Réponses immunitaires de l'hôte aux protéines de surface de la couche S (SLP) de Clostridioides difficile

Abstrait:

Clostridioides difficile, un agent pathogène nosocomial, est un pathobionte intestinal émergent provoquant une diarrhée associée aux antibiotiques. L’infection à C. difficile implique une colonisation intestinale et une perturbation de la barrière épithéliale intestinale, conduisant à l’induction de réponses inflammatoires/immunitaires. L'expression de deux exotoxines majeures, TcdA et TcdB, est la principale cause de la pathogénicité de C. difficile. La fixation de protéines de paroi cellulaire bactérienne abondantes ou de protéines de surface de la couche S (SLP) telles que SlpA avec les cellules épithéliales de l'hôte est essentielle à la virulence. En plus d’être des toxines, ces composants de surface se sont révélés hautement immunogènes. Des études récentes indiquent que les SLP de C. difficile jouent un rôle important dans l'adhésion de la bactérie aux cellules épithéliales intestinales, la perturbation des jonctions serrées et la modulation de la réponse immunitaire des cellules hôte. Ces protéines pourraient servir de nouvelles cibles pour des vaccins et de nouveaux agents thérapeutiques. Cette revue résume notre compréhension actuelle du rôle immunologique des SLP dans l'induction de l'immunité de l'hôte et de leur utilisation dans le développement de vaccins et de nouveaux traitements pour lutter contre l'infection à C. difficile.

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Mots clés:

diarrhée associée aux antibiotiques ; les protéines de la paroi cellulaire ; thérapeutique; Protéines de la couche S ; vaccin

1. Introduction

Clostridioides difficile, une bactérie anaérobie productrice de toxines, est un pathobionte opportuniste et nosocomial important dans l'intestin qui provoque des symptômes de maladie en raison de perturbations du microbiome sain dues à une multitude de facteurs, notamment l'utilisation d'antibiotiques, la génétique, l'exposome, les microbes, et d'autres facteurs de l'hôte [1]. La sélection et la prolifération de C. difficile déclenchent la colite pseudomembraneuse, potentiellement mortelle [2,3]. Selon les dernières estimations du rapport 2019 des Centers for Disease Control and Prevention, C. difficile a causé 223 900 infections et 12 800 décès en 2017, avec une perte d'un milliard de dollars rien qu'aux États-Unis [4]. Le traitement du premier épisode d’infection à C. difficile (CDI) est réalisé avec des antibiotiques. Cependant, la maladie présente un taux de récidive élevé : 20 à 30 % après le premier traitement d'une ICD initiale et plus de 50 % après la première récidive [5]. Par conséquent, une intervention thérapeutique urgente est nécessaire pour lutter contre les ICD dans le monde entier. L'un des principaux facteurs moléculaires de la pathogenèse de C. difficile est l'expression et la sécrétion de deux toxines majeures, TcdA et TcdB, codées par les gènes situés dans un locus de pathogénicité de 19,6- kb (PaLoc) chez C. difficile. génome [6]. La régulation de la production de toxines et les divers facteurs de transcription impliqués dans la production de toxines ont été examinés en détail par Chandra et al. ailleurs [6].

La pathogenèse de l'ICD commence par l'ingestion/germination de spores de C. difficile dans des cellules végétatives, qui germent dans l'intestin où elles prolifèrent et colonisent la muqueuse intestinale [1,6]. La barrière muqueuse intestinale (IMB) constitue la première ligne de défense innée contre les pathobiontes. L'IMB hôte est constitué de différents types de cellules épithéliales fermement reliées les unes aux autres par des jonctions serrées et recouvertes d'une épaisse couche de mucus protecteur sécrétée par les cellules caliciformes [1]. La perturbation de l'IMB permet à C. difficile de s'attacher à la surface des cellules épithéliales où l'élaboration de ses facteurs de virulence conduit à des dommages et à la manifestation de la pathogénicité de C difficile [1,6]. La paroi cellulaire bactérienne de nombreuses espèces à Gram positif et négatif, y compris C. difficile, est associée à une couche abondante de molécules protéiques exposées à la surface, appelées protéines de la couche superficielle (protéines de la couche S ou SLP), principalement constituée d'une couche abondante de molécules protéiques. protéine SlpA constituée d'un domaine de poids moléculaire faible et élevé, disposés sous forme d'un réseau bidimensionnel régulier paracristallin, comme le montre la microscopie électronique [7]. Les autres composants des protéines de la paroi cellulaire (Cwp) de la couche SLP sont moins abondants et mal caractérisés, mais jouent également un rôle important dans la pathogénicité de la MC. Ces dernières années, la recherche sur les SLP a attiré une attention accrue, car il a été démontré que ces protéines jouent un rôle clé dans l'adhésion de surface, l'activation des récepteurs de type Toll, l'induction de la production de cytokines et l'activation de l'inflammasome dans le cadre de la réponse immunitaire de l'hôte. rôle dans la croissance et la survie de la bactérie [7–9].

Dans cette revue, nous discutons de la réponse immunitaire de l'hôte aux principaux composants de SlpA et à d'autres Cwps moins abondants à la lumière des connaissances récentes sur les SLP de C. difficile et soulignons leur potentiel d'utilisation en tant que nouveau vaccin et cible thérapeutique très pertinente dans la pathogenèse des ICD.

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2. Héberger des réponses immunitaires innées contre le CDI

Il a été démontré que les souches non toxigènes de C. difficile (NTCD) lors de la colonisation dans des modèles animaux offrent une protection contre les souches pathogènes de C. difficile. Au début des années 1980, Wilson et Sheagren ont rapporté que des hamsters colonisés par une souche NTCD après avoir été stérilisés avec un antibiotique céfoxitine étaient protégés lorsqu'ils étaient confrontés à une souche toxigène de C. difficile (TCD) [10]. Cependant, le traitement avec d’autres espèces, telles que C. perfringens, C. bifermentans, C. beijerincki, C. sporogenes et une souche NTCD non toxigène de C. difficile tuée par la chaleur, n’a pas réussi à protéger contre l’ICD. De plus, la protection a été perdue lorsque le NTCD colonisateur a été stérilisé à l'aide d'un traitement à la vancomycine avant la provocation [11]. Encouragées par ces résultats, les spores de la souche NTCD-M1 ont été utilisées chez un nombre limité de patients cliniques souffrant d'ICD récurrente (rCDI) avec un succès considérable (environ 50 %) [12]. Actuellement, les options de traitement de l'ICD sont limitées et reposent fortement sur l'utilisation d'antibiotiques, tels que la vancomycine, la fidaxomicine et le métronidazole (13,14). L'utilisation excessive d'antibiotiques entraîne une dysbiose du microbiome sain et facilite en outre la sélection de pathobiontes comme C. difficile qui peuvent rechuter plus tard [1,15]. Pour contourner efficacement ces défis, des méthodes de traitement alternatives nécessitent une attention immédiate. Certaines de ces options thérapeutiques incluent la neutralisation des toxines de C. difficile à l’aide d’anticorps monoclonaux contre le TcdB, comme la perfusion de bezlotoxumab, qui prévient les dommages causés par les toxines à l’épithélium intestinal [16]. Une autre méthode fascinante est la restauration d’un microbiome sain grâce à la transplantation de microbiote fécal (FMT) provenant d’un donneur sain parmi les membres de la famille immédiate. La FMT a montré des résultats prometteurs contre les CDI récurrentes avec des taux de réussite allant jusqu'à 90 % [17,18]. Malheureusement, ces études n’ont pas abordé le rôle de la réponse immunitaire de l’hôte dans la protection de ces patients. Par conséquent, on peut affirmer que le NTCD vivant sécrète certains antigènes/composants de la paroi cellulaire qui induisent une forte réponse immunitaire contre le TCD toxigène. De même, la protection FMT est mal définie. Par conséquent, comprendre comment l’introduction de la FMT induit des réponses de l’hôte pourrait aider à l’identification d’antigènes clés, ce qui pourrait contribuer à une meilleure compréhension de la réponse immunitaire et au développement de nouveaux vaccins contre l’ICD.

Dans l'intestin, le système immunitaire inné de l'hôte constitue la première ligne de défense contre un agent pathogène envahissant, qui joue un rôle crucial dans la formation et le montage d'une réponse immunitaire adaptative robuste de l'hôte [1]. La réponse innée se compose principalement de trois parties : (i) l'épithélium intestinal et la couche muqueuse (barrière physique), (ii) les peptides antimicrobiens, qui sont le produit excréteur des cellules épithéliales, des cellules de Paneth et de certains membres du microbiote intestinal (produits chimiques). barrière), et (iii) des réponses cellulaires par le recrutement de cellules immunitaires innées telles que les neutrophiles, les éosinophiles, les macrophages, les cellules lymphoïdes innées (ILC) et les cellules dendritiques (DC) qui sont orchestrées par de multiples voies de signalisation innées pour combattre l'agent pathogène envahisseur. 1]. Les cellules hôtes portent à leur surface des récepteurs de reconnaissance de formes (PRR), tels que les TLR, qui reconnaissent certaines signatures bactériennes conservées sur les microbes appelées modèles moléculaires associés aux agents pathogènes (PAMP). Ces PRR sont également connus sous le nom de récepteurs de type Toll (TLR). Lors de la reconnaissance de ces signaux de danger (PAMP) par les TLR, la cellule hôte déclenche une réponse immunitaire. À cet égard, il a été démontré que le récepteur Toll-like 4 (TLR4) reconnaît les signaux de danger de C. difficile, une action qui participe au déclenchement de la réponse inflammatoire de l'hôte. Dans ce contexte, il a été démontré que les SLP de C. difficile interagissent avec le TLR -4 de l'hôte tandis que les flagelles de C. difficile interagissent via TLR5 (19, 20).

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3. Protéines de la couche S (SLP) chez C. difficile

Au cours de la dernière décennie, les protéines de la couche superficielle (couche S) de C. difficile ont reçu une attention considérable. Les SLP ont été identifiées pour la première fois par Kawata et al. en 1984 et représentent environ 15 % de la masse cellulaire totale [21,22]. Les SLP se trouvent chez de nombreuses espèces procaryotes diverses. La majorité des SLP sont disposées sur la surface la plus externe des cellules sous la forme d’une seule protéine dans un réseau paracristallin bidimensionnel [7]. Chez C. difficile, la couche S est principalement constituée de protéines hétérodimères SlpA. SlpA est un hétérodimère constitué d'une protéine de haut poids moléculaire (HMW) et d'une protéine de faible poids moléculaire (LMW) codée par un seul gène slpA ; le LMW SLP forme la couche supérieure exposée tandis que le HMW SLP forme la couche inférieure. Le LMW SLP est unique chez C. difficile. Dans la souche C. difficile 630, le locus slpA est une région de 36,6 kb qui héberge 11 paralogues slpA. De plus, il existe 17 paralogues supplémentaires dispersés dans tout le génome (23,24). Ces gènes paralogues sont maintenant appelés protéines de paroi cellulaire clostridiale (CwpX), où X désigne le numéro de paralogue identifié (X=1 – 29) et sont décrits dans le tableau 1. Cependant, quatre Cwps précédemment caractérisés, connus sous les noms de SlpA, Cwp66, Cwp84 et CwpV ont été nommés avant l'adoption de cette nouvelle convention de dénomination [23]. Tous les Cwps sont des protéines typiques qui contiennent un peptide signal N-terminal et trois domaines putatifs de liaison à la paroi cellulaire présentant une similitude significative avec HMW SLP (25,26). Différentes souches de C. difficile ont montré des variations dans le locus slpA et environ 12 types différents de cassettes de couche S ont été documentés. Les 28 autres Cwps agissent comme des composants accessoires, ancrés dans la couche paracristalline polymérisée, qui représente environ 5 à 20 % de la couche S [7].

Tableau 1. Fonctions putatives des 29 gènes cup trouvés dans les génomes de Clostridium difficile 630.

Tableau 1. Suite

4. Expression et variation de souche des protéines de la paroi cellulaire

Dans la souche 630 de C. difficile, il a été rapporté qu'environ neuf gènes codant pour Cwps sont exprimés (25). Alors que les gènes cwp2, cwp84, cwp6, cwp12, cwpV, cwp24 et cwp25 sont exprimés à la surface de la cellule dans des conditions de croissance normales (44), les gènes cwp66 et cwp5 ont été exprimés mais n'ont pas été trouvés dans les extraits de surface cellulaire. Dans une étude distincte, Biazzo et al. analysé les cupules dispersées dans le génome de C. difficile. Ils ont observé que les gènes cwp13, cwpV, cwp16, cwp18, cwp19, cwp20, cwp22, cwp24 et cwp25 sont exprimés et ont des séquences bien conservées, alors que les gènes cwp17, cwp26, cwp27, cwp28 et cwp29 présentaient une variation significative des niveaux d'expression entre ribotypes et étaient moins conservés [45]. De nombreux gènes du locus slpA présentent une variation significative entre les souches, en particulier les régions exposées à la surface. Par exemple, il a été démontré que slpA, cwp66, secA2 et cwp2 présentent une forte variation au sein du locus slpA (qui forme une cassette de 10- ko ); jusqu'à présent, 12 variantes divergentes de cette cassette ont été trouvées à la suite d'une recombinaison homologue entre différents génotypes (46). Selon Karjalainen et al., cwp66 ne présente que 33 % d'identité entre les souches [26]. La variante cwp2 a été remplacée par un groupe de gènes de glycosylation de la couche S prévu de 23,8 kb dans le locus slpA (46). SlpA est la SLP la plus abondante trouvée dans les extraits de surface cellulaire de C. difficile et constitue le principal constituant de la SLP de C. difficile. La protéine mature est clivée après sécrétion en formes protéiques HMW et LMW par l'action d'une protéase Cwp84 pour former le complexe hétérodimère H/L, qui polymérise pour former la couche S [47] (Figure 1). L'inactivation du gène cwp84 chez C. difficile 630∆erm a entraîné l'apparition d'une couche S constituée uniquement d'une SlpA à chaîne unique immature avec une morphologie de colonie altérée, suggérant un rôle important de Cwp84 dans la formation de la couche S mature (32). La présence du gène secA2 dans le locus slpA est importante pour le transport de SlpA et d'autres Cwps à travers la membrane cytoplasmique (48).

Figure 1. Les SLP de C. difficile assurent l'adhésion et l'activation des cellules immunitaires. Le peptide SlpA naissant est clivé par la protéase Cwp84 en sous-unités LMW et HMW, qui forment le complexe SlpA mature de la couche SLP de la paroi cellulaire (31-33). Les SLP médient l'adhésion via TLR4 perturbent la jonction étroite des cellules épithéliales intestinales et activent davantage les cellules dendritiques/macrophages, qui à leur tour produisent diverses cytokines et chimiokines conduisant à l'induction de Th1/Th2 et d'une réponse humorale (9,27). Interleukine (IL), Cellules dendritiques (DC), Faible poids moléculaire (LMW), Haut poids moléculaire (HMW), Récepteur Toll-like 4 (TLR4).

5. Fonctions des protéines de la couche S

Les SLP sont impliquées dans diverses fonctions dans la biologie de C. difficile (voir tableau 1), telles que l'intégrité cellulaire, le transport, la formation de pores et d'ancrages, la dégradation, l'adhésion/invasion des cellules hôtes, l'évasion du système immunitaire et la protection contre les micro-organismes concurrents (22). . Péchine et al. ont détecté des anticorps dirigés contre les domaines N-terminal et C-terminal de l'antigène Cwp66 dans les sérums de patients atteints d'une maladie associée à Clostridium difficile (MADC) [49]. Dans une autre étude, Wright et al. a séparé les Cwps en utilisant 2D-PAGE et a identifié plusieurs Cwps (SlpA, Cwp2, Cwp5, Cwp84, Cwp18, Cwp19) qui ont réagi avec les sérums de patients infectés par la souche C. difficile ribotype 017, suggérant l'induction d'une forte réponse immunitaire contre les SLP (50). Récemment, Kirk et al. identifié deux souches de C. difficile dépourvues de couche S et non sensibles à la bactériocine qui forme des pores et dépolarise les cellules bactériennes concurrentes. Cependant, ces souches de C. difficile ont montré une sensibilité significativement accrue au lysozyme et au peptide antimicrobien LL-37 et n'ont produit aucun symptôme de maladie d'ICD dans un modèle d'infection de hamster (51). Une étude récente a examiné les effets de la SlpA isolée de trois souches toxicogènes (RT126, RT001, RT084) sur l'expression des protéines de jonction serrée (TJ) et l'induction de cytokines pro-inflammatoires dans la lignée cellulaire HT du carcinome du côlon humain-29 . Le traitement par SlpA a diminué de manière significative les niveaux d'expression de la famille des claudines et des protéines de jonction serrée JAM-A (Figure 1) [9]. De plus, la protéine SlpA a augmenté les niveaux d'expression de TLR-4 et a induit la sécrétion de TNF-, IL-1 et IL-8. Ces résultats démontrent que la pathogenèse médiée par la protéine SlpA et induit des réponses inflammatoires dans l'intestin [9]. Par conséquent, il est raisonnable de soutenir que les SLP sont essentielles à la pathogénicité et aux réponses immunitaires de C. difficile.

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6. Réponse immunitaire aux orthophonistes

Des recherches récentes ont souligné le rôle important de la SlpA non seulement dans la survie et la croissance bactériennes, mais également dans la réponse immunitaire de l'hôte. Des approches immunoprotéomiques ont montré la présence d'anticorps anti-SLP dans les sérums de six patients infectés par le ribotype 017 de C. difficile, suggérant que les protéines SLP sont immunodominantes et exprimées au cours de l'infection (50). Une étude menée par Bruxelles et al. ont montré un taux élevé d’anticorps anti-SlpA chez les patients atteints d’ICD par rapport aux patients sains [52]. Dans une autre étude, Negm et al. ont détecté des anticorps IgG dans les sérums d'un total de 327 individus atteints d'ICD contre des extraits de SLP de diverses souches de C. difficile [53]. En plus de SlpA, le domaine C-terminal exposé de la deuxième protéine la plus abondante, Cwp66, est très variable tandis que le domaine N-terminal est bien conservé. Il a été démontré que les domaines C-terminaux variables de Cwp66 et Cwp84 sont immunogènes chez l'homme (49, 54). De plus, chez les patients atteints d’ICD, les taux totaux moyens d’anti-Cwp66 et d’anti-Cwp84 étaient inférieurs à ceux du groupe témoin sain, ce qui suggère la nature protectrice des anticorps. Par conséquent, les SLP, en particulier la SlpA, et d’autres composants jouent un rôle important dans la défense immunitaire et constituent des cibles potentielles pour le développement d’immunothérapies et de vaccins, comme décrit dans les sections suivantes.

7. Les orthophonistes médient l’adhésion de C. difficile

C. difficile initie l'infection en adhérant aux cellules épithéliales intestinales, conduisant à la colonisation. À cet égard, les SLP bactériennes telles que SlpA et Cwp66 jouent un rôle essentiel dans l'adhésion. Il a été rapporté que la variation des SLP, en particulier de la SlpA, dans les souches isolées de C. difficile montrait des changements dans l'observance (55). Il a été démontré que les SLP se lient à différentes lignées cellulaires, telles que les lignées cellulaires gastro-intestinales humaines de cellules Hep-2 et Vero, et de nombreuses protéines de la matrice extracellulaire. De plus, le traitement avec des anticorps anti-HMW-SLP a inhibé l'adhésion de C. difficile. De plus, le prétraitement des cellules hôtes avec des sous-unités SlpA purifiées ou des anticorps anti-SlpA a également empêché l'adhésion de C. difficile (55). Le plus grand homologue de la famille de protéines SlpA est la protéine CwpV, qui est exprimée de manière variable en phase. Dans une étude distincte, il a été démontré que le domaine répétitif C-terminal de la protéine CwpV intervient dans l'agrégation de C. difficile. De plus, ce domaine varie selon les souches et cinq types de répétitions antigéniquement distincts ont été identifiés (40).

Il a été démontré qu’une autre protéine immunogène appelée Cwp66 possède des propriétés d’adhésion. Le Cwp66 purifié et les anticorps dirigés contre les domaines N-terminal et C-terminal ont inhibé l'adhésion de C. difficile aux cellules Vero en culture, suggérant les propriétés d'adhésion de Cwp66 (29).

8. induction de réponses inflammatoires

Bianco et coll. démontré le rôle des SLP dans le processus d’inflammation. Dans cette étude, les SLP provenant de souches hypervirulentes et épidémiques (H/E) ou non-H/E de C. difficile ont été purifiées et étudiées dans des monocytes humains et des cellules dendritiques dérivées de monocytes (MDDC) en termes d'induction de cytokines immunomodulatrices [interleukine (IL)-1 , IL-6 et IL- 10] [56]. L'étude a démontré que les SLP induisaient non seulement la maturation des MDDC, avec une activité de présentation d'antigène améliorée, mais induisaient également la sécrétion de niveaux élevés d'IL-10. Cependant, aucune différence significative n’a été trouvée dans l’activation des monocytes et des MDDC par les préparations de SLP provenant de souches H/E et non-H/E, ce qui suggère que les SLP ne contribuent pas à l’augmentation de la gravité de la maladie (56). Dans une autre étude, Ausiello et al. extrait les SLP de l'isolat clinique C253 et a montré que les SLP induisaient la sécrétion de niveaux accrus de cytokines pro-inflammatoires IL-1 et IL-6 dans les monocytes au repos et induisaient la maturation des MDDC humains, ainsi qu'une prolifération accrue de T cellules [57]. De plus, ces MDDC traités ont également libéré des quantités élevées d'IL-10 et d'IL-12p70 et ont induit une réponse immunitaire mixte Th1/Th2. TLR-4 a joué un rôle important dans l'activation des contrôleurs de domaine médiée par SLP. Il a été démontré que les SLP ne pouvaient pas activer les DC isolées de souris mutantes C3H/HeJ TLR4- et n'ont pas réussi à induire une réponse immunitaire Th ultérieure, ce qui suggère que les SLP activent l'immunité innée et adaptative médiée par le récepteur TLR4 (19). Dans une autre étude, il a été démontré dans les macrophages que les SLP de C. difficile induisaient une réponse de clairance en termes de sécrétion de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires avec une migration accrue des macrophages et une activité phagocytotique (58). Le traitement avec un inhibiteur de p38 a inversé ces réponses, suggérant le rôle des molécules de signalisation dans les réponses médiées par la SLP (58). Une étude très récente a rapporté l'activation de l'inflammasome par les SLP de C. difficile de manière dose-dépendante. En outre, il a été démontré que les microdomaines riches en cholestérol (radeaux lipidiques) présents sur les membranes cellulaires contribuaient à la liaison des SLP à la membrane cellulaire. Ceci était basé sur la microscopie à fluorescence, où il a été démontré que le traitement à la méthyl- -cyclodextrine (M CD) qui épuise le cholestérol membranaire réduisait la liaison des SLP, suggérant que les SLP recrutent les radeaux lipidiques, essentiels à la colonisation de C. difficile et à l'activation de l'inflammasome. ]. Ces études soutiennent que les SLP de C. difficile peuvent activer les réponses immunitaires innées et adaptatives, qui sont en partie médiées par TLR4, ce qui suggère un rôle important des SLP dans l'induction d'une réponse immunitaire. Par conséquent, ces résultats suggèrent également le potentiel des SLP en tant que candidats vaccins contre l’ICD.

9. Réponses d’anticorps contre le CDI

Plusieurs études immunologiques indiquent que l'infection à C. difficile et son issue dépendent de l'intensité de la réponse immunitaire de l'hôte, un facteur clé dans la pathogénicité de l'ICD. Ainsi, l’incapacité à développer une réponse anticorps robuste peut constituer un pronostic de la gravité et de la récidive de la maladie (60). À cet égard, les niveaux d'anticorps contre les principales toxines ont été corrélés à la récidive et à la gravité de la maladie [61,62]. Des anticorps dirigés contre les composants de surface de C. difficile ont également été rapportés dans le sérum de patients atteints d'ICD dans des études antérieures [63]. Drudy et coll. ont évalué les réponses immunitaires humorales aux extraits de SLP de C. difficile dans une cohorte de 146 patients comprenant 55 patients atteints de diarrhée associée à C. difficile (DACD), 34 patients porteurs asymptomatiques et 57 sujets témoins [64]. L’étude a isolé l’extraction de fractions de poids moléculaire élevé et faible des SLP, qui contenaient principalement la protéine abondante SlpA. Ils ont mesuré les anticorps sériques à l’aide du test ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) dans cette cohorte et n’ont trouvé aucune différence significative dans les niveaux d’anticorps sériques IgM, IgA ou IgG. Il est intéressant de noter que les patients présentant des épisodes récurrents de DACD présentaient des taux d’IgM anti-SLP significativement inférieurs à ceux des patients présentant des épisodes uniques. L'étude a conclu que d'autres études devraient être menées pour déterminer les réponses spécifiques en anticorps anti-SLP et des études de protection utilisant les SLP de C. difficile (64).

L'immunisation passive et active utilisant des extraits isolés de SLP HMW et LMW a montré des résultats encourageants avec des taux de survie améliorés dans des modèles de provocation mortelle pour hamsters. O'Brien et coll. ont démontré la réponse protectrice des anticorps anti-SLP contre l'infection à C. difficile chez les hamsters, où la survie était significativement prolongée dans les groupes traités par anti-SLP par rapport aux groupes témoins (65). Il a été démontré que l’effet protecteur de l’antisérum résultait de l’amélioration de la phagocytose de C. difficile [65]. Eidhin et al., utilisant l’immunisation active, ont testé un extrait brut de SLP contenant des quantités équimolaires des peptides composants LMW et HMW de SlpA en tant que vaccin avec différents adjuvants systémiques et muqueux chez des hamsters syriens dorés et des modèles de souris BALB/c. L’étude a rapporté une stimulation des anticorps modeste à faible dans différents régimes et les modèles de souris présentaient des réponses en anticorps plus fortes aux SLP par rapport aux hamsters (66). Dans une autre étude, Brunet al. examiné l'activité adjuvante in vivo de deux peptides constitués du domaine de liaison au récepteur de la toxine A (TxA (C314)) et d'un fragment de SLP-36 kDa de la souche C253 de C. difficile contre la protéine A de liaison à la fibronectine (FnbpA ), un antigène vaccinal protecteur contre Staphylococcus aureus [67]. Ils ont évalué la réponse par voie intranasale et sous-cutanée et ont découvert que les deux fragments amélioraient la production d'IgG et d'IgA anti-FnbpA circulantes. Ils ont conclu que ces fragments, lorsqu'ils sont utilisés comme adjuvants, affectent et polarisent différemment le système immunitaire (67). Dans une autre étude, Shirvan et al. ont généré et exprimé des anticorps recombinants spécifiques contre les SLP telles que Cwp66 et SlpA à partir des protéines 630 de C. difficile en utilisant la présentation sur phage et ont montré que ces anticorps recombinants réagissaient aux SLP et à leurs composants d'une manière spécifique à la souche avec une spécificité élevée (68).

La réponse immunitaire et la protection dans un modèle de hamster utilisant la protéase Cwp84 comme antigène ont été évaluées par plusieurs voies d'immunisation (69). L’étude a révélé des titres d’anticorps différentiels en fonction des voies de vaccination. La meilleure protection a été observée via la voie rectale d’immunisation. De plus, les groupes de hamsters immunisés ont entraîné une colonisation intestinale par C. difficile 26 % plus faible et plus lente après une provocation par C. difficile, avec un taux de survie significativement plus élevé (33 % plus élevé) que les groupes non immunisés (69).

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10. Anti-C basé sur les SLP. difficile thérapeutique

Des traitements spécifiques à base d’anticorps pour neutraliser C. difficile peuvent constituer une stratégie efficace. Kandalaft et coll. utilisé des anticorps à domaine unique pour cibler les SLP (70). Le groupe a préparé un panel d’anticorps à domaine unique (VHH) spécifiques à la SLP provenant de la souche hypervirulente QCD-32g58 de C. difficile (ribotype 027). Leurs résultats ont démontré un certain nombre de VHH liés aux épitopes QCD-32g58 situés sur la sous-unité LMW de SLP avec une affinité élevée. En outre, ils ont rapporté que ces VHH avaient une spécificité de liaison aux ribotypes 001 et 027, et qu’un sous-ensemble de ces anticorps VHH présentaient une large réaction croisée avec les ribotypes 012, 017, 023 et 078. Il a également été démontré que ces VHH inhibent la motilité QCD-32g58 de C. difficile in vitro (70).

Le développement d'un autre agent antibactérien de précision Av-CD291.2 par Kirk et al. Il a été rapporté qu'il tue spécifiquement C. difficile et prévient la colonisation chez la souris [51]. Il a été démontré que l'Av-CD291.2 tue divers isolats de C. difficile sur la base de la présence de séquences SLP dans les souches de C. difficile. Les auteurs affirment avoir identifié des mutants nuls SLP contenant une mutation ponctuelle du gène slpA, résistants aux agents Av-CD291.2. Ces mutants présentaient également des défauts de sporulation mais étaient capables de coloniser le tractus intestinal malgré l'atténuation de la virulence dans un modèle de hamster [51]. De plus, ils ont construit un panel d'Avidocin-CD qui tuent diverses souches de C. difficile d'une manière dépendante de la séquence SLP, suggérant un rôle important de ces antibactériens basés sur les SLP pour prévenir les ICD (51).

11. Remarques finales et questions critiques sans réponse

L'hôte développe une réponse immunitaire spécifique robuste contre les toxines et les composants de surface de C. difficile. Il a été démontré que les SLP jouent un rôle dans l'adhésion cellulaire, l'induction de diverses cytokines via l'activation de TLR4 et l'activation des réponses immunitaires innées et humorales. Cependant, des études sur l’activation des réponses des lymphocytes T par les SLP sont nécessaires pour mieux comprendre le rôle des cellules CD4 et CD8. Basés sur l’activation de la réponse humorale, ces anticorps neutralisants contre les toxines et les composants de surface peuvent prévenir les signes cliniques d’ICD. Les études utilisant l'immunisation active ou passive contre les SLP ont montré des résultats prometteurs, indiquant que la stratégie peut être développée davantage en de nouveaux traitements contre la pathogénicité des CDI. Une grande attention a été accordée à la SlpA en tant que candidat vaccin ; cependant, en raison de la grande variabilité de séquence de SlpA entre les souches, le vaccin pourrait ne pas être efficace contre tous les ribotypes. Par conséquent, des vaccins à base d’épitopes pourraient être nécessaires pour contourner ce problème. À cet égard, les anticorps à domaine unique (VHH) contre les SLP sont des options viables, qui se lient à la sous-unité LMW-SLP du C. difficile avec une spécificité élevée et qui inhibent la motilité des souches de C. difficile. Actuellement, la compréhension du rôle mécanistique des SLP et de leurs paralogues dans la pathogenèse, l'adhésion et la réponse des lymphocytes T en est encore à ses premiers stades et reste largement inexplorée. Des études supplémentaires sont nécessaires pour disséquer les fonctions moléculaires et les réponses immunitaires spécifiques des SLP, afin de favoriser le développement rapide de nouvelles cibles vaccinales/médicaments et de nouveaux traitements pour lutter contre les infections à C. difficile.

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