Immunité humorale et cellulaire chez les personnes convalescentes et vaccinées contre la COVID-19 atteintes de sclérose en plaques : effets des thérapies modificatrices de la maladie

ABSTRAIT

Objectifs:

Déterminer les anticorps anti-SRAS-Cov2 et l'immunité des lymphocytes T chez les personnes convalescentes atteintes de sclérose en plaques (PwMS) et/ou pwMS vaccinées contre le Covid-19, en fonction du traitement modificateur de la maladie, et par rapport à des témoins sains ( HC).

La sclérose en plaques (sclérose en plaques, SEP) est une maladie auto-immune et sa pathogenèse est liée au trouble de l'immunité. Dans des circonstances normales, le système immunitaire attaque les agents pathogènes qui envahissent le corps et protège le corps contre les infections. Mais chez les patients atteints de SEP, le système immunitaire attaque et détruit par erreur la gaine de myéline du système nerveux central (SNC), provoquant une altération de la conduction nerveuse, une inflammation et des lésions nerveuses. Cette réponse immunitaire agressive peut être due à un dérèglement de l'auto-tolérance du système immunitaire. Par conséquent, la régulation et l'amélioration de la fonction et de l'équilibre du système immunitaire est une direction importante pour le traitement de la sclérose en plaques. De ce point de vue, nous devons également faire attention à notre immunité dans notre vie quotidienne. Cistanche a un effet significatif sur l'amélioration de l'immunité. Les polysaccharides contenus dans la viande peuvent réguler la réponse immunitaire du système immunitaire humain et améliorer la capacité de stress des cellules immunitaires. Renforce l'effet bactéricide des cellules immunitaires.

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Méthodes :

75 participants ont été inscrits : groupe 1 - 29 (38,7 %) participants convalescents COVID-19 ; Groupe 2—34 (45,3 %) vaccinés contre le COVID{{10}} ; Groupe 3 : 12 (16,0 %) participants convalescents COVID-19 qui ont ensuite été vaccinés contre le COVID-19. L'immunité cellulaire a été évaluée par la détermination de plusieurs cellules CD4 plus et CD8 plus sécrétant TNF , IFN et IL2 après stimulation avec les peptides SARS-CoV-2. Résultats : la SPEP traitée avec l'ocrélizumab était moins susceptible de développer une immunité humorale après la guérison du COVID-19 ou la vaccination. Aucune différence n'a été observée dans l'immunité cellulaire dans tous les paramètres étudiés entre le pwMS traité par l'ocrélizumab et les HC ou pwMS qui étaient naïfs de traitement ou sur les thérapies de première ligne. Ces résultats étaient cohérents chez les participants convalescents, vaccinés et convalescents plus vaccinés. COVID-19-PWMS convalescents vaccinés sous ocrelizumab par rapport aux HC convalescents COVID-19 qui ont été vaccinés n'ont pas montré de différence statistique dans le taux de séroconversion ni les titres d'anticorps SARS-CoV-2. Conclusion : La présence d'une immunité cellulaire dans le pwMS sur les thérapies d'appauvrissement des lymphocytes B est rassurante, car on peut s'attendre à une protection au moins partielle contre des résultats COVID -19 plus graves.

1. Introduction

Plusieurs études ont indiqué une association entre la thérapie modificatrice de la maladie (DMT) appauvrissant les lymphocytes B et une probabilité plus élevée d'évolution clinique plus grave de la COVID-19 (MP Sormani et al., 2021 ; Stastna et al., 2021). De plus, de plus en plus de données suggèrent une réponse humorale atténuée après l'infection par le SRAS-COV-2 et après la vaccination par le COVID-19 chez les personnes atteintes de SEP (PwMS) qui utilisent l'ocrélizumab (Habek et al., 2021 ; Achiron et al., 2021). À la lumière de ces données, il est primordial de savoir comment les agents de déplétion des lymphocytes B affectent le développement de l'immunité humorale et cellulaire après l'infection, et s'il y a un impact sur la réponse vaccinale dans différentes populations de pwMS.

La présente étude vise à déterminer le développement d'anticorps anti-SARSCov2 et le développement de l'immunité médiée par les lymphocytes T dans les pwMS COVID -19 convalescents ou/et vaccinés en fonction des DMT qu'ils utilisent et par rapport aux témoins sains (HC) .

2. Objectifs

L'objectif principal était d'étudier les différences de présence d'immunité humorale et cellulaire dans :

a) PwMS COVID-19 convalescent traité par ocrélizumab par rapport à un pwMS naïf de traitement ou à un pwMS sous thérapies de 1ère ligne (TN/1er pwMS) et HC.

b) PWMS COVID-19 vaccinés traités par ocrélizumab par rapport aux PWMS naïfs de traitement ou PWMS sur les thérapies de 1ère ligne (TN/1st PWMS) et HC.

c) COVID-19 pwMS convalescent et vacciné traité avec ocrélizumab par rapport à HC.

Fig. 1. Stratégie de déclenchement pour détecter les lymphocytes T CD4 plus et CD8 plus réactifs au SARS-CoV-2 après une stimulation in vitro pendant 8 h avec des pools de peptides chevauchant la glycoprotéine de surface, la matrice et la nucléoprotéine. Gating représentatif d'une seule cellule T CD4 et CD8 vivante dans le panneau supérieur (a), et en outre énuméré concernant la production intracellulaire de cytokines TNF, IFN et IL2 (de gauche à droite).

Les objectifs secondaires étaient d'étudier les différences dans les titres d'anticorps IgG contre le SARS-CoV-2 et les valeurs absolues des cellules CD4 et CD8 exprimant INF , TNF et IL2 dans les mêmes groupes que ci-dessus. Enfin, les différences d'immunité humorale et cellulaire ont été étudiées entre les PwMS convalescents, vaccinés et convalescents plus vaccinés sous ocrélizumab.

3. Matériels et méthodes

3.1. Intervenants

Cette étude cas-témoins monocentrique a été réalisée au centre hospitalier universitaire de Zagreb, en Croatie, et a été approuvée par le comité d'éthique du centre hospitalier universitaire de Zagreb. Tous les pwMS, qui sont venus lors de leur visite de suivi régulière entre le 15 juillet et le 15 août 2021, ont été invités à participer à l'étude. Les critères d'inclusion comprenaient : 1) rétablissement du COVID-19 et/ou vaccination complète contre le COVID-19 dans les 12 mois précédant le prélèvement sanguin, 2) pwMS naïf de traitement ou pwMS sous DMT de première ligne - interférons, acétate de glatiramère , tériflunomide ou fumarate de diméthyle ou pwMS sous ocrélizumab. Les critères d'exclusion étaient : 1) tous les autres DMT à l'exception de ceux mentionnés ci-dessus, 2) tout autre traitement contre la SEP hors AMM et 3) les pwMS qui n'étaient pas conformes aux DMT. Des témoins sains convalescents ou vaccinés appariés selon l'âge et le sexe ont également été recrutés.

3.2. Immunité humorale

Les tests d'immunité humorale ont été effectués au Clinical Institute for Laboratory Diagnostics, University Hospital Center Zagreb, Zagreb, Croatie, à l'aide du test Elecsys® Anti-SARSCoV-2 S (Roche Diagnostics Int, Rotkreuz, Suisse). Le dosage a été effectué selon les instructions du fabricant, en utilisant l'unité d'analyse Cobas e 801 pour les tests d'immunodosage (F. Hoffmann-La Roche Ltd.). Un titre d'anticorps supérieur ou égal à 0,8 U/mL a été considéré comme positif, comme recommandé par le fabricant.

3.3. Immunité cellulaire

Les cellules T productrices de cytokines réactives aux virus ont été dénombrées à l'aide du kit d'analyse des cellules T du SRAS-CoV -2 humain (PBMC, Miltenyi Biotech) selon le protocole du fabricant, avec quelques modifications.

Les PBMC ont été isolés à partir de sang total hépariné par centrifugation en gradient de densité (Ficoll-Paque Plus de Cytiva). Après la collecte de l'anneau PBMC, les cellules ont été lavées deux fois avec du milieu RPMI 1640 et remises en suspension dans du milieu RPMI 1640 avec 10 % de sérum AB humain provenant de donneurs sains et naïfs de SARS-Cov -2 avec des anticorps spécifiques au virus indétectables et un virus indétectable -lymphocytes T spécifiques. Les PBMC ont été stimulés avec PepTivator SARS-CoV-2 (Miltenyi Biotec) pour une glycoprotéine de pointe complète couvrant la séquence complète codant pour la protéine aa 5–1273 (GenBank MN908947.3, Protein QHD43416.1), une matrice et des peptides chevauchants de nucléoprotéines, à une concentration de 1 µg/ml de chacun pendant 8 h à 37 ◦C, 5 % de CO2. Les PBMC témoins positifs ont été stimulés avec CytoStim™ tandis que les PBMC témoins négatifs ont été cultivés dans un milieu complet avec 10 % de DMSO. La brefeldine A à une concentration de 2 µg/ml a été ajoutée pendant les 6 dernières heures. Lors de la récolte, les PBMC ont été marqués avec des anticorps conjugués à un fluorophore pour les marqueurs de surface CD3 APC, CD4 Vio®Bright B515, CD8 VioGreen™, CD14 VioBlue® et CD20 VioBlue® en présence de Tandem Signal Enhancer et FcR Blocking Reagent.

Après lavage dans du PBS, le PBMC a été coloré avec Viobility 405/452 Fixable Dye et fixé avec le tampon InsideFix pendant une nuit à 4 ◦C. Le lendemain, les PBMC ont été lavés avec du tampon PEB et perméabilisés avec du tampon InsidePerm. Pour la coloration intracellulaire, les cellules ont été incubées dans un mélange d'amplificateur de signal tandem, de réactif de blocage FcR et d'anticorps antiIFN-PE, anti-TNF-PE-Vio® 770 et anti-IL-2 PE-Vio® 615. Enfin, les PBMC ont été remis en suspension dans un tampon PEB et analysés sur un cytomètre en flux BD LSR II équipé d'un laser 3- (BD Biosciences). Une cellule T CD3 vivante acquise variait de 250k-450k par tube.

L'analyse des données a été effectuée à l'aide de FlowJo 10.7.1 (TreeStar Inc/ FlowJo LLC). Les doublets, les débris et les cellules mortes ainsi que les cellules CD14 plus et CD20 plus ont été exclus. Après avoir précédé les sous-types CD3 vivants ainsi que CD4 et CD8, l'expression des cytokines pour les lymphocytes T CD4 plus et les lymphocytes T CD8 plus a été évaluée. Des contrôles de fluorescence moins un (FMO) ont été effectués pour toutes les fluorescences et utilisés pour le réglage de déclenchement (Fig. 1).

Les pourcentages de cellules productrices de cytokines ont été évalués après déduction des valeurs des cellules non stimulées, avec le seuil de 0 0,02 %, basé sur la FMO.

3.4. analyses statistiques

L'analyse statistique a été réalisée avec le logiciel IBM SPSS v25. La distribution des données a été testée avec le test de Kolmogorov-Smirnov. Les différences entre les variables qualitatives ont été testées avec le test du Chi-carré. Les différences entre les variables quantitatives ont été testées avec le test t d'échantillon indépendant paramétrique et le test de Mann-Whitney non paramétrique pour la comparaison entre les deux groupes, et le test ANOVA et le test de Kruskal-Wallis pour la comparaison entre plus de deux groupes. Les valeurs P inférieures à 0.05 ont été considérées comme significatives.

4. Résultats

Au total, 75 participants ont été inscrits : 29 (38,7 %) participants convalescents COVID-19 - groupe 1, 34 (45,3 %) vaccinés COVID-19 - groupe 2 et 12 (16.0 pourcentage ) participants convalescents COVID-19 qui ont ensuite été vaccinés contre COVID-19 - groupe 3. Les caractéristiques démographiques de la cohorte sont présentées dans le tableau 1.

Les résultats concernant la présence ou l'absence d'immunité humorale et cellulaire dans tous les groupes sont présentés dans le tableau 1. Pour résumer les résultats, l'absence d'immunité humorale était plus fréquente dans les pwMS traités par l'ocrélizumab dans les groupes convalescents et vaccinés par rapport aux HC et TN/1er pwMS . Aucune différence n'a été observée dans le groupe 3. Au contraire, il n'y avait aucune différence d'immunité cellulaire entre le pwMS traité à l'ocrélizumab, le TN/1er pwMS et le HC dans les trois groupes (tableau 1).

Une observation similaire a été faite lors de l'interprétation des données présentées en valeurs absolues.

Dans les groupes de convalescence, le titre d'IgG SARS-CoV2 était significativement plus faible dans le pwMS sous ocrélizumab, par rapport au TN/1st pwMS (0.21 (0 - 250) contre 87,6 {{20}} (5.25–250), p=0.006) (Fig. 2). Dans le groupe vacciné, le titre d'IgG SARS-CoV2 était significativement plus faible dans le pwMS sous ocrélizumab, par rapport aux témoins sains et au TN/1er pwMS (0,42 (0–250) vs 250 (143–250) vs 250 (37,5– 250), < 0,001 ; respectivement), (Fig. 2). Dans le groupe 3, il n'y avait aucune différence statistiquement significative dans le titre d'IgG SARS-CoV2 entre le pwMS sous ocrélizumab et les témoins sains (p=0.106).

Dans les groupes de convalescence, le titre d'IgG SARS-CoV2 était significativement plus faible dans le pwMS sous ocrélizumab, par rapport au TN/1st pwMS (0.21 (0 - 250) contre 87,6 {{20}} (5.25–250), p=0.006) (Fig. 2). Dans le groupe vacciné, le titre d'IgG SARS-CoV2 était significativement plus faible dans le pwMS sous ocrélizumab, par rapport aux témoins sains et au TN/1er pwMS (0,42 (0–250) vs 250 (143–250) vs 250 (37,5– 250), < 0,001 ; respectivement), (Fig. 2). Dans le groupe 3, il n'y avait aucune différence statistiquement significative dans le titre d'IgG SARS-CoV2 entre le pwMS sous ocrélizumab et les témoins sains (p=0.106).

Finally, no differences were observed in the presence of humoral or cellular immunity between convalescent, vaccinated, and convalescent+vaccinated pwMS on ocrelizumab (all p>0.05).

5. Débat

Les résultats de notre étude ont montré que bien qu'une proportion significative de pwMS sous thérapie de déplétion des lymphocytes B ne déclenche pas de réponse humorale après la guérison du COVID-19 ou la vaccination contre le COVID-19, ils peuvent développer suffisamment de cellules cellulaires immunité contre le COVID-19. Plus précisément, aucune différence n'a été observée dans les cellules INF , TNF et IL2 CD4 ou CD 8- positives dans la SEP sous traitement de déplétion des lymphocytes B par rapport aux témoins sains ou à la SEP naïve de traitement et/ou SEP sur les thérapies de 1ère ligne.

Nos résultats peuvent avoir des implications dans l'atténuation du risque associé au traitement de la SEP avec une thérapie de déplétion des lymphocytes B.

Premièrement, les résultats du registre MSBase, avec la plus grande cohorte de pwMS avec COVID -19, ont démontré des associations cohérentes de rituximab avec un risque accru d'hospitalisation, d'admission en USI et nécessitant une ventilation artificielle, et d'ocrelizumab avec une hospitalisation et une admission en USI. (Simpson-Yap et al., 5) En outre, plusieurs autres études ont identifié que les personnes atteintes de SEP qui reçoivent de l'ocrélizumab ne sont pas capables de déclencher une réponse humorale protectrice. (Habek et al., 2021 ; Aciron et al 9) Des données récentes suggèrent également que le développement d'une réponse immunitaire humorale reste rare dans le pwMS utilisant des thérapies d'appauvrissement des lymphocytes B, même après la troisième dose du SARS-CoV homologue{{7 }} vaccin à ARNm. (Achtnichts et al., 2021)

Des études ont montré une corrélation significative entre le temps écoulé depuis la dernière dose de thérapies de déplétion des lymphocytes B et le développement de l'immunité humorale après la vaccination, le rituximab ayant des intervalles plus longs (moyenne =386 jours) que l'ocrélizumab (moyenne=129 jours). (Konig ¨ et al., 20 ; MP Sormani et al., 2021) Il a été suggéré que, dans certaines SEP cliniquement et radiologiquement stables, retarder le cycle des thérapies de déplétion des lymphocytes B de 3 à 6 mois avant la vaccination pourrait augmenter la probabilité de développer des réponses humorales appropriées. (Disanto et al., 2021) Toutes ces données indiquent que le pwMS traité avec des thérapies appauvrissant les lymphocytes B doit être informé du risque de résultats COVID -19 plus graves et du risque de réduction de l'immunité humorale après les vaccinations s'ils sont déjà sous thérapie.

Cela soulève la question de savoir si les patients convalescents COVID-19 ou les patients qui ont été vaccinés contre le COVID-19 et qui ne développent pas de réponse anticorps, auront une immunité adéquate contre les infections ultérieures par le SRAS-Cov-2 . Bien que les données sur la réinfection ou l'infection après la vaccination dans le pwMS sur les thérapies de déplétion des lymphocytes B fassent actuellement défaut, plusieurs études ont souligné l'immunité des lymphocytes T comme un facteur important de protection contre le SRAS-CoV-2. La première étude a comparé longitudinalement les réponses des cellules B et des cellules T dans 20 pwMS sous monothérapie par anticorps anti-CD20 avec 10 HC après vaccination par BNT162b2 ou ARNm -1273 ARNm. Dans cette étude, tous les pwMS traités avec une thérapie aCD20 ont généré des réponses des lymphocytes T CD4 et CD8 spécifiques de l'antigène après la vaccination. (Apostolidis et al., 14)

De plus, plusieurs études ultérieures ont confirmé que les pwMS traités par l'ocrélizumab ont généré des réponses comparables des lymphocytes T spécifiques du SARS-CoV-2- avec des témoins sains et/ou des pwMS sous d'autres traitements contre la SEP. (Brill et al., 23 ans ; Sabatino et al., 14 ans ; Gadani et al., 16 ans ; N. Madelon et al., 2021)

Les résultats de notre étude élargissent encore les connaissances sur l'immunité des lymphocytes T, non seulement sur la vaccination mais aussi sur la SEP convalescente COVID-19. Nous n'avons trouvé aucune différence dans aucun paramètre étudié de l'immunité des lymphocytes T dans le pwMS convalescent COVID-19, indépendamment du DMT et du HC. De plus, les PwMS convalescents COVID-19 sous ocrélizumab qui ont été vaccinés par rapport aux HC convalescents COVID-19 qui ont été vaccinés ne présentent pas de taux de séroconversion ou de titres d'anticorps SARS-CoV-2 statistiquement différents. Cette découverte est conforme à une étude précédente montrant que la réponse humorale au vaccin à ARNm est significativement influencée par une infection antérieure par le SRAS-CoV-2. (Pitzalis et al., 2021)

Avec la propagation rapide de la variante Omicron du SARS-CoV-2, la question a été posée de savoir si les réponses des lymphocytes T à la variante Omicron sont conservées dans le pwMS en utilisant des thérapies d'épuisement des cellules B après la vaccination par l'ARNm du COVID-19. Des données préliminaires, non évaluées par des pairs, suggèrent que dans le pwMS utilisant des thérapies de déplétion des lymphocytes B, les réponses des lymphocytes T induites par le vaccin sont peu affectées par les mutations portées par Omicron, et une troisième dose de vaccin améliore les réponses des lymphocytes T cytotoxiques. (N. Madelon et al., 2021)

Les limites de cette étude sont le petit nombre de participants et le manque de données longitudinales sur l'immunité humorale et cellulaire dans l'échantillon de participants étudié.

En conclusion, la présence d'une immunité cellulaire dans le pwMS sur les thérapies appauvrissant les lymphocytes B est rassurante, car on peut s'attendre à une protection au moins partielle contre des résultats COVID -19 plus graves. Nos données sur les personnes convalescentes COVID-19, qui sont ensuite vaccinées contre le COVID-19, soutiennent l'utilisation de vaccinations de rappel contre le SRAS-CoV-2 chez les patients recevant des thérapies de déplétion des lymphocytes B.

Contributions des auteurs

Conception et conception de l'étude : Habek. Montage expérimental in vitro et acquisition par cytométrie en flux : Cveti´c, Bendelja. Analyse des données de cytométrie en flux : Savi´c Mlakar, Bendelja. Acquisition de données : Habek, Rogi´c, Adamec, Barun, Gabeli´c, Krbot Skori´c. Analyse et interprétation des données : Habek, Cveti´c, Savi´c Mlakar, Bendelja, Rogi´c, Adamec, Barun, Gabeli´c, Krbot Skori´c. Rédaction du manuscrit : Habek. Révision critique du manuscrit pour un contenu intellectuel important : Habek, Cveti´c, Savi´c Mlakar, Bendelja, Rogi´c, Adamec, Barun, Gabeli´c, Krbot Skori´c. Appui administratif, technique et matériel : Habek, Cveti´c, Savi´c Mlakar, Bendelja, Rogi´c, Adamec, Barun, Gabeli´c, Krbot Skori´c.

Déclaration d'intérêts concurrents

MH : A participé en tant qu'investigateur clinique et/ou a reçu des honoraires de consultation et/ou de conférencier de Biogen, Sanofi Genzyme, Merck, Bayer, Novartis, Pliva/Teva, Roche, Alvogen, Actelion, Alexion Pharmaceuticals, TG Pharmaceuticals.

ZC : ˇ ne signale aucun conflit d'intérêts.

ASM : Ne signale aucun conflit d'intérêts.

KB : Ne signale aucun conflit d'intérêts.

DR : ne signale aucun conflit d'intérêts.

IA : Participation en tant qu'investigateur clinique et/ou reçu des honoraires de consultation et/ou de conférencier de Biogen, Sanofi Genzyme, Merck, Bayer, Novartis, Pliva/Teva, Roche, Alvogen, Actelion, Alexion Pharmaceuticals, TG Pharmaceuticals.

BB : A participé en tant qu'investigateur clinique et/ou a reçu des honoraires de consultation et/ou de conférencier de Biogen, Sanofi Genzyme, Merck, Bayer, Novartis, Pliva/Teva, Roche, Alvogen, Actelion, Alexion Pharmaceuticals.

TG : A participé en tant qu'investigateur clinique et/ou a reçu des honoraires de consultation et/ou de conférencier de Biogen, Sanofi Genzyme, Merck, Bayer,

Déclaration de disponibilité des données

Les données à l'appui des conclusions de cette étude sont disponibles auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable.

Financement

Aucun financement n'a été reçu pour cette étude.

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