Comment la mélatonine peut-elle avoir un rôle neuroprotecteur dans les mitochondries ?

Contact : Audrey Hu Whatsapp/hp : 0086 13880143964 E-mail :audrey.hu@wecistanche.com

Lindsay M. Melhuish Beaupre1,2, Gregory M. Brown1,3, Vanessa F. Gonçalves1,2,3 et James L. Kennedy1,2,3

Résumé

Mélatonineest une molécule ancienne qui se manifeste à des concentrations élevées dans divers tissus du corps. Il peut être séparé en deux piscines ; dont l'un est synthétisé par la glande pinéale et se retrouve dans le sang, et le second par divers tissus et est présent dans ces tissus. Les niveaux de mélatonine pinéale affichent un rythme circadien contrairement à la mélatonine tissulaire. Depuis des décennies, la mélatonine est impliquée dans la promotion et le maintien du sommeil. Plus récemment, des preuves indiquent qu'il joue également un rôle important dans la neuroprotection. Le début de notre revue résumera cette littérature. En tant qu'indoléamine amphiphile et pléiotrope, la mélatonine a à la fois des actions directes et des effets médiés par les récepteurs. Par exemple, la mélatonine a des effets établis en tant qu'antioxydant et piégeur de radicaux libres à la fois in vitro et dans des modèles animaux. Cela est également évident dans le rôle prédominant de la mélatonine dans les mitochondries, qui est examiné dans la section suivante. La mélatonine est synthétisée, absorbée et concentrée dans les mitochondries, la centrale électrique de la cellule. Les mitochondries sont également la principale source d'espèces réactives de l'oxygène en tant que sous-produit du métabolisme oxydatif mitochondrial. La dernière section de notre revue résume le rôle potentiel de la mélatonine dans le vieillissement et les troubles psychiatriques. Les niveaux de mélatonine pinéale et tissulaire diminuent avec l'âge. La mélatonine pinéale diminue chez les personnes souffrant de troubles psychiatriques. La capacité de la mélatonine à agir comme neuroprotecteur ouvre de nouvelles voies d'exploration pour la molécule car elle pourrait être un traitement potentiel pour les cas de maladies neurodégénératives.

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Introduction

Mélatonineest une indoleamine pléiotrope qui est amphiphile de sorte qu'elle peut facilement passer du sang ou du liquide céphalo-rachidien (LCR) aux tissus et aux cellules, ainsi qu'à travers la barrière hémato-encéphalique.

Depuis des années, en circulationmélatonineest bien connu pour favoriser le sommeil, maintenir le sommeil, réinitialiser l'horloge circadienne et entraîner des rythmes circadiens libres1–7. Cependant,mélatonineet ses dérivés sont maintenant reconnus pour avoir également des effets très puissants en tant que piégeurs de radicaux libres et antioxydants8. La mélatonine est présente très largement dans l'organisme.

Correspondance : James L. Kennedy (jim.kennedy@camh.ca)

1Département de recherche en sciences moléculaires du cerveau, Campbell Family Mental Health Research Institute, Centre de toxicomanie et de santé mentale, Toronto, ON, Canada

2Institute of Medical Sciences, University of Toronto, Toronto, ON, Canada La liste complète des informations sur l'auteur est disponible à la fin de l'article. (ASMT) ont été trouvés9. Parce que les mitochondries sont la centrale électrique du corps, synthétisant l'ATP via la phosphorylation oxydative, la présence demélatoninea été recherché et trouvé dans l'organite10. En fait, les mitochondries des ovocytes maternels de rongeurs peuvent synthétisermélatoninede la sérotonine, ce qui est cohérent avec le fait que les mitochondries sont d'origine maternelle11,12. Ainsi, ce puissant antioxydant a une présence protectrice significative dans la principale source de radicaux libres de l'organisme13–15.

Nous visons à donner un bref aperçu demélatonineet sonneuroprotecteurrôle, en mettant l'accent sur la mélatonine mitochondriale. En raison de la pléthore de preuves impliquant les mitochondries dans le processus de vieillissement, ainsi que des troubles psychiatriques16, nous fournirons une discussion succincte dela mélatoninerôle potentiel en tant que facteur et marqueur du vieillissement et des troubles psychiatriques pour clore cette revue.

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Histoire et aperçu de la mélatonine

Mélatonineest une molécule ancienne, présente dans les bactéries, les plantes et les moisissures17. Chez diverses espèces, avant tout soupçon de rôle hormonal, il avait une fonction de régulation locale18. Chez les reptiles et les oiseaux, il était présent à plusieurs endroits, y compris les yeux. Le troisième œil pariétal qui servait de capteur de présence de lumière était un de ces yeux contenant de la mélatonine19.

Il est prouvé que le troisième œil primitif a évolué pour devenir la glande pinéale chez les mammifères20. Il reste lié au système de détection de la lumière par un lien neuronal mais transmet ensuite cette information par le signal neuroendocrinien,mélatonine. Dans les tissus corporels, on le trouve à des concentrations élevées dans de nombreux tissus, notamment la glande dure, la rétine, l'hypothalamus, le foie, le côlon, l'ensemble du tractus gastro-intestinal et le système immunitaire9,19,21–25. Ces deux systèmes, hormonal et tissulaire, sont des bassins distincts. On sait depuis 1980 que les taux de tissus gastro-intestinaux sont indépendants des taux sanguins ; la pinéalectomie n'abaisse pas les taux tissulaires mais abolit pratiquement tous les taux sanguins23,26. Un pool est synthétisé dans la glande pinéale, l'autre est présent dans pratiquement tous les tissus9,27–29. Le pool de mélatonine tissulaire est bien plus important (10–400×) que celui dérivé de la glande pinéale26,30,31.

Pinéalemélatonineles niveaux dans le plasma et le sérum affichent un rythme circadien (environ 24 h) dans lequel les niveaux sont extrêmement bas pendant la journée et augmentent pendant la période d'obscurité, culminant vers 2 à 4 heures du matin avant de retomber32–34. La synthèse et la sécrétion demélatoninesont contrôlés par le noyau suprachiasmatique (SCN), l'horloge maîtresse du corps. Le SCN contient un ensemble de gènes qui interagissent dans une boucle de rétroaction négative transcription-traduction autonome avec un cycle vaguement 24-h35,36. La lésion du SCN élimine la rythmicité endogène de la mélatonine et produit une incapacité pour la mélatonine exogène à resynchroniser le système37,38. Ce rythme est synchronisé avec le cycle lumière-obscurité (LD) par l'apport de la rétine via le tractus rétinohypothalamique, qui provient d'un petit ensemble de cellules ganglionnaires naturellement photosensibles (IPGC). Ces IPGC contiennent le photopigment mélanopsine, qui est particulièrement sensible à la lumière dans le spectre bleu. Ces neurones transmettent des informations sur le cycle LD au SCN, aux régions qui régulent les réponses pupillaires ainsi qu'aux systèmes de sommeil et d'éveil39. La projection vers la glande pinéale est multi-synaptique initialement vers la section autonome du noyau paraventriculaire hypothalamique, conduisant ensuite à une projection vers la colonne cellulaire inter-médiolatérale thoracique supérieure. De là, les fibres noradrénergiques sympathiques préganglionnaires voyagent vers le ganglion cervical supérieur qui envoie les fibres post-ganglionnaires à la glande pinéale, initiant ainsimélatoninela synthèse. Il y a une réponse extrêmement rapide dans l'AANAT pour produire de la N-acétylsérotonine, augmentant de 10 à 100- fois pendant la nuit40. Cette substance est ensuite convertie en mélatonine par l'enzyme ASMT [anciennement appelée hydroxy indole O-méthyl transférase (HIOMT)]41.Mélatoninen'est pas stocké, étant sécrété directement dans la circulation sanguine où il est en grande partie lié à l'albumine.

Mélatoninela mesure dans le LCR montre que le contenu dans le troisième ventricule est non seulement plus élevé que dans le ventricule latéral mais aussi plus élevé que dans le plasma, indiquant qu'il y a une entrée directe de la pinéale vers le LCR et pas seulement du sang dans le plexus choroïde est probable42, 43.

Deux protéines G1-liéesmélatonineles récepteurs MT1 et MT2 sont connus44,45. Comme d'autres récepteurs liés aux protéines G 1- (GPCR), ils s'associent fréquemment sous forme de dimères ; l'hétérodimère MT1/MT2 est aussi fréquent que l'homodimère de MT1, tandis que l'homodimère de MT2 est presque 4- fois moins courant. Un troisième récepteur, GPR-50, a une séquence liée à 45 % mais ne se lie pasmélatonine. Cependant, il formera des hétérodimères avec MT1 qui abolissent

contraignante et peut donc être fonctionnellement significative. Pourtant, un quatrième mammifère apparentémélatoninesite de liaison a été trouvé. Il a une affinité nanomolaire plutôt que picomolaire pour la mélatonine et a maintenant été caractérisé comme l'analogue de la quinone réductase de type 2 dans le rein de hamster46. Les récepteurs MT1 et MT2 sont présents dans le SCN. MT1 inhibe le déclenchement, alors que les deux peuvent provoquer un déphasage et réguler de manière différentielle la fonction GABAA47,48. Les récepteurs MT1 et MT2 sont largement distribués dans le cerveau et semblent avoir des fonctions différentielles dans les mouvements oculaires rapides (REM) par rapport au sommeil non-REM, à l'anxiété et à la vigilance49-53. Les deux récepteurs se trouvent également dans de nombreuses autres parties du corps et il a été démontré qu'ils médient/activent certains des récepteurs de la mélatonine.neuroprotecteureffets54,55.

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Mélatonine et neuroprotection

Il existe de nombreuses preuves à l'appuila mélatoninerôle dans la neuroprotection. Le concept a été établi pour la première fois par Tan et al. (1993)56 qui ont découvert sa capacité à piéger les radicaux libres, plus précisément les radicaux hydroxyles in vitro56. Le concept selon lequel la mélatonine est capable de piéger les radicaux libres a été démontré à la fois in vitro et en utilisant des modèles animaux57,58. En fait, des études animales ont montré que la mélatonine est efficace pour piéger les radicaux libres pendant la reperfusion post-ischémique et après un traumatisme crânien59,60. Il convient de noter que le temps demélatoninel'administration est essentielle lors du traitement d'un traumatisme crânien. La mélatonine ne réduit le malondialdéhyde, un marqueur du stress oxydatif, que lorsque la mélatonine a été administrée dans les deux premières heures post-traumatiques. Si administré 8 h ou même 48 h après la blessure, alorsmélatoninene fait qu'augmenter les niveaux de malondialdéhyde, bien que la raison en reste incertaine60,61. Fait intéressant, Zang et al. (1998)62 ont été incapables de reproduire les résultats avec des radicaux hydroxyle. Ils postulent que ce résultat négatif était dû au fait que toutes les expériences réalisées étaient en présence de peroxyde d'hydrogène, pour lequel la mélatonine est un piégeur dose-dépendant62. Cependant, l'augmentation des niveaux de mélatonine entraîne une plus grande capacité de piégeur62.

SérummélatonineIl a également été démontré qu'il présentait une capacité antioxydante et, par conséquent, le pic de capacité antioxydante dépend de l'augmentation de la mélatonine63. La capacité antioxydante peut également avoir des implications importantes pour la neurocognition chez les personnes atteintes d'un trouble dépressif64–66.

Mélatoninepeut également être trouvé dans tout le système immunitaire et est maintenant connu pour être également un modulateur immunitaire, un avec une double action67. D'une part, il renforce l'immunité contre l'invasion étrangère tandis que d'autre part, il module les réponses tissulaires, en régulant négativement les cytokines pro-inflammatoires et en régulant positivement les cytokines anti-inflammatoires.Mélatoninea été montré pour améliorer la morbidité et la mortalité à la fois dans la septicémie chez les animaux et chez les enfants68. Il a également été démontré qu'il a une très grande marge de sécurité et chez les animaux, l'administration n'a jamais été mortelle lorsqu'elle est administrée par voie orale ou sous-cutanée, d'où la DL50 a été fixée à l'infini68,69.

Dans un examen complet récent, il a été soulignémélatonineagit à la fois par des voies dépendantes des récepteurs et indépendantes pour protéger contre la neurodégénérescence55. Par exemple, l'agomélatine, un agoniste non spécifique des récepteurs MT1/2 est utilisé pour traiter le trouble dépressif majeur (TDM), et il améliore également les habitudes de sommeil et normalise les rythmes circadiens54,70,71. En outre,

l'administration demélatonineà des souris knock-out MT1/2 suite à une perfusion cérébrale (pour induire une ischémie cérébrale focale) a conduit à une certaine neuroprotection, mesurée par la réduction du volume de l'infarctus72. Les récepteurs de la mélatonine peuvent également jouer un rôle vital dans la protection contre la neurodégénérescence. Dans la lignée cellulaire humaine SH-SY5Y (qui a une expression protéique similaire à celle de la maladie d'Alzheimer), il a été démontré que l'administration de mélatonine inhibait l'enzyme 1 de clivage de l'APP du site de la sécrétase.

(BACE1) et l'expression de la préséniline 1 (PS1) tout en augmentant une désintégrine et une métalloprotéinase 10

(ADAM10), dont chacun est impliqué dans la formation de peptides amyloïdes liés à la maladie d'Alzheimer. Toutes les altérations trouvées dans BACE1, PS1 et ADAM10 étaient médiées par les récepteurs ; l'administration d'un inhibiteur de la protéine G avant lemélatoninele traitement a aboli les effets de la mélatonine. Cela souligne l'importance de lamélatoninerécepteurs dans l'inhibition de la neurodégénérescence via l'activation de la mélatonine73. Cependant, il existe une abondance de récepteurs médiésneuroprotecteureffets qui ont été amplement examinés récemment ailleurs (veuillez consulter les réf. 74, 75), de sorte que le reste de l'examen se concentrera sur les actions médiées par les mitochondries.

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Mélatonine et mitochondries

Surtout,mélatonineafficheneuroprotecteureffets sur les mitochondries via ses capacités de piégeage des radicaux libres. Par exemple, il a été montré que l'administration de mélatonine protège contre les dommages à l'ADN mitochondrial (ADNmt) potentiellement induits par ROS76. L'administration de mélatonine à une mère rat enceinte augmente également l'activité de la glutathion (GSH) peroxydase, un marqueur antioxydant, dans le cerveau des fœtus77. Les mitochondries présentes dans le cerveau et le foie contiennent de grandes quantités de mélatonine23,78. Martin et al. (2000)79 ont découvert qu'une dose de 100 nanomolaires de mélatonine administrée aux membranes mitochondriales du cerveau et du foie de rat produit des niveaux intramitochondriaux 100 fois supérieurs aux niveaux plasmatiques. Étant donné le rôle des mitochondries dans la production de ROS, il est logique que la plus forte concentration de mélatonine se trouve dans les mitochondries, le

siège du métabolisme oxydatif mitochondrial. Cela signifie que la plus grande quantité de ROS et de stress oxydatif se produit à un site où la mélatonine est la plus élevée, et est donc dans une position idéale pour agir comme un piégeur de ces radicaux libres23.

Il a été émis l'hypothèse que les niveaux élevés de mélatonine dans les mitochondries peuvent être attribués (1) aux transporteurs d'oligopeptides (PEPT1/2) et/ou (2) aux mitochondries synthétisant leur propremélatonine78. En fait, une étude récente a révélé que deux enzymes impliquées dansmélatoninesynthèse, AANAT et ASMT étaient présents dans les mitochondries cérébrales10,12,13,80. Cependant, il est également important de noter que les niveaux de mélatonine dans les mitochondries semblent atteindre un point de saturation23. Si la mélatonine peut atteindre la saturation, cela signifie-t-il que son activité de piégeage des radicaux libres peut également atteindre un maximum ? A notre connaissance, cela n'a pas encore été étudié.

En plus de son activité antioxydante,mélatoninefavorise les activités des enzymes antioxydantes et réduit les enzymes prooxydantes78. Un exemple d'enzyme antioxydante est le GSH dont la synthèse est stimulée par la mélatonine81. L'activité de l'enzyme antioxydante, la superoxyde dismutase 2 (SOD2) est régulée positivement parmélatoninepar la promotion de l'activité de la sirtuine 3 (SIRT3) qui désacétyle la SOD2, l'activant ainsi82,83. Il convient de noter que la demi-vie des ROS hautement réactifs est très, très courte (par exemple pour –OH, 10 −9 s) de sorte qu'ils parcourent des distances extrêmement courtes avant d'oxyder les molécules adjacentes81. Ainsi, la juxtaposition d'antioxydants et de piégeurs avec le site de production de ROS dans les mitochondries, comme c'est le cas pour la mélatonine et ses effets secondaires, est essentielle pour leur grande efficacité.

La mélatonineles effets sur les mitochondries peuvent être directement médiés via les récepteurs MT1/2. Par exemple, le traitement de rats avec de l'agomélatine après une ischémie cérébrale a entraîné une production réduite de ROS dans le cerveau, de plus grandes propriétés antioxydantes et moins d'apoptose neuronale en raison d'une augmentation du facteur 2 lié au facteur nucléaire érythroïde 2- (NRF2)84.Mélatonineactive NRF2, qui est considéré comme un mécanisme de défense contre les ROS car il contrôle l'expression d'une collection de gènes impliqués dans les défenses antioxydantes et les réponses inflammatoires85-88. Le traitement à la mélatonine prévient l'apoptose et les dommages mitochondriaux causés par le peroxyde d'hydrogène dans les cellules épithéliales pigmentées de la rétine via l'activation demélatoninevia le récepteur MT189. Remarquablement, il a également été démontré que le récepteur de mélatonine MT1 est présent sur les membranes externes mitochondriales et que la mélatonine agit sur ce récepteur pour inhiber la libération de cytochrome C médiée par le stress, mettant ainsi en évidence un autreneuroprotecteurpropriété de la mélatonine10.

Les niveaux de mélatonine comme biomarqueur potentiel ?

Malheureusement,mélatonineles niveaux ne restent pas constants tout au long de la vie ou peuvent être modifiés. Cela se voit au cours du vieillissement et chez les personnes atteintes de troubles psychiatriques90–92. Ceux-ci seront discutés ci-dessous.

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Vieillissement et déclin cognitif lié à l'âge

Une abondante littérature a démontré quemélatonineon sait que les niveaux diminuent avec l'âge de 92 à 96 ans. Les effets putatifs attribués à ces changements peuvent donc être liés à des changements dans l'un ou l'autre des pools de mélatonine97,98. Les analyses urinaires ont révélé qu'en moyenne, les individus âgés de 20 à 39 ans excrètent environ 12 microgrammes de 6- sulfa-to mélatonine (6SMT), le principal métabolite de la mélatonine, et que cela diminuait régulièrement jusqu'à environ 6 ug chez certains individus. plus de 8094. En fait, il a été constaté que la journéemélatonineles niveaux dans le LCR chutent d'environ la moitié entre 15 et 50 ans. Si l'on considère l'ensemble de la durée de vie, les niveaux nocturnes de mélatonine sérique semblent bas pendant les 6 premiers mois de la vie, puis ils culminent entre 1 et 3 ans. À l'âge de 15 à 20 ans, les individus connaissent déjà, en moyenne, une baisse de 80 % des niveaux de mélatonine et cette baisse se poursuit jusqu'à un âge avancé (70 à 90 ans)95. Les personnes plus jeunes connaissent également leur pic de sécrétion de mélatonine plus tard dans le sommeil que les personnes plus âgées99,100. C'est peut-être parce que la sécrétion de mélatonine est corrélée avec les heures de coucher habituelles des participants, qui sont plus tardives pour les adultes plus jeunes99. Une autre étude a révélé que les taux sériques nocturnes de mélatonine sont significativement différents d'un individu à l'autre.<60 and="" those="" over="" 60="" years="" of="" age="" when="" multiple="" samples="" are="" drawn="" throughout="" the="" night.="" when="" only="" one="" sample="" was="" looked="" at="" (2:00="" a.m.),="" the="" differences="" were="" abolished96.="" daytime="" serum="" levels="" also="" display="" mixed="" results.="" one="" study="" found="" that="" daytime="" serum="" levels="" display="" a="" negative="" correlation="" with="" age="" but="" another="" study="" was="" unable="" to="" replicate="" this="">

Il existe également des cas où la corrélation entremélatonineniveaux et le vieillissement n'a pas été vu du tout. Zeitzer et al. (1999) 101 postulent que leurs résultats négatifs dans le plasma étaient dus au fait que leurs participants plus jeunes et plus âgés ont subi un examen médical approfondi et étaient exempts de diagnostics, de médicaments, de nicotine, d'alcool et de caféine, étapes qui n'ont pas été documentées par d'autres études. L'étude de Zeitzer et al. (1999)101 n'incluaient également que des individus âgés de 18 à 81 ans, alors que la plupart des autres études incluaient des individus en dehors de cette tranche d'âge93,94,96. Une chose à noter à propos de toutes ces recherches est que les niveaux de mélatonine varient d'une personne à l'autre et toutes ces études utilisent une conception transversale102–105. Cette variation d'une personne à l'autre peut s'expliquer en partie par la génétique106.

Des études animales ont également montré que les changements liés à l'âge ne concernent pas seulementmélatoninedérivée de la glande pinéale mais aussi de la mélatonine tissulaire. Une diminution de l'activité de l'ARNm de l'AANAT et de l'ASMT a été trouvée in situ107. AANAT diminué

Les niveaux d'ARNm étaient évidents dans la rate et le foie de 12- rats âgés d'un mois (par rapport à 3- rats âgés d'un mois), tandis que des niveaux réduits d'ASMT étaient présents uniquement dans la rate. Des niveaux accrus d'expression d'ARNm des deux enzymes ont été trouvés dans le cœur. De plus, une activité accrue de l'enzyme AANAT a été trouvée dans le foie et les reins, ce qui, selon les auteurs, pourrait être un mécanisme compensatoire107.

Selon la théorie des radicaux libres du vieillissement proposée par Harman, les réactions des radicaux libres produisent des radicaux libres, tels que les ROS, qui contribuent au processus de vieillissement via des changements oxydatifs, notamment des dommages à l'ADN nucléaire et à l'ADNmt108. L'ADNmt est trois fois plus sensible au stress oxydatif qui peut entraîner un dysfonctionnement mitochondrial et l'apoptose109. En effet, l'ADNmt manque d'histones et en raison de sa proximité avec la chaîne de transport d'électrons110. Des antioxydants tels quemélatonineet d'autres trouvées dans les mitochondries (par exemple la GSH peroxydase) sont des défenses qui ont été développées au fil du temps pour soit piéger directement les radicaux libres, soit les métaboliser indirectement ou leurs intermédiaires pour les neutraliser, empêchant ainsi les effets délétères qu'ils peuvent causer110–113. Bien que d'autres facteurs, tels que le facteur de transcription mitochondrial A, puissent également être importants15. Malheureusement, le vieillissement entraîne également une diminution de la capacité antioxydante totale parallèlement à la diminution de la mélatonine63.

Une autre conséquence fréquente du vieillissement est le déclin cognitif. Ce déclin de la cognition a été lié à la fois à une augmentation du stress oxydatif et à une diminution de la glande pinéale.mélatonineniveaux. Par exemple, une étude récente a révélé une diminution des niveaux de GSH au départ, ce qui indique un stress oxydatif plus important et un déclin du fonctionnement exécutif sur 4 ans114. Dans une autre étude, des personnes atteintes de démence ont présenté un aplatissement de la courbe circadienne du plasmamélatoninecomparativement à des personnes mentalement saines du même âge115. De plus, le plasma nocturnemélatoninele pic était significativement associé à une déficience cognitive, comme déterminé par le Mini-Mental State Examination116. Il existe également des différences signalées dans la salivationmélatonineniveaux. Waller et al. (2016) 117 personnes séparées en fonction de leurs scores d'intelligence du tableau de rédaction ; les individus qui ont obtenu un score remarquablement élevé ont été classés dans le groupe de haut niveau cognitif, et ceux qui ont obtenu un score faible ont été classés dans le groupe de déficience cognitive. À l'aide d'échantillons de salive prélevés sur une période de 24-h, ils ont remarqué que la réponse nocturne médiane de la mélatonine à 4 heures du matin était significativement plus faible dans le groupe des personnes atteintes de troubles cognitifs. Cependant, il n'y avait pas de différences significatives à aucun autre moment117. La question devient alors : la mélatonine exogène serait-elle bénéfique ? Bien qu'il soit impossible de répondre directement à la question, nous avons des informations sur les modèles animaux. Par exemple, les souris exposées au formaldéhyde souffrent de troubles cognitifs et subissent une augmentation du stress oxydatif, comme en témoignent des niveaux plus élevés de ROS, une réduction de 50 % du GSH et une diminution de la mélatonine endogène.

Cependant,mélatoninele traitement a pu améliorer la réduction du GSH, restaurer les niveaux de mélatonine et améliorer le fonctionnement cognitif118. Pris ensemble, ces preuves soutiennent une baisse de la mélatonine et une augmentation du stress oxydatif au cours du déclin cognitif, indépendamment de l'âge. Cela suggère également que la mélatonine exogène pourrait être bénéfique pour lutter contre ces changements, mais des recherches supplémentaires sur ce sujet sont justifiées. Dans une étude plus récente, la mélatonine et le nicotinamide mononucléotide (NMN) ont inversé séparément ou ensemble les troubles cognitifs liés à l'âge et réduit les ROS mitochondriaux produits dans le cortex préfrontal et l'hippocampe de rats vieillissants119. Le NMN est le précurseur du nicotinamide adénine dinucléotide, qui joue un rôle central dans OXPHOS. Dans l'ensemble, la littérature suggère que la relation entre la mélatonine réduite et l'augmentation du stress oxydatif est complexe et nécessite une étude plus approfondie.

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Troubles psychiatriques

Cette section passe en revue la littérature sur la glande pinéalemélatonine. À notre connaissance, il n'y a pas encore eu d'études sur les niveaux de mélatonine tissulaire dans aucun trouble psychiatrique.

Trouble dépressif majeur

Pendant des décennies, la nuit a diminuémélatoninedes niveaux ont été rapportés à la fois dans le sérum et le plasma, ce qui implique une sécrétion nocturne plus faible chez les individus TDM120–123. Il y a cependant une incohérence dans les niveaux du matin, car une étude a révélé qu'ils étaient également diminués, tandis qu'une deuxième étude a révélé qu'ils étaient en fait augmentés chez les individus TDM121,124. Chez les individus en bonne santé, des niveaux réduits de mélatonine nocturne ont été associés à une moins bonne qualité du sommeil, y compris des altérations du sommeil paradoxal125. Fait intéressant, ces habitudes de sommeil altérées sont également présentes chez les patients atteints de TDM126.

Aucune modification dansmélatonineles niveaux dans le LCR ont été identifiés chez les patients atteints de TDM2124

La schizophrénie

Plusieurs études, y compris une méta-analyse récente, ont rapporté que les personnes atteintes de schizophrénie présentaient une diminution de la mélatonine nocturne dans le sérum et le plasma, qu'elles soient ou non sous traitement psychotrope127–131. La diminution des taux sériques moyens est apparente tout au long des 24 h128. Lorsque l'on compare les niveaux de traitement antipsychotique pré-efficace et post-efficace, les antipsychotiques n'ont pas modifié les effets nocturnes.mélatoninesécrétion129. À noter, trois des quatre études positives n'incluaient que des personnes atteintes de schizophrénie chronique. La seule étude qui incluait à la fois des personnes atteintes de schizophrénie chronique et celles qui venaient de commencer à ressentir des symptômes psychotiques a révélé que le groupe dont les symptômes venaient de commencer avait une sécrétion nocturne accrue par rapport aux personnes souffrant de maladies chroniques127. La quatrième étude, par Afonso et al. (2011)132, qui avaient des résultats négatifs, n'ont pas précisé si le groupe de personnes atteintes de schizophrénie souffrait

(1982)127 ont souligné que le poids corporel joue également un rôle dansmélatoninesécrétion. En fait, lorsque le poids corporel était utilisé comme covariable, la différence de taux de mélatonine entre les cas et les témoins devenait insignifiante127. Fait intéressant, lorsque l'on compare les niveaux plasmatiques nocturnes entre les personnes atteintes de schizophrénie et de TDM, il a été constaté que les niveaux dans le TDM sont inférieurs à ceux observés dans la schizophrénie130. Il n'y avait aucune différence dans les niveaux de mélatonine dans le LCR133. Étant donné le rôle de la mélatonine dans le sommeil et les habitudes de sommeil altérées vécues par jusqu'à 78 % des personnes atteintes de schizophrénie, la recherche sur la mélatonine dans le contexte de la schizophrénie peut être essentielle125,134.

Trouble bipolaire (TB)

Les premières études sur les concentrations plasmatiques de mélatonine chez les patients BD ont suggéré qu'il n'y avait pas d'altérations135. Cependant, des preuves préliminaires suggèrent maintenant une diminution des taux sériques de mélatonine chez les patients BD à tous les moments au cours d'une période de 24-h. Lorsqu'elles ont été étudiées dans différents états d'humeur, une diminution significative des niveaux de mélatonine des individus BD dans leur état dépressif a été rapportée par rapport aux témoins sains à 1 h du matin (pic d'apparition de la mélatonine) et tôt le matin. Les niveaux de mélatonine n'ont diminué que chez les patients euthymiques par rapport aux témoins sains à 1 h du matin, mais aucun changement n'a été constaté lors de la comparaison des patients maniaques et des témoins sains. Aucune altération des niveaux de mélatonine urinaire n'a été notée sur la base des niveaux de 6SMT non plus136. Des études plus récentes confirment une diminution des niveaux de mélatonine le soir dans la salive et le LCR, mais les études n'ont pas été en mesure de reproduire les résultats dans le sang124,137.

En fait, la sécrétion de mélatonine dans la salive était presque deux fois plus faible lors de l'endormissement habituel chez les adolescents et les jeunes adultes atteints de TB par rapport au TDM137. La diminution des niveaux de mélatonine peut, en partie, s'expliquer par

augmentation des niveaux d'interleukine-6, une cytokine pro-inflammatoire, qui induit la monoamine oxydase A, ce qui entraîne une augmentation de la dégradation de la sérotonine, un précurseur de la mélatonine138,139.

Bien que cela ne puisse être dit avec certitude, une explication potentielle de la diminution de la mélatonine parmi les trois troubles psychiatriques discutés pourrait être des différences génétiques. Plus précisément, la génétique demélatoninela synthèse. Deux gènes importants sont AANAT et ASMT, qui codent pour des enzymes responsables de la conversion de la sérotonine en mélatonine. Sorie et al. (2010)140 ont identifié deux marqueurs de l'AANAT, rs3760138 et rs4238969, qui présentent tous deux des différences de distribution de fréquence d'allèle et de génotype (modèle dominant) entre les patients déprimés (y compris les individus unipolaires et bipolaires) et les témoins sains. Trois haplotypes ont également été identifiés, dont deux protecteurs contre la dépression et un haplotype de susceptibilité140. Dans d'autres études, des marqueurs de l'ASMT ont également été liés à la dépression tels que le génotype « AA » de rs4446909 et le génotype « GG » de rs5989681 étant des génotypes protecteurs dans deux échantillons d'individus d'origine polonaise141,142. L'étude a également rapporté des niveaux d'expression différentiels d'ARNm dans le sang pour l'ASMT, de sorte que les cas de dépression qui avaient un allèle «G» pour rs4446909 ou un allèle «G» pour rs5989681 avaient des niveaux d'expression d'ARNm réduits141. Dans BD, des différences alléliques ont été identifiées entre les cas et les témoins pour les marqueurs de l'ASMT ("G" de rs4446909, "G" de rs5989681 et "A" de rs56690322), bien que seule la découverte de rs4446909 soit restée significative dans un échantillon de réplication indépendant. Un haplotype protecteur utilisant les trois marqueurs déjà mentionnés et rs6644635 a également été identifié. Les individus avec le génotype « GG » de rs4446909 ont montré une activité enzymatique et des niveaux d'ARNm inférieurs143.

À ce stade, on ne sait pas quelles études de tissusmélatoninepourraient se révéler dans ces groupes de patients et nous ne pouvons que spéculer sur leur signification clinique potentielle. Cependant, on s'attendrait à ce que les altérations des gènes synthétiques de la mélatonine affectent les deux pools connus demélatonined'une manière similaire.

Conclusion

Ça ne fait aucun doute quemélatonineest une indoleamine extrêmement polyvalente, avec les différents rôles et fonctions qu'elle a dans le corps. En plus de son rôle bien connu en tant qu'hormone, une pléthore de preuves ont été avancées à l'appui de son rôle de neuroprotecteur, de modulateur immunitaire et même d'antioxydant pour le cerveau et le corps. Nous avons donné un bref aperçu de certaines de ces études. Pour plus de simplicité, nous avons créé un schéma (Fig. 1) pour résumer lesneuroprotecteurpropriétés demélatoninepassé en revue dans cet article. Laneuroprotecteurles effets de la mélatonine sont similaires entre les voies indépendantes et dépendantes des récepteurs. Les deux voies peuvent favoriser les défenses antioxydantes, avoir des capacités de piégeage des radicaux libres et sont capables de protéger les mitochondries.Mélatoninel'administration peut également déclencher ses effets d'une manière indépendante ou dépendante des récepteurs. De plus, en raison de ce nouveau rôle découvert pour la mélatonine, il est important d'étudier les implications qu'elle peut avoir en tant que biomarqueur dans différentes circonstances.

Sur la base de la grande quantité de littérature, une diminution de la glande pinéale et des tissusmélatoninesemble être un biomarqueur du vieillissement. Une réduction de la mélatonine pinéale semble également être un biomarqueur de troubles psychiatriques, au moins les trois discutés dans cette revue (MDD, schizophrénie et BD), et peut indiquer la présence de processus neurodégénératifs analogues au vieillissement144.

Inquiétant pour la psychiatrie, les critères diagnostiques regroupent actuellement les patients dans des catégories aux caractéristiques pathologiques variables. Le sous-typage de ces troubles doit être fait pour prendre des systèmes physiopathologiques, y comprismélatonineen compte pour affiner et adapter le traitement. Il existe au moins trois causes de diminutionmélatonine: altérations des principaux gènes synthétiques de la mélatonine, comme indiqué ci-dessus ; diminution de la disponibilité de la sérotonine due à un stress accru et à des cytokines pro-inflammatoires qui dirigent le tryptophane vers la voie de la kynurénine et à une augmentation de l'exposition à la lumière pendant les périodes de sommeil normales65. Ceux-ci pourraient réduire la neuroprotection observée chez certains patients. Pour éviter une dégénérescence dommageable, la mélatonine pourrait être administrée comme traitement pour restaurer la neuroprotection.

En tant que tel, nous recommandons que les études futures examinent les variations des gènes impliqués dansmélatoninesynthèse (par exemple ASMT), notamment en relation avec l'apparition de déficits cognitifs dans ces populations psychiatriques140-143. En outre, une mesure des niveaux nocturnes de 6SMT pourrait également être pertinente pour estimer l'activité nocturne corporelle totale.mélatoninevia sa production et son élimination. Cela peut être accompli en obtenant l'échantillon d'urine du premier matin et en déterminant le niveau de 6SMT et en le normalisant à la concentration de créatinine. De plus, des essais de traitement pourraient facilement être effectués sur ceux qui ont une mélatonine réduite dans le but de tenter de prévenir la détérioration de la neuroprotection.

Enfin, les niveaux de mélatonine dans les mitochondries sont environ 100 fois plus élevés que les niveaux trouvés dans le sang. Lorsquemélatonine, et par conséquent ses actions protectrices font défaut, les dommages oxydatifs sont remarquablement élevés79. Par conséquent, le terrain devrait investir plus d'efforts dans ce rôle puissant demélatoninedans le contrôle du métabolisme oxydatif en examinant, par exemple, la corrélation entre les niveaux de métabolites de la mélatonine et les marqueurs de dysfonctionnement mitochondrial ou de stress oxydatif145.

Cistanche a un effet neuroprotecteur

Remerciements

Frederick Banting et Charles Best Canada Graduate Scholarship Doctoral Award (LMMB), BBRF/NARSAD Young Investigator Grant, Miner's Lamp Innovation Fund, McLaughlin Centre Accelerator Grant, Larry, and Judy Tanenbaum Family Foundation.

Détails de l'auteur

1Département de recherche sur les sciences moléculaires du cerveau, Institut de recherche sur la santé mentale de la famille Campbell, Centre de toxicomanie et de santé mentale, Toronto, ON, Canada. 2Institut des sciences médicales, Université de Toronto, Toronto, ON, Canada. 3Département de psychiatrie, Université de Toronto, Toronto, ON, Canada

Conflit d'intérêt

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent