Comment choisir le bon traitement pour la néphropathie membraneuseⅠ

La néphropathie membraneuse est une maladie auto-immune touchant les glomérules et constitue l'une des causes les plus fréquentes du syndrome néphrotique. Sans aucun traitement, 35 % des patients développent une insuffisance rénale terminale. La découverte d'autoanticorps tels que le récepteur 1 de la phospholipase A2, l'anti-thrombopoïétine et la protéine 1 de type facteur de croissance neuroépidermique aide à comprendre la pathogenèse de cette maladie et fournit une base pour le diagnostic et le traitement de cette maladie. En fonction des complications du syndrome néphrotique, les patients atteints de cette maladie reçoivent des soins de soutien avec des diurétiques, des inhibiteurs de l'ECA ou des bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine, des hypolipémiants et des anticoagulants. Après avoir évalué le risque de progression de l'insuffisance rénale terminale, les patients reçoivent un traitement immunosuppresseur avec divers agents, tels que le cyclophosphamide, les stéroïdes, les inhibiteurs de la calcineurine ou le rituximab. Étant donné que les médicaments immunosuppresseurs peuvent provoquer des effets secondaires potentiellement mortels et que jusqu'à 30 % des patients ne répondent pas au traitement, de nouveaux traitements utilisant des médicaments tels que l'hormone adrénocorticotrope, le belimumab, des anticorps anti-plasmocytaires ou des médicaments dirigés contre le complément sont actuellement à l'essai. Cependant, une attention particulière doit être portée aux options thérapeutiques dans les formes secondaires ou dans des situations cliniques spécifiques, telles que les maladies membraneuses chez les enfants, les femmes enceintes et les patients transplantés rénaux.

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1. Introduction

Membranous nephropathy (MN) is an autoimmune disease affecting the glomerulus and is one of the most common causes of nephrotic syndrome (NS) in adults. Its prevalence has changed over time, resulting in it becoming the most dominant pathological finding in China between 2015 and 2019, accounting for 15% of renal biopsies performed in Singapore between 2008 and 2018, and in the past decade, downward trends were observed in the United States, United Kingdom, and Italy. Clinically, MN ranges from asymptomatic proteinuria (occurring in approximately one-third of patients) to complete NS (presenting in the remaining two-thirds of patients). The latter is a disorder characterized by proteinuria >3,5 g par 24 heures, hypoalbuminémie, œdème, hypercholestérolémie et lipurie ; les manifestations moins courantes sont l'hypertension et les événements thromboemboliques. L'insuffisance rénale au moment du diagnostic est rare sans autres conditions. En l’absence de traitement immunosuppresseur, le pronostic peut être variable. Cinq ans après le diagnostic, jusqu'à 30 % des patients peuvent obtenir une rémission complète, définie comme une protéinurie inférieure à 200 mg en 24 heures, tandis que jusqu'à 40 % des patients peuvent présenter une réponse partielle, définie comme une protéinurie inférieure à 2 000 mg en 24 heures. Après 10 ans, 35 % des patients ont développé une insuffisance rénale ; cependant, seulement 2 % des patients qui n’ont pas développé de NS au cours de cette période ont atteint une insuffisance rénale terminale (ESKD).

Les lignes directrices 2021 Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) recommandent l'utilisation du rituximab (RTX) ou de l'inhibiteur de la calcineurine (CNI) comme traitement initial pour les patients présentant un risque intermédiaire de progression de la maladie, tandis que le cyclophosphamide (CYC) de première intention est recommandé pour les patients à haut risque. les patients. En revanche, les patients présentant un risque de progression plus faible ne nécessitent pas de traitement immunosuppresseur et doivent uniquement recevoir des soins de soutien. Cependant, jusqu’à 30 % des patients ne répondent pas aux traitements standards. Certains patients présentent une intolérance aux médicaments ou des effets indésirables graves, notamment des infections. De plus, les rechutes sont fréquentes. Il est nécessaire de trouver des médicaments immunomodulateurs plus spécifiques et mieux tolérés pour améliorer leur efficacité à long terme. Les nouvelles thérapies ciblant directement les lymphocytes B, les plasmocytes et la production d’anticorps ont donné des résultats prometteurs, en particulier chez les patients mal tolérés ou réfractaires aux traitements conventionnels. Cet article détaillera les options de traitement de la glomérulonéphrite membraneuse, depuis les soins de soutien jusqu'à l'utilisation de diurétiques et de médicaments réduisant la protéinurie, en passant par le traitement du syndrome néphrotique, la thérapie immunosuppressive traditionnelle et les nouvelles modalités immunosuppressives. Nous discuterons également du traitement de la glomérulonéphrite membraneuse secondaire et du traitement dans des circonstances particulières telles que la grossesse et la transplantation rénale.

2. Néphropathie membraneuse : physiopathologie et autoanticorps

La MN est une maladie à complexe immunitaire. La pathogenèse commence par la liaison des anticorps circulants aux antigènes podocytes. Cependant, dans les causes secondaires, le déclencheur initiateur peut être le dépôt de complexes immuns dans l’espace sous-épithélial.

Les premières études sur la pathogenèse de la maladie remontent à 1980 et étaient des études sur des modèles murins de néphrite de Heymann ; cependant, l'antigène responsable de la maladie, la mégaline, n'a pas été trouvé chez l'homme. Ce n’est qu’en 2002 que les premières données humaines ont été découvertes à la suite d’un cas de MN néonatal dans lequel une mère vaccinée lors d’une grossesse précédente avait transféré des anticorps contre l’endopeptidase neutre (NEP). Nouveau née. En 2009, la découverte d’antigènes ciblant le récepteur 1 de la phospholipase A2 (PLA2R1) est devenue une étape importante dans la compréhension de la pathogenèse de 70 % des MN adultes. En 2014, un deuxième antigène, la thrombospondine, a été découvert. Les antigènes récemment découverts comprennent les exostoses 1 et 2 (liées à l'ANA, à l'ADNdb et à l'anti-Ro/LA, présents dans 50 % des néphrites lupiques de catégorie V) et les protéines codant pour les tissus neuronaux avec des répétitions de type EGF. protéine avec des répétitions de type EGF. , NELL)-1. De plus, des autoanticorps dirigés contre les contactines ont été découverts chez des patients atteints de neuropathie inflammatoire et de MN ; bien que leur détection ne constitue pas un diagnostic de la maladie, leurs niveaux sont en corrélation avec l'évolution clinique. Dans la population pédiatrique, la sémaphorine 3B a également été récemment découverte comme nouvel antigène ; sa prévalence est de 1 % à 3 % chez les patients adultes MN, mais elle est plus fréquente chez les patients pédiatriques, représentant 1 % des patients MN. 15% du total ; de plus, sa détection est plus fréquente en cas d'antécédents familiaux positifs. Dans la néphrite lupique membraneuse, la molécule d'adhésion des cellules neurales 1 (NCAM1) et le récepteur bêta 3 du facteur de croissance transformant (TGFBR3) se sont révélés être de nouveaux antigènes, tandis que la protocadhérine. La protéine FAT1 est associée à la transplantation de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) -MN. Si l’on soupçonne que les trois dernières causes de résistance sont liées au LES ou à la HSCT, une immunohistochimie/immunofluorescence peut être réalisée pour obtenir des indices pronostiques supplémentaires. Enfin, depuis deux ans, la spectrométrie de masse a été utilisée pour identifier la protocadhérine 7 (PCDH7) (associée au cancer de la prostate mais de pronostic favorable), la sérine protéase HTRA1 (4 % des PMN) et la nétrine G1 (NTNG1) identifié comme un nouvel antigène cible, et son rôle diagnostique et clinique reste à déterminer.

PLA2R est un récepteur transmembranaire de la famille des récepteurs du mannose et son rôle dans les cellules humaines n'est pas clair. La prévalence des anticorps anti-PLA2R dans la MN primaire est de 70 % à 80 % et ils ont une valeur diagnostique, pronostique et prédictive. La sensibilité diagnostique positive de ces anticorps était de 78 % et la spécificité de 99 % ; de plus, lorsque le PLA2R dans le sérum était complété par une coloration par biopsie rénale, la spécificité atteignait 100 %. Ces résultats permettent de diagnostiquer la MN même dans les cas de biopsies complexes, comme chez les patients présentant un seul rein ou un risque accru de saignement. Les anticorps anti-PLA2R permettent de prédire la disparition de la protéinurie plusieurs mois après le traitement, et inversement, la récidive de la maladie. Enfin, plus le titre d’anticorps est élevé, plus le pronostic est mauvais et plus la réponse au traitement est lente. Hink et coll. démontré dans une étude de cohorte prospective à un seul bras incluant 65 patients atteints de MN confirmée par biopsie PLA2Rab que la surveillance régulière de ces anticorps permet la conception de schémas thérapeutiques sur mesure basés sur les niveaux d'anticorps PLA2R. Cyclophosphamide oral (1,5 mg/kg/j) plus méthylprednisolone intraveineuse (1 000 mg les jours 1 à 3 pendant 3 jours consécutifs) suivi de prednisone orale (0,5 mg/kg/j) pendant un total de 8 semaines ; si les résultats des tests d'anticorps ultérieurs sont négatifs, le CYC est interrompu et les stéroïdes sont progressivement réduits ; ou, si la disparition des anticorps n'est pas observée, le traitement est repris pendant 8 semaines, avec un maximum de deux traitements CYC pendant un maximum de 24 semaines. Si la rémission n'était pas obtenue après 24 semaines, les patients recevaient un traitement par MMF + stéroïdes et le CYC était interrompu. Il convient de noter que les patients traités avec ce schéma thérapeutique guidé par la sérologie ont reçu une dose cumulée de CYC plus faible que les patients non surveillés pour les anticorps (11,8 g contre 18,9 g).

Le domaine 7a contenant la thrombospondine-1- (THSD7A) est une protéine transmembranaire distribuée dans les podocytes. La prévalence des anticorps anti-thrombopoïétine atteint 5 % de tous les cas de NM et peut atteindre 10 % des cas sans anticorps PLA2R. Certaines études ont rapporté une association avec la malignité ; par conséquent, un dépistage plus intensif des tumeurs malignes est nécessaire chez ces patients. De plus, la présence de ces anticorps dans les cellules tumorales et, plus important encore, la réduction des titres d’anticorps et la protéinurie après chimiothérapie ont été décrites. Comme les anticorps PLA2R, les titres d’anticorps anti-thrombopoïétine prédisent une rémission clinique et une rechute clinique de plusieurs mois. Cependant, selon KDIGO 2021, les données sont actuellement insuffisantes pour le diagnostic de MN par la seule détection des anticorps anti-THSD7A.

La protéine codant pour les tissus neuronaux avec des répétitions de type EGF (NELL)-1 est une glycoprotéine faiblement exprimée dans les tissus adultes mais qui joue un rôle important dans l'ossification au cours de la croissance chez les enfants. Il s’agit surtout du deuxième autoantigène le plus courant récemment découvert. Il contribue à une prévalence de MN allant de 5 à 10 %, y compris les maladies primaires et secondaires. Parmi ces derniers, NELL-1 MN a été associé à des tumeurs malignes, à des médicaments, à des maladies auto-immunes, à des transplantations, à des hépatites et à des sarcoïdoses. Il convient de noter qu’une étude a rapporté un taux de malignité pouvant atteindre 33 % ; par conséquent, la détection de NELL-1 devrait justifier un examen plus détaillé des causes secondaires.

Cependant, la manière dont ces auto-anticorps se forment reste floue. La génétique joue un rôle important et une association avec des polymorphismes mononucléotidiques au locus HLA-DQA1 a été décrite. Des études menées en Chine ont révélé des taux de prévalence différents dans les zones rurales et industrialisées, soulignant le rôle possible de la pollution environnementale. Le développement de tels autoantigènes peut être attribué à une perte de tolérance périphérique ou centrale, à des modifications de l'expression de l'antigène ou à des modifications des mécanismes de mimétisme moléculaire. Néanmoins, la liaison de ces anticorps aux antigènes correspondants ou le dépôt de complexes immuns entraînent des lésions rénales par des mécanismes dépendants et indépendants du complément. Théoriquement, la présence de sous-classes d'IgG qui activent plus fortement le complément, comme les IgG3, peut être associée à un pire pronostic, tandis que la présence d'IgG4, qui est considérée comme un activateur faible du complément, peut être un meilleur facteur pronostique. Cependant, les indices à l’appui de ces hypothèses manquent.

3. Une question ouverte : les patients atteints d’anticorps PLA2R+ ont-ils toujours besoin d’une biopsie ?

Selon les dernières directives KDIGO, les patients NS positifs aux anticorps anti-PLA2R n'ont pas besoin de biopsie pour diagnostiquer la maladie ; cependant, cela peut être envisagé dans certaines circonstances spécifiques. Les données sur l’anti-THS7DA sont insuffisantes pour étendre la même recommandation à cet anticorps.

Cependant, la biopsie rénale peut être utilisée à des fins autres que le diagnostic. Une étude rétrospective de la Mayo Clinic de 2015 à 2018 a analysé 97 patients atteints de MN primaire qui étaient positifs aux anticorps PLA2R mais qui ont quand même subi des biopsies. Parmi eux, 60 patients avaient un DFGe supérieur à 60 mL/min. Même chez les deux patients diagnostiqués avec une néphropathie diabétique ou une glomérulosclérose segmentaire focale (FSGS), la biopsie rénale ne modifierait en rien le traitement ou le traitement. Prise en charge des patients. D'autre part, d'autres résultats observés dans le groupe de patients avec un DFGe inférieur à 60 ml/min, tels qu'une néphrite interstitielle aiguë et des croissants de lune, ont en fait eu un impact sur le traitement, suggérant un traitement plus agressif et des tests supplémentaires d'anticorps contre la vascularite. De plus, la découverte d’une néphropathie diabétique concomitante pourrait expliquer la persistance de la protéinurie au cours du suivi malgré la disparition des anticorps PLA2R. De même, Wiech et al. ont analysé 263 patients présentant un diagnostic histologique de MN, dont 194 patients positifs aux anticorps anti-PLA2R. Parmi ces derniers, 12 (6 %) ont reçu des diagnostics supplémentaires tels que la néphropathie diabétique (n=5), la néphrite interstitielle (n=5) et la néphropathie à IgA (n=2). Il convient de noter que les patients diagnostiqués supplémentaires étaient ceux présentant les valeurs de créatinine les plus élevées et les valeurs de DFGe les plus faibles. Fait intéressant, parmi les patients négatifs en anticorps anti-PLA2R, il y avait une proportion légèrement plus élevée de patients avec des diagnostics autres que MN.

Dans tous les cas, les directives KDIGO recommandent une biopsie rénale en cas d'évolution clinique anormale, telle qu'une diminution rapide du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe), une sérologie anormale ou si le patient ne répond pas au traitement immunosuppresseur et malgré la disparition des anticorps PLA2R. , mais le DFGe ou NS soutenu diminue progressivement. Dans tous les cas, la possibilité d'une biopsie rénale doit être évaluée au cas par cas, en tenant compte du coût et du risque pour le patient.

Comment Cistanche traite-t-il les maladies rénales ?

Cistancheest une plante médicinale traditionnelle chinoise utilisée depuis des siècles pour traiter divers problèmes de santé, notammentreinmaladie. Il est dérivé des tiges séchées deCistanchedésertique, une plante originaire des déserts de Chine et de Mongolie. Les principaux composants actifs du cistanche sontphényléthanoïdeGlycosides, échinacoside, etacéoside, qui se sont révélés avoir des effets bénéfiques sur la santé rénale.

La maladie rénale, également connue sous le nom de maladie rénale, fait référence à une affection dans laquelle les reins ne fonctionnent pas correctement. Cela peut entraîner une accumulation de déchets et de toxines dans le corps, entraînant divers symptômes et complications. Cistanche peut aider à traiter les maladies rénales par plusieurs mécanismes.

Premièrement, il a été découvert que la cistanche possède des propriétés diurétiques, ce qui signifie qu’elle peut augmenter la production d’urine et aider à éliminer les déchets du corps. Cela peut aider à soulager le fardeau des reins et à prévenir l’accumulation de toxines. En favorisant la diurèse, le cistanche peut également aider à réduire l'hypertension artérielle, une complication courante des maladies rénales.

De plus, il a été démontré que la cistanche a des effets antioxydants. Le stress oxydatif, provoqué par un déséquilibre entre la production de radicaux libres et les défenses antioxydantes de l'organisme, joue un rôle clé dans la progression des maladies rénales. Ils aident à neutraliser les radicaux libres et à réduire le stress oxydatif, protégeant ainsi les reins des dommages. Les glycosides phényléthanoïdes présents dans la cistanche se sont révélés particulièrement efficaces pour éliminer les radicaux libres et inhiber la peroxydation lipidique.

De plus, il a été démontré que la cistanche a des effets anti-inflammatoires. L'inflammation est un autre facteur clé dans le développement et la progression de la maladie rénale. Les propriétés anti-inflammatoires du Cistanche aident à réduire la production de cytokines pro-inflammatoires et à inhiber l'activation des voies obligatoires de l'inflammation, atténuant ainsi l'inflammation des reins.

De plus, il a été démontré que la cistanche a des effets immunomodulateurs. En cas de maladie rénale, le système immunitaire peut être dérégulé, entraînant une inflammation excessive et des lésions tissulaires. Cistanche aide à réguler la réponse immunitaire en modulant la production et l'activité des cellules immunitaires, telles que les cellules T et les macrophages. Cette régulation immunitaire aide à réduire l’inflammation et à prévenir d’autres dommages aux reins.

De plus, il a été démontré que le cistanche améliore la fonction rénale en favorisant la régénération des tubes rénaux avec des cellules. Les cellules épithéliales des tubes rénaux jouent un rôle crucial dans la filtration et la réabsorption des déchets et des électrolytes. En cas de maladie rénale, ces cellules peuvent être endommagées, entraînant une altération de la fonction rénale. La capacité du Cistanche à favoriser la régénération de ces cellules aide à restaurer une bonne fonction rénale et à améliorer la santé globale des reins.

En plus de ces effets directs sur les reins, il a été démontré que la cistanche a des effets bénéfiques sur d’autres organes et systèmes du corps. Cette approche holistique de la santé est particulièrement importante dans le cas des maladies rénales, car cette maladie affecte souvent plusieurs organes et systèmes. Il a été démontré que le che a des effets protecteurs sur le foie, le cœur et les vaisseaux sanguins, qui sont généralement affectés par les maladies rénales. En favorisant la santé de ces organes, la cistanche contribue à améliorer la fonction rénale globale et à prévenir d’autres complications.

En conclusion, le cistanche est une plante médicinale traditionnelle chinoise utilisée depuis des siècles pour traiter les maladies rénales. Ses composants actifs ont des effets diurétiques, antioxydants, anti-inflammatoires, immunomodulateurs et régénérateurs, qui contribuent à améliorer la fonction rénale et à protéger les reins contre d'autres dommages. , la cistanche a des effets bénéfiques sur d'autres organes et systèmes, ce qui en fait une approche holistique du traitement des maladies rénales.