Comment lutter efficacement contre le cancer du foie ? Glycosides de phényléthanoïde d'ingrédient actif de Cistanche Deserticola pour aider à résoudre le problème

Résumé

Arrière plan:Cistanche tubulosa(Schenk) R. Wight est un médicament traditionnel chinois qui parasite les racines de la plante Tamarix et a été utilisé pour traiter l'impuissance masculine, la stérilité, la faiblesse corporelle et comme tonique. Cependant, son effet antitumoral sur le carcinome hépatocellulaire est encore insaisissable. Ici, nous avons étudié l'effet antitumoral de C.tubuleuxphényléthanoïdeglycosides(CTPG) sur les cellules de carcinome hépatocellulaire H22 in vitro et in vivo et ses mécanismes.

Méthodes : La morphologie, la viabilité, l'apoptose, le cycle cellulaire et le potentiel de membrane mitochondriale (Δψm) des cellules H22 ont été analysés par microscopie inversée, test MTT et cytométrie en flux, respectivement. L'expression et l'activation des protéines dans la voie de l'apoptose ont été détectées par Western blot. L'effet antitumoral in vivo a été évalué dans un modèle murin de tumeur établi à l'aide de souris Kunming mâles.

Résultats : Le traitement au CTPG a supprimé de manière significative la croissance des cellules H22 de manière dépendante de la dose et du temps, ce qui était corrélé à l'augmentation de l'apoptose et à l'arrêt du cycle cellulaire aux phases G0/G1 et G2/M. De plus, une condensation chromosomique a été observée dans les cellules H22 traitées au CTPG. Le traitement CTPG a significativement augmenté le rapport Bax/Bcl-2, réduit Δψm et amélioré la libération de cytochrome c. Les niveaux de caspase -8 et de caspase -9 clivées dans les voies de signalisation extrinsèques et intrinsèques ont été considérablement augmentés, ce qui a activé séquentiellement la caspase -7 et -3 pour cliver PARP. Enfin, le CTPG a inhibé la croissance des cellules H22 chez la souris et amélioré le taux de survie des souris tumorales.

Conclusions : Ces résultats suggèrent que le CTPG a supprimé la croissance des cellules H22 par les voies d'apoptose extrinsèques et intrinsèques.

Mots clés:Cistanchetubuleux, Phényléthanoïdeglycosides, Apoptose, Voie de signalisation, Modèle murin tumoral

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Arrière plan

Le cancer du foie s'est classé sixième pour l'incidence du cancer et quatrième pour les décès par cancer dans le monde. De plus, il se classe au quatrième rang pour l'incidence du cancer et au premier rang pour la mortalité par cancer dans les pays à faible indice sociodémographique [1]. En Chine, le cancer du foie est la troisième cause de décès lié au cancer en 2015 [2]. Plus de 90 % des cancers primitifs du foie sont des carcinomes hépatocellulaires (CHC) dans le monde [3]. Actuellement, la résection hépatique est la principale option pour le traitement du CHC. Cependant, moins de 30 % des patients atteints de CHC répondaient aux critères de résection hépatique curative, et le taux de survie global de 5- ans est encore aussi faible que 35-50 % en raison du taux de récidive élevé [4, 5 ]. La disponibilité des options de traitement pour les patients atteints d'un CHC intermédiaire à avancé est très limitée. Le sorafénib, un médicament à ciblage moléculaire, a été approuvé par la FDA comme traitement de première intention du CHC avancé. Cependant, le sorafénib ne prolonge qu'environ 3 mois de survie et le taux de réponse est inférieur à 4 % [6, 7]. Il est urgent de développer de nouveaux médicaments ou stratégies contre le CHC. La médecine traditionnelle chinoise (MTC), seule ou associée à d'autres stratégies, a été utilisée pour traiter le CHC et a montré des avantages cliniques, notamment une durée de survie prolongée, une qualité de vie améliorée, une réduction des effets indésirables, etc. [8, 9].Cistanche, une sorte de TCM, a diverses fonctions biologiques, telles que l'anti-oxydation, l'anti-inflammation, l'anti-vieillissement et la neuroprotection [10, 11].Phényléthanoïdeglycosidesont été considérés comme les principaux composants actifs deCistanche, qui ont diverses activités, notamment anti-oxydantes, anti-inflammatoires, hépatoprotectrices et neuroprotectrices [12-15]. Notre groupe a rapporté que Cistanche tubulosaphényléthanoïdeglycosides(CTPG) pourrait induire l'apoptose des cellules B16-F10 du mélanome et inhiber la croissance des tumeurs chez la souris [16]. Dans cette étude, nous avons mesuré l'effet antitumoral du CTPG sur les cellules HCC H22 in vitro et in vivo et étudié ses mécanismes. Nous avons constaté que le CTPG induisait l'apoptose dans les cellules H22 par des voies de signalisation extrinsèques et intrinsèques et supprimait la croissance des tumeurs H22 chez la souris.

Méthodes

Ligne cellulaire

Les cellules de carcinome hépatocellulaire H22 de souris ont été obtenues auprès du Xinjiang Key Laboratory of Biological Resources and Genetic Engineering, Xinjiang University (Urumqi, Xinjiang, China) et cultivées dans du milieu RPMI 1640 (Gibco) additionné de 100 U/ml de pénicilline et 100 ug/ml streptomycine et 10 % de sérum bovin fœtal inactivé par la chaleur (Gibco) à 37 degrés dans une atmosphère humidifiée à 5 % de CO2.

Test MTT

Le CTPG a été acheté auprès de Hetian Dichen Biotech Co., Ltd. (Hetian, Xinjiang, Chine) et les principaux composés du CTPG ont été qualifiés et quantifiés par chromatographie liquide à haute performance [16]. La viabilité cellulaire a été évaluée par 3- (4, 5-diméthylthiazol-2-yl)-2, 5-bromure de diphényltétrazolium (MTT) (Sigma, St. Louis, MO , États-Unis). Les cellules H22 ont été inoculées dans des plaques 96-puits à une densité de 2 × 104 cellules dans 100 ul de milieu par puits et cultivées à 37 degrés. Après 24 h, les cellules ont été traitées avec différentes concentrations de CTPG (0, 100, 200, 300 et 400 ug/ml) ou 0,3 % de DMSO (égal à celui de 400 ug/ml de CTPG) pendant 24, 48 et 72 h, respectivement . Après centrifugation à 1000 tr/min pendant 7 min, le surnageant a été jeté et 100 ul de solution de MTT (5 mg/ml dans du PBS) ont été ajoutés à chaque puits. Les plaques ont été incubées à 37 degrés pendant 4 h et 100 ul de DMSO ont été ajoutés pour dissoudre les cristaux de formazan formés. Les valeurs de DO490 ont été détectées par un lecteur de microplaques à puits 96- (Bio-Rad Laboratories, CA, USA). La viabilité cellulaire a été calculée selon la formule : Viabilité cellulaire (pourcentage)=(DOtraitée/ODnon traitée) × 100 pourcent .

Détection de l'apoptose

Les cellules H22 ont été traitées avec différentes concentrations de CTPG (0, 100, 200, 300 et 400 ug/ml) ou 0,3 % de DMSO pendant 24 h, puis colorées avec l'annexine V FITC/ Kit de détection d'apoptose à l'iodure de propidium (PI) (YEASEN, Chine) conformément aux instructions du fabricant. Les échantillons ont été analysés par cytométrie en flux (BD FACSCalibur, USA).

Détection du potentiel membranaire mitochondrial

Les cellules H22 ont été traitées avec différentes concentrations de CTPG (0, 200 et 400 ug/ml) pendant 24 h, puis colorées avec le colorant JC-1 perméable à la membrane (Beyotime, Chine) pendant 20 min à 37 degrés. Après deux lavages avec du tampon JC-1, les échantillons ont été remis en suspension avec 300 ul de tampon JC-1 et analysés par cytométrie en flux (BD FACSCalibur, USA).

Analyse du cycle cellulaire

Les cellules H22 ont été inoculées dans des boîtes de culture de 60 mm et traitées avec différentes concentrations de CTPG (0, 100, 200, 300 et 400 ug/ml) ou 0,3 % de DMSO pour 24h. Toutes les cellules ont été collectées et lavées deux fois avec du PBS. Les cellules ont été fixées dans de l'éthanol glacé à 70% à -20 degrés pendant 2 h et lavées deux fois avec du PBS, puis remises en suspension dans 300 ul de tampon de coloration à l'iodure de propidium / RNase (BD Biosciences). Après 10 min à température ambiante, les échantillons ont été prélevés par cytométrie en flux (BD FACSCalibur, USA) et la distribution du cycle cellulaire a été analysée avec le logiciel ModFit LT 3.0.

Hoechst 33 258 coloration

Les changements morphologiques des noyaux des cellules H22 ont été analysés par colorant de liaison à l'ADN perméable à la membrane Hoechst 33 258 coloration. Les cellules H22 ont été ensemencées dans une plaque 6-puits à la concentration de 1 × 105 cellules/puits dans un milieu de 2 ml. Après 60 % à 70 % de confluence, les cellules ont été traitées avec du CTPG (0, 100, 200, 300 et 400 ug/ml) pendant 24 h. Les cellules ont été recueillies et fixées avec du paraformaldéhyde glacé à 4 % à 4 degrés pendant 10 min. Après lavage avec du PBS, les cellules ont été colorées avec Hoechst 33 258 (Beyotime, Chine) à 4 degrés pendant 10 min. Les échantillons ont été observés au microscope à fluorescence inversé (Nikon Eclipse Ti-E, Japon).

Western blot

L'anti-caspase-3, l'anti-caspase clivée-3, l'anti-Bcl-2 et l'anti-Bax ont été achetés auprès de Beyotime Biotech Co., Ltd. (Shanghai, Chine). Anti-caspase-7, anti-caspase clivée-7, anti-caspase-8, anti-caspase clivée-8, anti-caspase-9, anti -caspase clivée-9, anti-PARP, PARP anti-clivée, IgG-HRP anti-souris et IgG-HRP anti-lapin ont été achetés auprès de Cell Signaling Technology. L'anti- -actine a été achetée auprès de Beijing ComWin Biotech Co., Ltd. (Pékin, Chine).

Les cellules H22 ont été traitées avec différentes concentrations de CTPG (0, 100, 200, 300 et 400 ug/ml) ou 0,3 % de DMSO pendant 24 h. Les cellules ont été collectées et lysées avec la solution de lyse cellulaire RIPA (Beijing ComWin Biotech Co., Ltd) pendant 30 minutes sur de la glace. Les échantillons ont été centrifugés (12,000 g pendant 15 min à 4 degrés) pour recueillir les surnageants et les concentrations de protéines ont été mesurées par le kit BCA (Thermo Fisher Scientific, USA). Une quantité égale de protéines dans chaque échantillon a été isolée par SDS-PAGE à 12 % et transférée sur des membranes PVDF (Biosharp, Chine). Après blocage avec du tampon TBST contenant 5 % de lait écrémé, les membranes ont été incubées avec des anticorps primaires correspondants et des anticorps secondaires conjugués à la peroxydase de raifort (HRP), respectivement. Après lavage au TBST, les protéines cibles ont été détectées par le kit de dosage ECL (Beyotime, Chine).

Animaux et déclaration d'éthique

Des souris Kunming mâles âgées de 6-8 semaines ont été achetées au Animal Laboratory Center, Xinjiang Medical University (Urumqi, Xinjiang, Chine). Les souris ont été gardées dans une animalerie standard à température contrôlée et à cycle léger de l'Université du Xinjiang. Toutes les études sur les animaux ont été menées conformément aux directives du Comité de protection et d'utilisation des animaux de l'Université du Xinjiang. Le protocole a été approuvé par le Comité d'éthique des expérimentations animales du Laboratoire clé des ressources biologiques et du génie génétique du Xinjiang (BRGE-AE001), Université du Xinjiang.

Étude tumorale chez la souris

Pour l'induction du modèle de souris tumorale, des souris Kunming mâles ont reçu une injection sous-cutanée de 1 × 106 cellules H22 dans 100 ul de PBS dans le flanc droit. Après 3 jours, les souris ont été réparties au hasard en 3 groupes (7 souris/groupe). Le groupe témoin a reçu une injection de 0,1 ml de DMSO par voie sous-cutanée autour de la tumeur. Les groupes CTPG-200 et CTPG- 400 ont reçu une injection sous-cutanée de 200 ou 400 mg/kg de CTPG dans 0,1 ml de DMSO autour de la tumeur. Les souris ont été traitées tous les 2 jours pendant jusqu'à 21 jours. La taille des tumeurs a été mesurée à l'aide d'un pied à coulisse jusqu'à 25 jours et le volume de la tumeur a été calculé selon la formule : volume de la tumeur (mm3)=(longueur × largeur2)/2. Après 25 jours, la survie des souris tumorales a été surveillée chaque jour jusqu'à la fin de cette étude.

analyses statistiques

La signification statistique a été calculée par une analyse unidirectionnelle de la variance entre les groupes de traitement et de contrôle. Toutes les données ont été exprimées en moyenne ± écart type (SD). p <0.05 a="" été="" considéré="" comme="" statistiquement="">

Résultats

Le CTPG a réduit la viabilité des cellules H22 in vitro

Afin d'explorer l'effet antitumoral du CTPG sur le CHC, des cellules H22 ont été traitées avec différentes concentrations de CTPG (0, 100, 200, 300 et 400 ug/ml) in vitro. Après 24 h, la morphologie des cellules H22 a été observée à l'aide d'un microscope inversé. Nous avons constaté que la morphologie des cellules H22 était radicalement modifiée par le traitement au CTPG. Avec l'augmentation de la concentration de CTPG, les cellules sont devenues petites et rondes et le nombre de cellules a également été considérablement réduit (Fig. 1a). Le test MTT a été utilisé pour analyser la viabilité des cellules H22 après un traitement au CTPG pendant 24, 48 et 72 h, respectivement. Le CTPG a réduit de manière significative la viabilité des cellules H22 de manière dose-dépendante et dépendante du temps (Fig. 1b). Le CTPG à 300 ug/ml est arrivé au meilleur taux d'inhibition (Fig. 1c). Les valeurs d'IC50 du CTPG pour les cellules H22 sont de 236 ug/ml à 24 h et 169,8 ug/ml à 48 h.

Apoptose induite par le CTPG dans les cellules H22

Pour déterminer si la diminution de la viabilité des cellules H22 est médiée par l'induction de l'apoptose, les cellules H22 ont été traitées avec différentes concentrations de CTPG (0, 100, 200, 300 et 400 ug/ml) pendant 24 h et colorées avec PI et Annexine V. Les résultats de la cytométrie en flux ont montré que le CTPG induisait de manière significative l'apoptose des cellules H22 (y compris l'apoptose précoce et tardive) de manière dose-dépendante (Fig. 2a). Bien que la forte dose de CTPG ait également augmenté de manière significative la nécrose des cellules H22, la nécrose joue un rôle mineur dans l'inhibition de la croissance des cellules H22 en raison de sa proportion plus faible (8,3 %) par rapport à celle de l'apoptose (52,6 %). De plus, les protéines totales des cellules H22 ont été isolées après traitement au CTPG et les expressions du lymphome à cellules B anti-apoptotique 2 (Bcl-2) et de la protéine X associée au BCL-2-pro-apoptotique (Bax) ont été détectées par Western blot. Les données de numérisation en niveaux de gris ont montré que les niveaux d'expression de Bax et Bcl-2 étaient augmentés et diminués, respectivement. Le rapport Bax/Bcl-2 était significativement augmenté (Fig. 2b). Ces résultats suggèrent que le CTPG induit l'apoptose dans les cellules H22.

Le CTPG induit une condensation chromosomique et un arrêt du cycle cellulaire dans les cellules H22

Il a été rapporté que les dommages à l'ADN et l'arrêt du cycle cellulaire induits par les médicaments peuvent inhiber la croissance des cellules tumorales et provoquer l'apoptose des cellules tumorales [17, 18]. Pour détecter la morphologie des noyaux dans les cellules H22 après un traitement au CTPG pendant 24 h, les cellules H22 ont été colorées par Hoechst 33 342 et observées à l'aide d'une microscopie à fluorescence inversée. Les cellules traitées au CTPG ont montré une augmentation dose-dépendante de la chromatine des noyaux fortement condensée, tandis que les cellules non traitées ont montré des noyaux colorés de manière homogène (Fig. 3a). La distribution du cycle cellulaire dans les cellules H22 a été analysée plus en détail par coloration PI après traitement au CTPG pendant 24 h. Comme le montre la figure 3b, le traitement au CTPG a augmenté de manière significative la proportion de cellules en phase G0/G1- et G2/M et a diminué de manière significative la proportion de cellules en phase S, ce qui suggère que le CTPG a induit G Arrêt de phase 0/G1 et G2/M dans les cellules H22. La dose élevée de CTPG a également augmenté de manière significative la proportion de cellules sous G1.

Le CTPG a diminué le potentiel membranaire mitochondrial et augmenté la libération de cytochrome c

La voie dépendante des mitochondries joue un rôle important dans l'induction de l'apoptose [19, 20]. Les modifications du potentiel de membrane mitochondriale (Δψm) peuvent être surveillées par la coloration JC-1 due à l'agrégat JC-1 (fluorescence rouge) qui peut se désintégrer en monomère (fluorescence verte) avec la réduction de Δψm [21]. Après un traitement au CTPG pendant 24 h, les cellules H22 ont été colorées par le colorant JC- 1. Les données de cytométrie en flux ont montré que la fluorescence rouge dans le canal FL-2 et la fluorescence verte dans le canal FL-1 étaient significativement diminuées et augmentées lors du traitement CTPG. La proportion de cellules PE-FITC plus a augmenté de manière significative (Fig. 4a), ce qui suggère que le CTPG a réduit le Δψm dans les cellules H22. Ceci est cohérent avec l'augmentation du rapport Bax/Bcl-2. Par conséquent, nous avons observé que la libération de cytochrome c était significativement augmentée lors du traitement par CTPG (Fig. 4b). Ces résultats indiquent que le CTPG pourrait partiellement induire l'apoptose dans les cellules H22 via une voie dépendante des mitochondries (intrinsèque).

Le CTPG a activé la voie de la caspase et empêché la réparation de l'ADN

Ensuite, l'activation de la caspase induite par le CTPG via les voies de signalisation extrinsèques et intrinsèques a été analysée. Après un traitement au CTPG pendant 24 h, les protéines totales ont été isolées des cellules H22 et les niveaux de pro-caspases et clivées ont été détectés par Western blot. Comparé au témoin non traité ou au DMSO, le traitement au CTPG a significativement régulé à la hausse non seulement le niveau de caspase clivée -8 (voie extrinsèque) mais aussi le niveau de caspase clivée -9 (voie intrinsèque) (Fig. 5). Séquentiellement, la caspase activée -8 et -9 ont clivé la pro-caspase en aval -3 et -7 qui ont été observées à la Fig. 5. La caspase activée -3 a clivé l'ADN enzyme de réparation de la poly (ADP-ribose) polymérase (PARP) pour empêcher la réparation de l'ADN et accumuler les dommages à l'ADN, comme observé sur la figure 3a.

Ces résultats ont indiqué que le CTPG induisait l'apoptose dans les cellules H22 par des voies de signalisation à la fois extrinsèques et intrinsèques.

CTPG supprime la croissance de H22 HCC in vivo et améliore le taux de survie des souris tumorales

Enfin, l'effet antitumoral du CTPG sur le CHC a été évalué dans un modèle tumoral de souris, qui a été établi par injection sous-cutanée de cellules H22. Après 3 jours d'injection de cellules H22, les souris tumorales ont été traitées avec CTPG 8 fois. Le poids corporel des souris et la taille des tumeurs ont été surveillés aux moments indiqués. Comme le montre la figure 6a, le poids corporel des souris dans chaque groupe n'a pas de différence significative, ce qui suggère que les doses sélectionnées de CTPG n'ont pas d'effets secondaires évidents. Fait intéressant, la croissance tumorale chez les souris traitées avec 200 mg/kg et 400 mg/kg de CTPG a été significativement inhibée (Fig. 6b). De plus, les deux doses de traitement CTPG ont grandement amélioré la survie des souris tumorales (3/7, 3/7) par rapport au groupe témoin (0/7) à la fin de l'expérience (Fig. 6b). Nous avons également constaté que le CTPG augmentait de manière significative la prolifération des splénocytes isolés de souris Kunming mâles de manière dose-dépendante (Fig. 6c), ce qui suggère que le CTPG a un effet immunostimulant.

Discussion

La MTC est utilisée depuis longtemps pour traiter diverses maladies, y compris les cancers. Il a été rapporté que la TCM peut induire l'apoptose dans différents types de cellules tumorales par des voies de signalisation extrinsèques (médiées par les récepteurs de la mort) et intrinsèques (dépendantes des mitochondries) pour exercer des effets antitumoraux [22-25]. Les deux voies peuvent activer respectivement la caspase-8 et -9 [24, 26]. Ici, nous avons constaté que le CTPG supprimait de manière significative la croissance des cellules H22 par induction de l'apoptose et arrêt du cycle cellulaire. Les niveaux de caspase clivée -8 et -9 ont été significativement régulés à la hausse par le traitement CTPG, ce qui suggère que les voies de signalisation extrinsèques et intrinsèques étaient impliquées dans l'induction de l'apoptose. Notre étude précédente a montré que le CTPG induisait l'apoptose dans les cellules B16-F10 du mélanome par la voie dépendante des mitochondries qui augmentait le niveau de caspase clivée-9 mais pas de caspase-8 [16]. Le CTPG pourrait activer des voies de signalisation distinctes dans différents types de cellules tumorales.

L'intégrité de la membrane mitochondriale est étroitement régulée par les membres de la famille des protéines BCL-2, notamment Bax et Bcl-2 [27, 28]. Le rapport de Bax à Bcl-2 joue un rôle critique dans la voie de l'apoptose dépendante des mitochondries [29]. Dans les cellules H22 traitées par CTPG, le rapport Bax/Bcl-2 était significativement régulé à la hausse, ce qui pourrait entraîner la réduction de Δψm et la libération de cytochrome c observée dans cette étude. Par conséquent, la pro-caspase -9 a été clivée et activée. Enfin, les initiateurs de la caspase active -8 et -9 ont activé l'exécuteur de la caspase -3 pour cliver PARP afin d'empêcher la réparation de l'ADN. Pris ensemble, ces résultats suggèrent que le CTPG induit l'apoptose dans les cellules H22 par des voies de signalisation extrinsèques et intrinsèques.

Dans le modèle de souris tumorale, le CTPG a significativement supprimé la croissance de H22 HCC et grandement amélioré la survie des souris tumorales. Fait intéressant, le CTPG a favorisé de manière dose-dépendante la prolifération des splénocytes de souris Kunming, ce qui est cohérent avec notre étude précédente [16].

Ces résultats suggèrent que le CTPG pourrait supprimer la croissance de H22 HCC chez la souris par un effet antitumoral direct et une amélioration immunitaire indirecte.

conclusion

Le CTPG a supprimé la croissance des cellules H22 à la fois in vitro et in vivo et a induit l'apoptose dans les cellules H22 par des voies de signalisation extrinsèques et intrinsèques. Ces données indiquent que le CTPG pourrait être un candidat potentiel pour le traitement du CHC.

Abréviations

Bax : protéine X associée à BCL-2- ; Bcl-2 : lymphome à cellules B 2 ; CTPG : glycosides phényléthanoïdes de Cistanche tubulosa ; CHC : carcinome hépatocellulaire ; HRP : peroxydase de raifort ; MTT : 3-(4, 5-diméthylthiazol-2-yl)-2, 5- bromure de diphényltétrazolium ; PARP : enzyme de réparation de l'ADN de la poly (ADP-ribose) polymérase ; MTC : médecine traditionnelle chinoise ; Δψm : potentiel de membrane mitochondriale.

Financement

Ce travail a été soutenu par le projet d'introduction de talents de haut niveau de la région autonome ouïghoure du Xinjiang à JL, la subvention de la Fondation nationale chinoise des sciences naturelles (31460241) à JL et le fonds de démarrage doctoral de l'Université du Xinjiang (BS160261 à XW et BS150236 à YL).

Disponibilité des données et des matériaux

Les données brutes de cette étude sont disponibles sur demande raisonnable auprès de l'auteur correspondant.

Contributions des auteurs

JL et JL ont conçu les expériences. PY, JL, AA et YY ont réalisé les expériences. LX, XW et YL ont analysé les données. PY, JL et JL ont rédigé le manuscrit. Tous les auteurs ont contribué et approuvé le manuscrit final.

Approbation éthique

L'étude animale a été approuvée par le Comité d'éthique des expérimentations animales du Laboratoire clé des ressources biologiques et du génie génétique du Xinjiang, Université du Xinjiang.

Intérêts concurrents

Les auteurs déclarent n'avoir aucun intérêt concurrent.

Note de l'éditeur

Springer Nature reste neutre en ce qui concerne les revendications juridictionnelles dans les cartes publiées et les affiliations institutionnelles.

Détails de l'auteur

1 Xinjiang Key Laboratory of Biological Resources and Genetic Engineering, College of Life Science and Technology, Xinjiang University, 666 Shengli Road, Urumqi, Xinjiang 830046, Chine.

2 Collège des sciences de la vie, Université normale du Xinjiang, 102 Xinyi Road, Urumqi 830054, Xinjiang, Chine.

3 Hôpital affilié aux tumeurs de l'Université médicale du Xinjiang, Urumqi 830011, Chine.