'infection par le VIH dans les troubles cutanés tels que le psoriasis et le NET, le nombre et l'activité suppressive des Treg seraient diminués (Takahashi et al., 2009 ; Wölfer et al., 1998). En cas d'infection par le VIH, des données contradictoires ont été rapportées sur l'effet du VIH sur la fréquence des Treg et les capacités suppressives en circulation (Chevalier et Weiss, 2013).

Les LC et les DC dermiques sont les premières cellules à rencontrer le VIH au niveau des sites muqueux et sont donc les cibles privilégiées de l'infection par le VIH (Gray et al., 2020 ; Miller et Bhardwaj, 2013). Les cellules Th17 qui contribuent à l'intégrité de la barrière épithéliale sont également des cibles de l'infection par le VIH, car elles seraient épuisées dans le tissu muqueux du tractus gastro-intestinal (Brenchley et al., 2008 ; Klatt et Brenchley, 2010). Cependant, il existe peu de preuves d’une déplétion cutanée des cellules Th17 lors d’une infection par le VIH. Bien que les CD jouent un rôle central dans la transmission virale, l’infection des cellules cibles et la présentation des antigènes du VIH (Manches et al., 2014), d’autres APC telles que les macrophages contribuent également à l’augmentation de la charge virale. Il a été démontré que l'activation de TREM-1 sur les macrophages par le VIH prolonge la survie des macrophages, ce qui en fait des hôtes appropriés pour les réservoirs latents du VIH (Campbell et al., 2019 ; Yuan et al., 2017). Bien que les KC ne soient pas directement infectés par le VIH, ils sont capables de sécréter des cytokines immunomodulatrices qui peuvent faciliter la réplication et la dissémination virales (Galhardo et al., 2004). Les mastocytes expriment également CCR5 et CXCR4 et sont une source de VIH infecté de manière latente (Marone et al., 2016 ; Sundstrom et al., 2007). Il a été constaté que les patients atteints du VIH non traités, en particulier, présentaient des réponses améliorées non médiées par les IgE aux fluoroquinolones telles que la ciprofloxacine, qui est un ligand à petite molécule du MRGPRX2 (Kelesidis et al., 2010). Il a également été démontré que TAT, un fragment de la protéine TAT du VIH-1, active MRGPRX2 (Grimes et al., 2019).

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ÉTAT ACTUEL DES CONNAISSANCES : TROUBLES CUTANÉS ASSOCIÉS AU VIH

Troubles inflammatoires de la peau

EPI et folliculite à éosinophiles. L'EPI survient souvent au début de l'infection par le VIH et est donc utilisé comme marqueur pour le diagnostic précoce de l'infection par le VIH (Samanta et al., 2009), et l'incidence et la gravité de la maladie seraient inversement proportionnelles à la MC. 4+ nombre de lymphocytes T (Uthayakumar et al., 1997). Il est proposé que l’EPI soit le résultat d’une réaction immunologique exagérée aux morsures ou piqûres d’arthropodes, avec une augmentation des IgE totales signalée chez les patients qui développent la maladie (Jiamton et al., 2014). L'EPI présente un chevauchement clinique avec la folliculite à éosinophiles (FE) du VIH. On pense que la FE est médiée par une réponse Th2 à un pathogène ou à des agents inconnus, probablementPityrosporum ovaleouDémodex folliculorum(acarien folliculaire), une réaction auto-immune aux sébocytes ou à un composant du sébum (Brenner et al., 1994 ; Oladokun et al., 2018b). Des niveaux élevés d'IL-4, d'IL-5, de RANTES et d'éotaxine ont été rapportés dans la peau lésionnelle, suggérant un schéma Th2 (Amerio et al., 2001 ; McCalmont et al., 1995).

Dermatite séborrhéique.-La dermatite séborrhéique (SD) est une affection inflammatoire qui survient chez jusqu'à 40 % des patients infectés par le VIH (Mathes et Douglass, 1985) et seulement environ 3 % chez les patients non infectés par le VIH (Fröschl et al., 1990 ; Mathes et Douglass, 1985 ; Valia, 2006). Chez les personnes infectées par le VIH, la SD apparaît souvent soudainement, est plus grave et est souvent récalcitrante au traitement. Elle survient au début de l'infection par le VIH, s'aggrave avec la diminution du nombre de lymphocytes T CD4, et est utilisée comme marqueur précoce de l'infection par le VIH et de la progression de la maladie (Ippolito et al., 2000 ; Uthayakumar et al., 1997). Bien que la pathogenèse de la SD ne soit pas bien comprise, il existe un lien avec la colonisation cutanée par la levure du genreMalassezia. En raison du dérégulation immunitaire chez les patients infectés par le VIH, le système immunitaire est incapable d’éliminer les levures, ce qui entraîne une prolifération de levures et une inflammation grave (Garg et Sanke, 2017). En plus d'être sans entraveMalasseziaprolifération, une perturbation du microbiote cutané de la peau SD affectée a été rapportée par rapport à celui des zones saines, et on pense que cette perturbation contribue à de nombreux autres troubles inflammatoires de la peau, y compris la dermatite de type atopique (MA) (Fercek et al., 2021 ).

Dermatite de type atopique (chez le VIH). - La dermatite de type atopique est une affection cutanée chronique caractérisée par une xérose, un prurit et une inflammation de la peau chez les individus génétiquement sensibles (Oladokun et al., 2018b). Elle est observée chez environ 30 à 50 % des patients infectés par le VIH, contre 2 à 20 % chez les individus non infectés par le VIH (Cedeno-Laurent et al., 2011 ; Lin et Lazarus, 1995) et plus fréquente chez les enfants (Sodré et al. ., 2020). Il n’existe aucun stade spécifique dans la progression de la maladie liée au VIH qui soit associé à l’apparition de la maladie ; par conséquent, il n’est pas utilisé comme indicateur diagnostique ou pronostique (Garg et Sanke, 2017). Il est associé à un profil de cytokines Th2 avec une augmentation des taux d'IgE, une augmentation des éosinophiles et des taux élevés de cytokines IL-4 et IL-5 (Dlova et Mosam, 2006 ; Ekpe, 2019 ; Majors et al., 1997 ). Plus récemment, il a été démontré que les patients atteints de MA présentent un déficit en cellules NK qui semble s'améliorer avec le traitement (Kabashima et Weidinger, 2020 ; Mack et al., 2020), et la génétique des récepteurs HLA et de type Ig tueuse peut également être importante. facteurs de risque (Margolis et al., 2021). La virémie du VIH est associée à des anomalies fonctionnelles des cellules NK et peut contribuer à un environnement permissif pour la dermatite de type atopique (Fauci et al., 2005).

Dermatite actinique chronique.-La dermatite actinique chronique (DAC) est une photodermatose rare, persistante et défigurante, englobant un spectre de troubles cutanés. L'infection par le VIH est associée à un risque plus élevé de développer une photosensibilité (Bilu et al., 2004; Pappert et al., 1994; Vin-Christian et al., 2000), la coronaropathie, les éruptions médicamenteuses photodistribuées, la pellagre et la porphyrie cutanée tardive étant les plus courantes. spectres de photodermatose qui ont été rapportés (Isaacs et al., 2013 ; Koch, 2017). Les caractéristiques cliniques de la coronaropathie, y compris la distribution et la morphologie, sont impossibles à distinguer entre les personnes infectées par le VIH et celles non infectées. Les hommes infectés par le VIH de types de peau Fitzpatrick V et VI sont principalement touchés (Meola et al., 1997 ; Mercer et al., 2016 ; Wong et Khoo, 2005, 2003) et, dans les cas graves, la coronaropathie à un stade avancé associée au VIH. peut présenter une dépigmentation hypopigmentée ou de type vitiligo (Meola et al., 1997 ; Mercer et al., 2016). Les cas infectés par le VIH présentent généralement une immunosuppression significative au moment de la présentation (numération des CD4 < 200 cellules/mm3) (Meola et al., 1997 ; Wong et Khoo, 2003). La pathogenèse de la coronaropathie associée au VIH n'a pas été définie, bien que l'on pense que les lymphocytes T CD8+ jouent un rôle central. Une diminution du rapport CD4:CD8 dans la peau lésionnelle a été rapportée dans toutes les formes de coronaropathie (Hamada et al., 2017 ; Hawk, 2004 ; Pappert et al., 1994). Il a été postulé que les molécules antigéniques de la coronaropathie étaient de l'ADN, de l'ARN ou des molécules apparentées (Hawk, 2004 ; Paek et Lim, 2014).

Psoriasis (dans le VIH).-Le psoriasis est une maladie inflammatoire systémique chronique avec des manifestations cutanées. Chez les personnes infectées par le VIH, l'incidence du psoriasis est plus élevée, il se présente souvent de manière atypique avec des caractéristiques cliniques plus exubérantes et il est souvent récalcitrant au traitement (Cedeno-Laurent et al., 2011). La gravité de la maladie est corrélée au degré d'immunosuppression (Garg et Sanke, 2017 ; Wölfer et al., 1998). Le psoriasis en dehors de l’infection par le VIH est associé à un profil de cytokines Th1 (Alpalhão et al., 2019). Compte tenu du changement Th2 observé dans les infections avancées par le VIH, le psoriasis associé au VIH est considéré comme paradoxal (Alpalhão et al., 2019 ; Morar et al., 2010), des études révélant que les lymphocytes T CD8+, en particulier le sous-ensemble mémoire, jouent un rôle dans la pathogenèse de la maladie, et le déplacement Th2 pourrait donc être une simplification excessive (Cheuk et al., 2014; Fife et al., 2007; Morar et al., 2010; Smoller et al., 1990; Vissers et al., 2004). Une observation intéressante est que les patients atteints de psoriasis semblent être enrichis en variantes génétiques qui protègent contre la maladie liée au VIH-1 (Chen et al., 2012). Cela inclut les allèles B HLA de classe 1 qui ont été associés au contrôle de la réplication du VIH-1 ainsi qu'à l'expression accrue de HLA-C. De plus, HLA Bw4-80I et l'activateur KIR3DS1 sont associés à une non-progression à long terme du VIH ainsi qu'à une susceptibilité accrue au psoriasis (Jiang et al., 2013).

Manifestations cutanées du syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire. - Le syndrome de reconstitution immunitaire est une maladie inflammatoire liée à des antigènes microbiens, hôtes ou autres préexistants qui peut survenir lorsque des patients séropositifs commencent à prendre des médicaments antirétroviraux (Lehloenya et Meintjes, 2006). La thérapie antirétrovirale combinée (cART) entraîne la suppression de la réplication virale du VIH et une diminution de la charge virale, conduisant à une récupération du nombre de cellules CD4. La restauration de l’immunité par le cART est bénéfique car elle réduit les infections opportunistes et la nécessité d’un traitement continu. Cependant, le syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (IRIS) se manifeste à cause de cette restauration immunitaire, provoquant une aggravation temporaire de plusieurs infections et troubles inflammatoires de la peau (Lawn et al., 2005 ; Lehloenya et Meintjes, 2006 ; Oladokun et al., 2018b). L'IRIS est plus fréquent chez les patients commençant un TARc avec un nombre de cellules CD4<50 cells/mm3. The most common types of skin infections seen as part of IRIS include human papillomavirus, reactivation of the varicella-zoster virus, cutaneous mycobacterial infections, or molluscum contagiosum. Inflammatory skin disorders of IRIS include AD and EF (Oladokun et al., 2018c).

Troubles cutanés d'hypersensibilité Éruptions maculopapuleuses.-Les éruptions maculopapuleuses (EMP) ou éruption morbilliforme font référence à une éruption cutanée caractérisée par des macules plates et des papules en relief sur fond d'érythème. Les causes de MPE comprennent les effets indésirables cutanés et les infections virales. L’EMP est la manifestation clinique la plus courante des effets indésirables cutanés, bien qu’elle soit généralement légère et transitoire. Le VIH est un cofacteur bien reconnu dans la déclenchement du MPE. La MPE a été classée à la fois comme une réaction d’hypersensibilité de type IVb (Th2) et de type IVc (à médiation par les lymphocytes T cytotoxiques) (Ukoha et al., 2015). En dehors de l'infection par le VIH, des études d'immunohistochimie (IHC) ont montré que les infiltrats cellulaires dans le MPE sont principalement composés de lymphocytes T CD4+ et CD8+, exprimant des marqueurs de la fonction cytotoxique de la perforine et du granzyme (Yawalkar et al., 2000).

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Effets indésirables cutanés sévères.-Severe cutaneous adverse reactions (SCARs) occur at a higher rate in HIV-infected patients than in the general population and cause significant morbidity (Peter et al., 2019). SCARs are type IV hypersensitivity reactions, and in HIV-infected persons, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) and SJS/TEN are the two most frequently encountered treatment-limiting forms (Lehloenya and Dheda, 2012; Peter et al., 2019). SCAR is common in persons living with HIV and occurs at all severities of HIV-associated immunosuppression. Data linking CD4 cell count strata with certain SCAR combinations have been conflicting. For example, early studies identified CD4 cell counts >200 cellules/mm3 comme facteur de risque de SJS induit par la névirapine (NVP) et de lésions hépatiques d'origine médicamenteuse (Dube et al., 2013 ; Hasan et al., 2022 ; Tseng et al., 2014) ; cependant, il y a eu des cas de SJS induits par la NVP avec immunosuppression sévère (<200 cells/mm3 ) (Britto and Augustine, 2019) and studies where no association between CD4 counts and disease onset was found (Peters et al., 2010; Phanuphak et al., 2007).

D'autres facteurs associés à une dérégulation immunitaire progressive, tels que l'expansion des cellules CD8+ et TEM terminales, une activation immunitaire chronique associée à des niveaux excessifs de cytokines inflammatoires, une modification des ratios de sous-ensembles Th avec une asymétrie Th2 et un épuisement possible des cellules Treg ont été proposés. /Il a été démontré qu'il augmente le risque de développer des cicatrices liées au VIH (Cardone et al., 2018 ; Peter et al., 2019 ; Phillips et Mallal, 2018). Les associations HLA-gène présentent un risque de développement de SCAR et peuvent être spécifiques à une population en raison des variations de fréquence des allèles ; un exemple étant l'allèle de risque HLA-B*58:01 pour le SJS/TEN et le DRESS induits par l'allopurinol chez les Chinois Han, les Afro-Américains et les patients d'ascendance européenne (Fontana et al., 2021 ; Gonçalo et al., 2013 ; Goodman et Brett, 2021 ; Hung et al., 2005 ; Saito et al., 2016 ; Zhou et al., 2021).

Hypersensibilité à l'abacavir.-L'abacavir est un inhibiteur analogue de la transcriptase inverse nucléosidique utilisé dans le cadre du cART pour le traitement du VIH (Borrás-Blasco et al., 2008 ; Phillips et Mallal, 2007). L'hypersensibilité à l'abacavir est une réaction rare mais potentiellement mortelle, survenant chez environ 3 à 5 % des personnes recevant un traitement (Borrás-Blasco et al., 2008). Elle se caractérise par de la fièvre, des éruptions cutanées, des troubles gastro-intestinaux et des symptômes respiratoires, survenant dans les 6 semaines suivant l'initiation de l'abacavir (Hetherington et al., 2001 ; Phillips et Mallal, 2007). L'hypersensibilité à l'abacavir est limitée par l'allèle HLAB*57:01 (Norcross et al., 2012 ; Ostrov et al., 2012) et est médiée par l'activation des lymphocytes T CD8+ et la libération ultérieure de cytokines inflammatoires. Des biopsies cutanées lésionnelles résultant d'une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir et d'un patch test positif ont montré une infiltration de lymphocytes T CD8+ (Giorgini et al., 2011 ; Micozzi et al., 2015 ; Shear et al., 2008). Le dépistage génétique de l'allèle HLA-B*57:01 pour l'hypersensibilité à l'abacavir est recommandé par la Food and Drug Administration des États-Unis, l'Agence européenne des médicaments et Santé Canada dans la pratique clinique de routine afin de réduire le risque de développer la réaction (Mallal et al., 2008 ; Rauch et al., 2006 ; Wang et al., 2022 ; Zucman et al., 2007). Cependant, le dépistage HLA de plusieurs médicaments présente un problème majeur : bien que l’allèle à risque HLA soit nécessaire, il n’est pas suffisant pour le développement d’une hypersensibilité médicamenteuse, car tous les patients porteurs de l’allèle à risque ne développent pas de réactions (Peter et al., 2017). Cardone et coll. (2018) ont développé un modèle de souris transgénique HLAB*57:01 qui a montré le rôle que jouent les lymphocytes T CD4+ dans la médiation de la tolérance au répertoire peptidique endogène altéré induit par l'abacavir et ont proposé un mécanisme par lequel CD{{33} } Les lymphocytes T suppriment la maturation des DC (Cardone et al., 2018 ; Phillips et Mallal, 2018), expliquant ainsi potentiellement pourquoi certains porteurs de HLA-B*57:01 tolèrent l'abacavir.

LACUNES DE LA RECHERCHE

En dehors de l’infection par le VIH, les agents pathogènes de la majorité des affections cutanées inflammatoires décrites précédemment sont bien caractérisés sur le plan immunohistologique. En revanche, il existe peu de preuves de changements immunologiques au niveau du site de la maladie dans le contexte d’une co-infection par le VIH. Malgré les preuves existantes sur l'effet du VIH sur les surfaces muqueuses, il est nécessaire de l'étendre davantage à la peau présentant des barrières épithéliales distinctes, définissant à la fois les microenvironnements normaux et associés à la maladie. Un résumé des troubles cutanés inflammatoires et d'hypersensibilité associés au VIH, leur mécanisme proposé de dérégulation du VIH et les techniques actuelles appliquées aux domaines de recherche sont décrits dans le tableau 1, avec des images macroscopiques mettant en évidence ces conditions caractéristiques présentées à la figure 2a – i. La majorité des données se limitent aux études d’histopathologie et d’IHC, et il y a un manque de techniques avancées de pointe sur les maladies appliquées pour comprendre la pathogenèse de la maladie dans et en dehors de l’infection par le VIH.

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APPROCHES TECHNIQUES

Immunohistochimie élargie et microscopie à fluorescence multiplex

L’immunohistochimie de base a été d’une valeur inestimable dans la définition précoce des troubles inflammatoires de la peau, aidant à identifier les principales populations de cellules immunitaires responsables et certaines des molécules qu’elles produisent/expriment et qui pourraient être des médiateurs de la maladie. L’élargissement des cibles d’immunocoloration améliore la caractérisation de la maladie et garantira que tous les médiateurs possibles de la maladie au site de la maladie sont découverts. Cela inclut l’expansion des populations de cellules immunitaires cibles (à la fois innées et adaptatives) et leurs cytokines, chimiokines et récepteurs de surface cellulaire associés. De plus, les définir dans et en dehors de l’infection par le VIH fournirait un excellent aperçu du rôle du VIH dans la progression de la maladie. Il convient de noter que l’identification de certaines populations de cellules immunitaires telles que les cellules TRM reste un défi en raison de leur hétérogénéité phénotypique et de l’expression de multiples marqueurs de surface, excluant l’utilisation d’approches standards d’immunofluorescence à triple colocalisation (Schunkert et al., 2021). Les progrès récents dans l’imagerie par microscopie par immunofluorescence multiplex aident à surmonter cet obstacle (Phillips et al., 2021 ; Willemsen et al., 2022).

Approches immunitaires unicellulaires : passer des approches transcriptomiques globales aux analyses unicellulaires

Le séquençage de l'ARN unicellulaire (scRNA-seq) présente une autre technique puissante qui a été appliquée pour caractériser le transcriptome des populations de cellules immunitaires et non immunitaires de la peau lésionnelle et non lésionnelle dans des conditions inflammatoires et d'hypersensibilité. Les changements transcriptomiques sur le site de la maladie fournissent non seulement un aperçu de la compréhension actuelle des mécanismes pathogènes de la maladie, mais aident également à identifier les principales populations de lymphocytes T pathogènes, les gènes surexprimés et les voies cellulaires altérées ; tout cela peut se traduire par la mise en œuvre clinique de la médecine personnalisée (Shalek et Benson, 2017). Dans les lésions cutanées du psoriasis, cette technique a été utilisée pour élucider les profils d’expression génique de sous-ensembles de cellules immunitaires pathogènes et régulatrices par rapport à ceux de la peau normale et définir des approches thérapeutiques personnalisées et ciblées (Kim et al., 2021). De plus, dans les lésions cutanées de DRESS, des analyses de voies ont été appliquées pour identifier le transducteur de signal Jak et l'activateur des voies de transcription en tant que cibles thérapeutiques potentielles (Kim et al., 2020). Comprendre le profil transcriptomique de la peau normale pendant et en dehors de l'infection par le VIH donnera davantage d'informations sur les cellules immunitaires et les profils d'expression génique à l'état d'équilibre. Un profilage plus approfondi de la peau malade infectée par le VIH aidera à caractériser les populations cellulaires pathogènes.

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Transcriptomique spatiale

Malgré les progrès récents du scRNA-seq dans l’identification de sous-populations cellulaires isolées dans les tissus, l’incapacité à capturer la localisation spatiale des cellules au sein du site du tissu pathologique constitue une limitation majeure. Ces informations spatiales sont cruciales pour comprendre la communication intracellulaire sous-jacente à la peau normale et malade (Longo et al., 2021 ; Rao et al., 2021). La transcriptomique spatiale relève ce défi en cartographiant physiquement les ensembles de gènes exprimés dans des sous-ensembles de cellules spécifiques dans le tissu réel, mettant ainsi en lumière les niches enrichies pour des ensembles de gènes distincts. Cette technique est de plus en plus utilisée pour caractériser d'autres troubles cutanés tels que le cancer (Ma et al., 2021), mais à notre connaissance, elle n'a pas encore été appliquée pour caractériser les troubles cutanés inflammatoires et d'hypersensibilité décrits dans cette revue. Par conséquent, l’intégration de l’approche scRNA-seq avec un atlas transcriptomique physiquement cartographié de la peau normale dans et en dehors du VIH complétera davantage la nature et la distribution locale des changements transcriptomiques observés dans la peau malade.

CONCLUSIONS ET ORIENTATIONS FUTURES

Il est bien établi que l’infection par le VIH augmente le risque de développer diverses affections cutanées inflammatoires. Plusieurs changements immunologiques induits par le VIH ont été proposés et décrits de manière systémique et au niveau de la peau. La fonction homéostatique des sous-ensembles de cellules immunitaires (innées et adaptatives) et non immunitaires résidant dans la peau est altérée au cours de l’infection par le VIH, et cette dérégulation immunitaire locale est le principal moteur de l’apparition de troubles inflammatoires de la peau. La voie mécanistique directe du VIH sur le site de la maladie dans le développement de troubles cutanés spécifiques reste insaisissable, et les approches de recherche appliquées au site de la maladie pour étudier cette question sont limitées. Les efforts de recherche futurs doivent se concentrer sur l'application de ces approches transcriptomiques unicellulaires et spatiales plus avancées, en plus des approches élargies d'immunohistochimie et multiplexes, afin de mieux comprendre les changements spécifiques dans l'immunité cutanée qui entraînent des troubles inflammatoires et d'hypersensibilité, avec le potentiel de développer nouveaux biomarqueurs et stratégies d’intervention.

REMERCIEMENTS

Le projet Immune-mediated Adverse Drug Reactions-Africa fait partie du programme European and Developing Countries Clinical Trials Partnership 2 soutenu par l’Union européenne (numéro de subvention TMA2017SF-1981). Le registre et le bioréférentiel des effets indésirables des médicaments d'origine immunitaire en Afrique du Sud sont soutenus par l'Institut national des allergies et des maladies infectieuses des National Institutes of Health (NIH) sous le numéro de récompense R01AI152183. JGP est soutenu par un prix de développement de carrière NIH Fogarty (K43TW011178-04). TC reçoit le soutien financier du comité de recherche départemental de la faculté des sciences de la santé de l'Université du Cap et une bourse de maîtrise financée par le NIH (5 D43 TW010559). CB et RS reçoivent le soutien financier du Partenariat européen et pays en développement sur les essais cliniques. PC est soutenu par la bourse de doctorat NIH Fogarty (5 D43 TW010559) et par le Conseil sud-africain de la recherche médicale par l'intermédiaire de sa Division du développement des capacités de recherche dans le cadre du programme national de chercheurs en santé Bongani Mayosi. Le travail de RL est soutenu par le Conseil sud-africain de la recherche médicale et par le soutien des chercheurs non cotés de la Fondation nationale sud-africaine pour la recherche. L'EJP rapporte des subventions du NIH (P50GM115305, R01HG010863, R01AI152183, U01AI154659, R13AR078623, UAI109565) et du Conseil national de la santé et de la recherche médicale d'Australie. Elle reçoit des redevances d'Uptodate et des honoraires de conseil de Janssen, Vertex, Biocryst et Regeneron. Elle est codirectrice d'ID Pty et détient un brevet pour le test HLA-B*57:01 pour l'hypersensibilité à l'abacavir et a un brevet en instance pour la détection de l'antigène leucocytaire humain-A*32:01 dans le cadre du diagnostic d'une réaction médicamenteuse avec l'éosinophilie. et Symptômes Systémiques sans aucune rémunération financière et sans lien direct avec le travail soumis. Nous remercions Karen Adamson, une graphiste indépendante du Cap, en Afrique du Sud, qui nous a aidé avec les illustrations des figures.

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