Immunité humorale au SRAS-CoV-2 Vaccination par ARNm dans la sclérose en plaques : la pertinence du temps écoulé depuis la dernière perfusion de rituximab et la première expérience de revaccinations sporadiques

ABSTRAIT

Introduction

L'effet des traitements modificateurs de la maladie (DMT) sur les réponses vaccinales est largement inconnu. Comprendre le développement de l'immunité protectrice est d'une importance capitale pour lutter contre la pandémie de COVID-19.

La thérapie modificatrice de la maladie fait référence au soulagement ou à l'élimination des symptômes d'une maladie grâce à une série de traitements, y compris la pharmacothérapie, la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie. L'immunité est la capacité du corps à résister à la maladie, y compris deux aspects de l'immunité innée et de l'immunité acquise. Les traitements modificateurs de la maladie sont liés à l'immunité comme suit :

1. La thérapie modificatrice de la maladie peut améliorer l'immunité du corps. L'apparition de certaines maladies entraînera le déclin de l'immunité du corps, comme le cancer, le sida, etc. Le traitement de ces maladies peut améliorer la fonction immunitaire des patients et augmenter la résistance de l'organisme aux maladies.

2. Le traitement modificateur de la maladie peut affecter l'immunité du corps. Certains médicaments et traitements, tels que les médicaments anticancéreux et la radiothérapie, peuvent affecter le fonctionnement normal du système immunitaire de l'organisme. Par conséquent, il est nécessaire de prêter attention à l'impact sur l'immunité de l'organisme pendant le traitement pour éviter des effets indésirables sur la fonction immunitaire de l'organisme.

3. Après le traitement, il est nécessaire de renforcer le conditionnement de l'immunité du corps. Bien que le traitement modificateur de la maladie puisse aider les patients à soulager les symptômes, l'immunité de l'organisme peut être affaiblie après le traitement. Par conséquent, les patients doivent être récupérés après le traitement pour renforcer la fonction immunitaire de l'organisme et prévenir les rechutes ou les infections secondaires. Par exemple, un exercice physique approprié, un conditionnement alimentaire, des suppléments nutritionnels, etc.

En conclusion, il existe une relation étroite entre le traitement modificateur de la maladie et l'immunité, et une attention particulière doit être portée à la fonction immunitaire du patient pendant le traitement. De ce point de vue, nous devons améliorer notre immunité. Cistanche a un effet significatif sur l'amélioration de l'immunité car la pâte de viande est riche en une variété de substances antioxydantes, telles que la vitamine C, la vitamine C, les caroténoïdes, etc. Ces ingrédients peuvent piéger les radicaux libres et réduire le stress oxydatif. Stimule et améliore la résistance du système immunitaire.

Cliquez sur les avantages de la cistanche tubulosa

Objectif

Caractériser l'immunité humorale après la vaccination par ARNm-COVID-19 des personnes atteintes de sclérose en plaques (PwMS).

Méthodes

Tous les pwMS en Norvège entièrement vaccinés contre le SARS-CoV-2 ont été invités à une étude de dépistage nationale. L'immunité humorale a été évaluée en mesurant la réponse antiSARS-CoV-2 SPIKE RBD IgG 3 à 12 semaines après la vaccination complète, et comparée à des sujets sains.

Résultats

528 pwMS et 627 sujets sains ont été inclus. Immunité humorale réduite (anti-SARS-CoV-2 IgG<70 arbitrary units) was present in 82% and 80% of all pwMS treated with fingolimod and rituximab, respectively, while patients treated with other DMT showed similar rates as healthy subjects and untreated pwMS. We found a significant correlation between the time since the last rituximab dose and the development of humoral immunity. Revaccination in two seronegative patients induced a weak antibody response.

conclusion

Les patients traités par fingolimod ou rituximab doivent être informés du risque de diminution de l'immunité humorale et les vaccinations doivent être programmées avec soin chez les patients sous rituximab. Nos résultats identifient le besoin d'études concernant la durabilité des réponses vaccinales, le rôle de l'immunité cellulaire et les revaccinations.

INTRODUCTION

Bien que les personnes atteintes de sclérose en plaques (SPSP) n'aient pas de risque accru d'infection par le SRAS-CoV-2 ou de maladie COVID-19 grave en soi, le risque est élevé en présence de comorbidités, d'un âge plus avancé, d'une plus grande Invalidité associée à la SEP, évolution progressive de la maladie et traitement en cours avec certaines thérapies modificatrices de la maladie (DMT)1–6. L'initiation précoce d'un traitement par DMT à haute efficacité semble être le facteur le plus important dans la réduction de l'invalidité à long terme dans le pwMS. .7 8 Certains DMT sont cependant associés à un risque accru d'infections.9 Des organisations d'experts du monde entier recommandent que tous les pwMS soient vaccinés contre le COVID19.10

Il existe certaines preuves d'une réduction de l'immunité humorale après les vaccins ARNm-COVID-19 chez les patients traités par fingolimod et rituximab11 12 et il est nécessaire de mieux comprendre les réponses vaccinales chez les patients traités par DMCet article vise pour rapporter les premiers résultats d'une étude nationale conçue pour évaluer le développement de l'immunité après la vaccination COVID-19 dans le pwMS. Nous rapportons également deux incidents de revaccination chez des patients atteints de SEP traités par fingolimod et rituximab qui n'ont montré aucune réponse anticorps après les deux premières doses de vaccin à ARNm.

MÉTHODES

Population étudiée

Tous les pwMS en Norvège ont été invités à participer à cette étude via le registre national de la SEP et la biobanque, les médias sociaux et la publicité sur les pages Web. Les lettres d'invitation ont été diffusées sous forme numérique contenant un lien électronique/code QR menant à un formulaire de consentement numérique, une question, des informations et un formulaire de test sanguin. Les critères d'inclusion étaient le diagnostic de SEP, le contre signé, l'ORL et la vaccination complète contre le COVID-19 (c'est-à-dire deux doses de vaccin ou un ancien COVID-19 et une dose de vaccin). Des sujets sains ont été recrutés parmi des agents de santé entièrement vaccinés et des donneurs de sang. Nous rendons compte de tous les patients qui ont donné un échantillon de sang avant le 30 juin 2021.

Mesure des anticorps

Les anticorps Spike pleine longueur (HexaPro) du SRAS-CoV-2 et le domaine de liaison au récepteur (RBD) ont été mesurés à l'aide d'un test de cytométrie en flux à base de billes13 chez tous les patients inclus 3 à 12 semaines après la vaccination complète. Les ititerres post-immunisation ont été utilisés comme corrélat de protection,14 et une immunité réduite a été supposée dans les cas d'IgG<70 arbitrary units (AU) corresponding to a dethatch was lower than found in 99% of all healthy vaccinated subjects. IgG levels <5 AU were defined as no antibody response, while IgG levels between 5 and 70 AU were defined as weak antibody response (figure 1). Calibration to the WHO international standard showed that 70 AU corresponds to approximately 40 binding antibody units pmillilitertre (BAU/mL).

Collecte de données

Les variables démographiques, spécifiques à la maladie, fic et spécifiques au traitement ont été acquises via un questionnaire numérique et auprès du registre norvégien de la SEP et de la biobanque si nécessaire. Les informations concernant les vaccins COVID-19 ont été extraites du Registre norvégien de vaccination, tandis que les informations pertinentes concernant la maladie COVID-19 ont été extraites du Système norvégien de surveillance des maladies transmissibles.

Statistiques

Les variables continues et catégorielles ont été comparées à l'aide des tests exacts de Mann-Whitney et de Fisher, respectivement. une valeur de p inférieure à 0.05 a été considérée comme statistiquement significative. Les corrélations ont été évaluées par Spearman p. Les rapports de risque ont été évalués à l'aide de modèles à risque proportionnel de Cox. L'analyse statistique a été effectuée à l'aide de SPSS V.26.

RESULSérumsle rhum de 627 sujets sains et 528 pwMS étaient disponibles pour des analyses au 30 juin 2021. Les variables cliniques et démographiques sont présentées dans le tableau 1.

La majorité de tous les patients ont reçu du BNT162b2 (81 % pour la première dose et 86 % pour la deuxième dose), suivi de l'ARNm-1273 (14 % et 14 %) et du ChAdOx1-S (5 % et 0 %) de tous les cas. Chez les 10 (2 %) patients atteints de la maladie post-COVID-19, une seule dose a été administrée. Le temps moyen entre les deux inoculations était de 36 jours (IC à 95 % de 35 à 38 jours) et ne différait pas entre les différents DMT. Le DMT le plus fréquent était le rituximab (38 %), suivi de la cladribine (16 %), du fingolimod (13 %), du natalizumab (,8 %) et de l'alemtuzumab (7 %). Les autres DMT comprenaient le fumarate de diméthyle (6 %), le tériflunomide (5 %), les interférons (3 %), l'acétate de glatiramère (,3 %) et l'ocrélizumab (1 %).

Une immunité humorale réduite était présente dans le pwMS traité avec le fingolimod (82 % des 61 patients, 54 % sans réponse en anticorps) et le rituximab (80 % des 183 patients, 48 ​​% sans réponse en anticorps), tandis que les patients traités avec d'autres DMT présentaient des taux similaires. en tant que sujets sains et pwMS non traités (figure 1A). Un temps plus long dans le CE la dernière perfusion de rituximab et un nombre plus élevé de cellules CD19-B ont été associés à des niveaux plus élevés d'anticorps protecteurs (r2 =0.174, p<0.001 and r2 =0.098, p<0.001) (figure  1B, C). The cumulative probability of mounting a normal immune response about the time since ce the last rituximab infusion is illustrated in Figure 1D.

Deux patients traités par fingolimod et rituximab ont été identifiés dans notre cohorte sans réponse en anticorps (malgré une vaccination complète et des vaccinations supplémentaires (respectivement 1 et 3 mois après la vaccination complète). Une augmentation des taux d'anticorps a été observée dans les deux cas après des doses de vaccin supplémentaires (de<5 AU to 19 and 21 AU, 14 days after 1 and 2 extra doses, respectively).

Additionally, we identified three patients (two on rituximab and b, and one on fingolimod) with no antibody response post-COVID-19. Antibody levels >70 UA ont été observées chez ces trois patients 4, 5 et 6 semaines après une dose unique de vaccin, respectivement.

DISCUSSION

Nous présentons les premiers résultats d'une étude nationale sur la réponse vaccinale COVID-19 dans le pwMS. Nos résultats démontrent une réponse immunitaire humorale normale chez la plupart des patients, y compris ceux recevant de la cladribine, de l'alemtuzumab, du mab et du natalizumab, ainsi que des patients atteints de SEP non traités. Le traitement par des anticorps monoclonaux anti-CD20 (rituximab et ocrelizumab) et des modulateurs du récepteur de la sphingosine1-phosphate (S1PR) (fingolimod) est associé à des réponses humorales atténuées.

Nos résultats sont conformes aux rapports précédents d'une diminution de la réponse immunitaire humorale chez les personnes atteintes de SEP traitées avec des modulateurs S1PR et des thérapies anti-CD20.12 15 Cependant, une plus grande proportion de patients sous fingolimod dans notre étude a montré une réponse immunitaire normale malgré des nombre absolu de lymphocytes.12 15 Il est important de noter que nous avons démontré que près d'un tiers des patients de ces groupes de traitement produisaient une réponse anticorps atténuée, mais présente.

Nous avons également constaté que trois patients sans réponse en anticorps après la maladie COVID-19 ont développé des niveaux d'anticorps protecteurs après une dose de vaccination, et que deux patients sans réponse en anticorps malgré les timmunisations ont acquis une faible réponse en anticorps après d'autres vaccinations, ce qui suggère que les patients qui ne répondent pas à l'initiation de l'immunisation peuvent avoir le potentiel de répondre à une nouvelle vaccination. Nous avons trouvé une association positive entre le temps écoulé depuis la dernière perfusion de rituximab et la réponse en anticorps, comme cela a été suggéré, mais non montré précédemment.12

La principale force de cette étude est la conception de cohorte nationale. Bien que nous rapportions le plus grand nombre de patients utilisant des traitements à haute efficacité à ce jour, nos résultats sont basés sur des données d'observation avec un suivi limité et le nombre d'échantillons sérologiques n'est pas encore suffisant pour donner une description complète des réponses vaccinales dans l'ensemble. Population SEP. Un biais de sélection peut être présent parmi les premières réponses. Une autre faiblesse de cette étude est le manque de détails cliniques (par exemple, l'évolution de la maladie, le degré d'invalidité) et de données concernant les patients récemment traités par alemtuzumab, alors que le nombre de patients dans certains groupes de traitement est faible. De plus, nous ne rapportons que des données concernant les réponses IgG en tant que corrélat de l'immunité humorale, tandis que la réponse immunitaire adaptative au SRAS-CoV-2 semble dépendre non seulement des anticorps spécifiques du virus, mais également des réponses cellulaires.16

Bien que l'absence d'immunité humorale après une vaccination complète soit fréquente chez les personnes atteintes de SEP traitées par le rituximab et le fingolimod, beaucoup ont également des réponses anticorps normales ou faibles. Nos données indiquent que tous les pwMS devraient être encouragés à suivre des programmes de vaccination. Les vaccinations doivent de préférence être administrées en dehors de l'intervalle de temps d'un à 1 à 4 mois après le traitement par le rituximab, car le risque d'une réponse IgG robuste est faible jusqu'à environ 5 mois après le traitement (et augmente ensuite de manière marquée), mais nous soulignons que la vaccination dans ce laps de temps fenêtre peut induire une certaine réponse humorale et doit être considérée individuellement. Les patients traités avec des modulateurs S1P et des thérapies anti-CD20 doivent être informés du risque de réponses vaccinales atténuées et testés pour les réponses anticorps après avoir terminé la vaccination.

Une étude de l'effet de la revaccination chez les patients présentant une réponse anticorps faible ou nulle après deux immunisations est initiée suite à ces résultats.

Avis rectificatif

Cet article a été corrigé depuis sa première publication. Le nom de l'auteur est Kjell-Morten Myhr a été corrigé.

Remerciements

Nous exprimons notre gratitude à Haakon Haugaa et Andreas Barratt-Due pour leur aide concernant le recrutement de sujets sains.

Contributeurs

MK est l'auteur soumissionnaire et correspondant. Il a contribué à la conception et à la conception du travail, collecté des données, fourni et soigné les patients de l'étude, traité des analyses statistiques et composé le manuscrit. ARL a contribué à la conception et à la conception de l'œuvre et a révisé l'œuvre de manière critique pour un contenu intellectuel important. HMT a contribué à la conception et à la conception de l'œuvre et a révisé l'œuvre de manière critique pour un contenu intellectuel important. TTT a contribué à la conception et à la conception du travail, a effectué des analyses immunologiques et a révisé le travail de manière critique pour un contenu intellectuel important. SS-R a contribué à la conception et à la conception de l'œuvre et a révisé l'œuvre de manière critique pour un contenu intellectuel important. EBV a contribué à la conception et à la conception du travail, a effectué des analyses immunologiques et a révisé le travail de manière critique pour un contenu intellectuel important. AM a contribué à la conception et à la conception de l'œuvre et a révisé l'œuvre de manière critique pour un contenu intellectuel important. SW a contribué à la conception et à la conception du travail, a supervisé l'invitation de tous les participants et a révisé le travail de manière critique pour un contenu intellectuel important. JA a contribué à la conception et à la conception de l'œuvre, a supervisé l'invitation de tous les participants et a révisé l'œuvre de manière critique pour un contenu intellectuel important. L'IASA a contribué à la conception et à la conception du travail et a révisé le travail de manière critique pour un contenu intellectuel important. ØT a contribué à la conception et à la conception de l'œuvre et a révisé l'œuvre de manière critique pour un contenu intellectuel important.

TH a contribué à la conception et à la conception de l'œuvre et a révisé l'œuvre de manière critique pour un contenu intellectuel important. TB a contribué à la conception et à la conception de l'œuvre, et a révisé l'œuvre de manière critique pour un contenu intellectuel important. MK-M a contribué à la conception et à la conception de l'œuvre et a révisé l'œuvre de manière critique pour un contenu intellectuel important. HFH a contribué à la conception et à la conception de l'œuvre et a révisé l'œuvre de manière critique pour un contenu intellectuel important. JTA a servi de conseiller scientifique, a traité des analyses pharmacologiques et a révisé le travail de manière critique pour un contenu intellectuel important. LAM a contribué à la conception et à la conception du travail, a traité les analyses immunologiques et a révisé le travail de manière critique pour un contenu intellectuel important. AS a contribué à la conception et à la conception de l'ouvrage, supervisé les analyses concernant les sujets sains et révisé l'ouvrage de manière critique pour un contenu intellectuel important. EGC a contribué à la conception et à la conception du travail, a supervisé l'étude et a révisé le travail de manière critique pour un contenu intellectuel important. JTV a contribué à la conception et à la conception du travail, a traité les analyses immunologiques, a supervisé l'étude et a révisé le travail de manière critique pour un contenu intellectuel important. FL-J a contribué à la conception et à la conception du travail, a traité les analyses immunologiques, a supervisé l'étude et a révisé le travail de manière critique pour un contenu intellectuel important. GON a contribué à la conception et à la conception de l'ouvrage, a supervisé l'étude et révisé l'ouvrage de manière critique pour un contenu intellectuel important. FL-J et GON sont partagés, les derniers auteurs.

Financement

Cette étude a reçu un financement de la South-Eastern HealtAuthorityty of Norway (le numéro de subvention n'est pas applicable) et de la Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (le numéro de subvention n'est pas applicable). Cette étude a reçu une subvention de recherche (via ARL) de Sanofi (aucun numéro de subvention n'est disponible).

Intérêts concurrents

Financement de la recherche ARL de Sanofi. SW a reçu des honoraires de conférencier et a siégé à des conseils consultatifs scientifiques pour Biogen, Janssen-Cilag, Sanofi et Novartis. ØT a reçu des honoraires de conférencier et a siégé à des conseils consultatifs scientifiques pour Biogen, BMS, Jansen, Sanofi, Merck et Novartis. TH a reçu des honoraires de conférencier et/ou des subventions de recherche sans restriction de Biogen, Merck, Roche, Novartis, Sanofi et Bristol-Myers Squibb, et a participé à des essais cliniques organisés par Merck, Sanofi et Roche. TB a reçu des subventions de recherche sans restriction de Biogen Idec et Sanofi Genzyme. MK-M a reçu des subventions de recherche sans restriction à son institution; conseil consultatif scientifique et conférencier honoraire de Biogen, Merck, Novartis, Roche et Sanofi, et a participé à des essais cliniques organisés par Biogen, Merck, Novartis, Roche et Sanofi. HFH a reçu des honoraires pour des conférences ou des conseils de Biogen, Merck, Roche, Novartis et Sanofi. AS est actionnaire d'Age Labs, une société de diagnostic moléculaire qui découvre, développe et commercialise des tests de diagnostic pour la détection précoce des maladies liées à l'âge. EGC a reçu des honoraires pour ses conférences et ses conseils de Biogen, BMS, Janssen, Merck, Novartis, Roche et Sanofi.

Consentement du patient à la publication

N'est pas applicable.

Approbation éthique

L'étude a été approuvée par le comité d'éthique régional norvégien (200 631 et 2021/8504). Tous les participants ont donné leur consentement éclairé avant de participer à l'étude. Cette étude et tous les auteurs ont suivi la Déclaration d'Helsinki de l'Association médicale mondiale.

Provenance et examen par les pairs

Non commandé ; examiné par des pairs en externe.

Libre accès

Il s'agit d'un article en libre accès distribué sous la licence Creative Commons Attribution Non-Commercial (CC BY-NC 4.0), qui permet à d'autres de distribuer, remixer, adapter, s'appuyer sur ce travail à des fins non commerciales et concéder sous licence leurs œuvres dérivées à des conditions différentes, à condition que l'œuvre originale soit correctement citée, que le crédit approprié soit donné, que toute modification apportée soit indiquée et que l'utilisation ne soit pas commerciale. Voir http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.

LES RÉFÉRENCES

1 Reder AT, Centonze D, Naylor ML, et al. COVID-19 chez les patients atteints de sclérose en plaques : associations avec les traitements modificateurs de la maladie. CNS Drugs 2021;35:317–30.

2 Friedli C, Diem L, Hammer H, et al. Anticorps SARS-CoV2-négatifs après prélèvement nasopharyngé COVID-19-PCR positif chez les patients traités avec des thérapies anti-CD20. Ther Adv Neurol Disord 2021;14:17562864211016641.

3 Salter A, Fox RJ, Newsome SD, et al. Résultats et facteurs de risque associés à l'infection par le SARSCoV-2 dans un registre nord-américain de patients atteints de sclérose en plaques. JAMA Neurol 2021;78:699–708.

4 Sormani MP, De Rossi N, Schiavetti I, et al. Modification de la maladie dans les thérapies et maladie à coronavirus 201 Gravité dans la sclérose en plaques. Ann Neurol 2021;89:780–9.

5 Louapre C, Collongues N, Stankoff B, et al. Caractéristiques cliniques et résultats chez les patients atteints de la maladie à coronavirus 2019 et de sclérose en plaques. JAMA Neurol 2020;77:1079–88.

6 Spelman T, Forsberg L, McKay K, et al. Augmentation du taux d'hospitalisation pour COVID-19 chez les patients atteints de sclérose en plaques traités par rituximab : une étude du registre suédois de la sclérose en plaques. Mult Scler 2021;13524585211026272:13524585211026272.

7 Brown JWL, Coles A, Horakova D, et al. Association d'un traitement modificateur de la maladie initial avec une conversion ultérieure en sclérose en plaques progressive secondaire. JAMA 2019;321:175–87.

8 Hauser SL, cri BAC. Traitement de la sclérose en plaques : un bilan. Am J Med 2020;133:1380–90.

9 Luna G, Alping P, Burman J, et al. Risques d'infection chez les patients atteints de sclérose en plaques traités par le fingolimod, le natalizumab, le rituximab et les thérapies injectables. JAMA Neurol 2020;77:184.

10 Reyes S, Cunningham AL, Kalincik T, et al. Mise à jour sur la prise en charge de la sclérose en plaques pendant la pandémie de COVID-19 et post-pandémique : une déclaration de consensus international. J Neuroimmunol 2021;357:577627.

11 Simon D, Tascilar K, Fagni F, et al. Réponses vaccinales contre le SRAS-CoV-2 chez les patients non traités, traités de manière conventionnelle et traités par anti-cytokines atteints de maladies inflammatoires à médiation immunitaire. Ann Rheum Dis 2021;80:1312–6.

12 Achiron, M Mandel, S Dreyer-Alster, et al. Réponse immunitaire humorale au vaccin à ARNm COVID-19 chez les patients atteints de sclérose en plaques traités avec des traitements modificateurs de la maladie à haute efficacité. Ther Adv Neurol Disord 2021;14:17562864211012835.

13 Holter JC, Pischke SE, de Boer E, et al. L'activation systémique du complément est associée à une insuffisance respiratoire chez les patients hospitalisés COVID-19. Proc Natl Acad Sci USA 2020;117:25018–25.

14 Earle KA, Ambrosino DM, Fiore-Gartland A, et al. Preuve d'anticorps en tant que corrélat protecteur pour les vaccins COVID-19. Vaccin 2021;39:4423–8.

15 Guerrieri S, Lazzarin S, Zanetta C. Réponse sérologique à la vaccination contre le SRAS-CoV-2 chez les patients atteints de sclérose en plaques traités par fingolimod ou ocrélizumab : une première expérience réelle. J Neurol 2021 : 1–5.

16 Ni L, Ye F, Cheng ML, et al. Détection du SRAS-CoV-2-Immunité humorale et cellulaire spécifique chez les personnes convalescentes COVID-19. Immunité 2020;52:971–7.

For more information:1950477648nn@gmail.com