Intégrité de la signalisation IFN dans l'immunité et l'immunothérapie contre le cancer colorectal
Mar 17, 2023
La majorité des patients atteints de cancer colorectal ne répondent pas au blocage des points de contrôle immunitaire (ICB). La voie de signalisation de l'interféron gamma (IFN) pilote l'immunité antitumorale spontanée et induite par l'ICB. Dans cette revue, nous résumons les progrès récents dans l'intégrité épigénétique, génétique et fonctionnelle de la voie de signalisation de l'IFN dans le microenvironnement du cancer colorectal et sa pertinence immunologique dans l'efficacité thérapeutique et la résistance à l'ICB. De plus, nous discutons de la façon de cibler la signalisation IFN pour éclairer de nouveaux essais cliniques pour traiter les patients atteints d'un cancer colorectal.
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Mots clés:
IFNGR ; interféron; CMH ; palmitoylation ; cellule T; EZH2; ARID1A ; PD-1 ; PD-L1 ; Apoptose; Ferroptose ; Cancer colorectal; Immunité.
INTRODUCTION
La détection précoce par dépistage a amélioré la survie des patients atteints de cancer colorectal. Cependant, le cancer colorectal reste l'une des causes les plus fréquentes de mortalité liée au cancer aux États-Unis et dans le monde [1]. La thérapie par blocage des points de contrôle immunitaire (ICB) est une nouvelle approche thérapeutique du cancer colorectal. Sur la base des résultats d'un essai multicentrique de phase III [2], la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé Keytruda (pembrolizumab, anticorps monoclonal anti-PD-1) pour traiter un petit sous-ensemble de patients atteints d'un cancer colorectal . Sur la base de l'approbation de la FDA, Keytruda peut être utilisé comme traitement de première ligne pour les patients atteints d'un cancer colorectal non résécable ou métastatique à instabilité élevée des microsatellites (MSI-H) ou avec déficience en réparation des mésappariements (dMMR) sans chimiothérapie. Cette décision donne de l'espoir aux patients atteints d'un cancer colorectal MSI-H ou dMMR résistant à la chimiothérapie et de stade avancé [3, 4]. Malheureusement, comme peu de patients présentent ces altérations particulières, la grande majorité des patients atteints de cancer colorectal ne répondent pas à la thérapie ICB, ce qui souligne le besoin critique de dévoiler les déterminants cellulaires et moléculaires de la résistance tumorale aux thérapies immunitaires.
Les altérations génétiques et épigénétiques tumorales et les réseaux immunosuppresseurs du microenvironnement tumoral contribuent à la résistance tumorale à l'ICB [5]. Par exemple, la signalisation -caténine [6], la régulation épigénétique [7, 8] et d'autres voies biologiques [9-11] altèrent le trafic et la fonction tumorale des lymphocytes T effecteurs. Les mutations de perte de fonction et les altérations génomiques de la voie de signalisation de l'IFN et des voies de signalisation de la présentation de l'antigène entraînent une évasion immunitaire du cancer et soutiennent la résistance de la tumeur à l'ICB [12–15]. Notamment, les mutations génétiques dans la voie de signalisation de l'IFN et les gènes de la machinerie de présentation de l'antigène sont peu fréquentes chez la majorité des patients atteints de cancer, y compris les patients atteints d'un cancer colorectal.
Par conséquent, il est essentiel d'explorer les mécanismes de résistance à l'immunothérapie dans différents types de cancers humains, y compris le cancer colorectal. La signalisation IFN, y compris les IFN de type I (IFN et IFN ) et les IFN de type II (IFN ), régule les réponses immunitaires tumorales [16]. Nous nous concentrons sur la voie de signalisation IFN dans cette revue. Des études récentes ont commencé à disséquer la relation mécaniste entre l'intégrité de la voie de signalisation IFN et la résistance à l'ICB dans le microenvironnement tumoral. Compte tenu de l'importance de la voie de signalisation de l'IFN dans l'immunité tumorale et l'immunothérapie, dans cette revue, nous résumons notre compréhension actuelle de la voie de signalisation de l'IFN dans le cancer colorectal et discutons de nouvelles approches thérapeutiques potentielles.
SOURCES CELLULAIRES D'IFNΓ DANS LE MICROENVIRONNEMENT DU CANCER COLORECTAL
Dans le microenvironnement du cancer colorectal, les lymphocytes T effecteurs infiltrant la tumeur et les cellules tueuses naturelles (NK) sont les principales sources d'IFN . Les autres contributeurs mineurs comprennent Foxp3 plus CD4 plus les cellules T régulatrices (Tregs), les cellules Th17, les cellules Th22, les cellules NKT, les cellules lymphoïdes innées (ILC) et les cellules présentatrices d'antigène (APC).
Cellules CD8 plus T
Les cellules CD8 plus T infiltrant la tumeur sont parmi les producteurs les plus abondants d'IFN et contribuent de manière critique à l'immunité antitumorale [17-19]. Ainsi, un grand nombre de stratégies immunomodulatrices associées aux tumeurs visent à modifier les fonctions des lymphocytes T CD8 plus. En plus des réseaux immunosuppresseurs bien connus, y compris CD4 plus Foxp3 plus Tregs, les cellules suppressives dérivées de myéloïdes (MDSC) et les macrophages inhibiteurs immunitaires [5], des études récentes ont démontré de nouveaux mécanismes affectant la fonction des cellules CD8 plus T, y compris la modification Expression de l'IFN dans le microenvironnement du cancer du côlon. Par exemple, au cours de la tumorigenèse intestinale sporadique, la mitophagie dans les cellules épithéliales intestinales du côlon provoque la perméabilisation de la membrane lysosomale par l'accumulation de fer, améliorant par la suite l'expression de l'IFN dans les lymphocytes T CD8 plus et augmentant la présentation du complexe majeur d'histocompatibilité de classe I (MHC-I) dans les cellules dendritiques (DC). ) [20].
Cependant, les mécanismes associés aux cellules cancéreuses inhibent souvent la production d'IFN en supprimant le trafic, la survie et la fonction des tumeurs CD8 plus lymphocytes T. Par exemple, les cellules tumorales expriment fortement le transporteur de méthionine SLC43A2, qui peut entrer en compétition pour le métabolisme de la méthionine dans les cellules CD8 plus T, entraînant une diminution de l'activation de STAT5 dans les cellules CD8 plus T et une altération ultérieure de la production d'IFN CD8 plus cellules T chez les porteurs de tumeurs. souris et patients atteints de cancer colorectal [21]. De plus, le cholestérol peut réduire la production d'IFN dans les cellules CD8 plus T dans le cancer du côlon en augmentant le stress du réticulum endoplasmique (RE) [22]. L'inhibition de la protéine de liaison X-box du capteur de stress ER 1 réduit le cholestérol dans les cellules CD8 plus T et peut restaurer l'activité antitumorale. Le microbiote intestinal peut également avoir un impact sur la production d'IFN CD8 plus lymphocytes T. Certaines souches bactériennes provenant de fèces de donneurs humains sains peuvent favoriser l'IFN plus les cellules CD8 plus T dans l'intestin et améliorer l'efficacité de l'ICB chez les souris porteuses d'un cancer du côlon [23]. Ainsi, plusieurs couches de mécanismes de régulation peuvent affecter la production d'IFN par les cellules CD8 plus T dans le microenvironnement du cancer du côlon.
Sous-ensembles CD4 plus T helper (Th)
Alors que les cellules Th1 peuvent être une source importante d'IFN, ces cellules peuvent être fonctionnellement altérées dans le microenvironnement tumoral [24]. Le métabolisme et en particulier la glycolyse aérobie régulent la fonction des lymphocytes CD4 plus T et la production d'IFN. Les cellules CD4 plus T cultivées avec du galactose, un monosaccharide qui peut entrer dans la glycolyse, manifestent de graves défauts de production d'IFN [25]. Le déficit en lactate déshydrogénase A, une enzyme essentielle de la glycolyse, entraîne une diminution de l'expression de l'IFN dans les lymphocytes T CD4 plus dans les conditions Th1 [26]. La production d'IFN des cellules Th1 est également régulée par des facteurs de signalisation et des cellules immunitaires immunosuppressives dans le microenvironnement du cancer. Par exemple, le TGF [27], le facteur de transcription p73 (protéine tumorale p73) [28], les Tregs [29] et les MDSC [30] peuvent inhiber l'expression de l'IFN dans les cellules Th1.
Outre les cellules Th1, d'autres sous-ensembles de CD4 et de cellules T infiltrant le cancer du côlon humain, notamment les cellules Th17 [31, 32], les cellules Th22 et les Tregs, peuvent exprimer l'IFN . Le rôle des cellules Th17 dans le cancer colorectal est controversé, certaines études suggérant une fonction protumorigène et d'autres démontrant une immunité tumorale renforcée [32]. Les cellules Th22 favorisent la souche des cellules cancéreuses colorectales et la progression du cancer par une voie dépendante de l'IL-22–STAT3-dans le microenvironnement du cancer colorectal [33].
Cependant, le rôle de l'IFN produit par les cellules Th17 et les cellules Th22 n'a pas été spécifiquement étudié dans ce type de cancer humain ou dans d'autres. Même si les Tregs suppriment la réponse immunitaire du cancer via plusieurs voies [34, 35], les Tregs expriment également l'IFN, et l'IFN plus les Tregs restent immunologiquement suppressifs dans le microenvironnement du cancer colorectal humain [36, 37]. La neuropiline-1 est nécessaire à la stabilité et à la fonction des Tregs infiltrant les tumeurs. La perte de neuropiline‐1 altère le phénotype Treg et facilite l'élimination tumorale [38]. De plus, l'ablation de la sous-unité c-Rel du facteur nucléaire κB augmente l'expression de l'IFN dans les Treg, retardant ainsi la croissance tumorale [39]. La perturbation du complexe signalosome CARMA1-BCL10-MALT1 dans les Tregs matures améliore la production d'IFN dans le microenvironnement tumoral, entraînant un retard de croissance tumorale [40].
Par conséquent, différents sous-ensembles de lymphocytes T peuvent exprimer l' IFN , modifiant ainsi les réponses immunitaires dans le microenvironnement du cancer colorectal.
Cellules NK
Les cellules NK sont une autre source majeure d'IFN au cours des réponses immunitaires [41]. Les cellules NK produisent rapidement de l'IFN lors de l'activation et exercent des fonctions antitumorales. Cependant, la progression tumorale peut conduire à l'épuisement des cellules NK, limitant ainsi le potentiel antitumoral des cellules NK. Le blocage du récepteur de point de contrôle TIGIT (domaine du motif inhibiteur à base d'immunoglobuline des cellules T et d'immunorécepteur à base de tyrosine) peut inverser l'épuisement des cellules NK infiltrant la tumeur et favoriser la production d'IFN dans un modèle murin porteur d'un cancer du côlon [42].
Cellules NKT
Les cellules NKT ont le potentiel de produire à la fois des cytokines pro-inflammatoires et anti-inflammatoires [43]. Cette production différentielle de cytokines dépend de l'environnement au moment de l'activation des cellules NKT. La stimulation via le récepteur IL-12 ou NKR-P1 (récepteur prototypique des cellules NK) induit préférentiellement la production d'IFN des cellules NKT [44], indispensable à l'activité antitumorale [45]. De même, le membre de la famille du facteur de transcription hélice-boucle-hélice de base e40 (Bhlhe40) est fortement exprimé dans les cellules NKT et fonctionne comme un cofacteur pour le facteur de transcription T-box Tbx21 (T-bet), améliorant la production d'IFN dans les cellules NKT. Des preuves expérimentales suggèrent que les cellules NKT déficientes en Bhlhe40- ont une production d'IFN altérée et des effets antitumoraux diminués [46].
ILC
Basées sur l'expression des facteurs maîtres de transcription et des cytokines effectrices, les ILC sont classiquement divisées en trois groupes principaux : ILC1, ILC2 et ILC3. Les ILC1 dépendent de T-bet pour leur développement, peuvent produire de l'IFN et peuvent jouer un rôle dans la surveillance immunitaire et la clairance des tumeurs [47]. Au stade avancé du cancer colorectal, les ILC1 sont diminués et produisent moins d'IFN [48]. Cependant, les ILC sont fonctionnellement plastiques et leur capacité de production d'IFN peut être régulée [49]. Par exemple, le facteur de transcription GATA-binding protein 3 (GATA3) dans les ILC2 se lie à l'élément régulateur des gènes effecteurs ILC, limitant ainsi la production d'IFN [50]. Les ILC3 peuvent produire des niveaux élevés d'IFN et présenter un certain degré de plasticité, car l'IL -12 peut entraîner la conversion de ces cellules en ILC1 produisant de l'IFN [51].
APC
IL-12 et IL-18 peuvent stimuler les APC, y compris les DC et les macrophages, pour produire de l'IFN [52, 53]. Les mélanomes humains hébergent des macrophages producteurs d'IFN dans le microenvironnement tumoral [54]. La signification biologique de l'IFN dérivé d'APC n'a pas été définie dans l'immunité contre le cancer du côlon.
En résumé, l'IFN peut être exprimé par plusieurs sous-ensembles de cellules immunitaires dans le microenvironnement du cancer colorectal. La contribution relative de chaque type de cellule aux niveaux totaux d'IFN peut dépendre de la quantité et de la qualité de chaque sous-ensemble immunitaire dans la tumeur et est probablement soumise à plusieurs couches de régulation dans le microenvironnement du cancer colorectal.
REGULATION DE LA SIGNALISATION IFNΓ DANS LE MICROENVIRONNEMENT DU CANCER COLORECTAL
La voie de signalisation IFN est un réseau moléculaire bien contrôlé. L'IFN se lie aux récepteurs de l'IFN (IFNGR) et stimule la voie de signalisation du transducteur de signal Janus kinase (JAK) et de l'activateur de la transcription (STAT), qui à son tour active un programme de transcription du gène stimulé par l'IFN (ISG) et régule la réponse immunitaire. Le suppresseur de la famille des protéines de signalisation des cytokines (SOCS) (principalement SOCS1 et SOCS3) est un régulateur négatif bien connu de la voie de signalisation IFN [55]. Par conséquent, nous nous sommes concentrés sur la régulation de la voie de signalisation IFN aux niveaux épigénétique, transcriptionnel, post-transcriptionnel et post-traductionnel dans le contexte de l'immunité contre le cancer (Fig. 1).
Régulation épigénétique
Les modifications épigénétiques des histones par le complexe répressif polycomb 2 (PRC2) et les complexes SWItch/Sucrose Non-Fermentable (SWI/SNF) sont impliquées dans la régulation de la voie de signalisation IFN dans le cancer colorectal. Cette régulation se produit en partie par le contrôle des chimiokines de type Th1-, telles que la chimiokine (motif CXC) ligand 9 (CXCL9) et CXCL10, qui régulent le recrutement des lymphocytes T effecteurs dans le microenvironnement du cancer colorectal. L'amplificateur de l'homologue de zeste 2 (EZH2), un composant de PRC2, médie la triméthylation de l'histone H3 lysine 27 et réprime la production tumorale de CXCL9 et CXCL10 [7, 56]. Inversement, ARID1A (BAF250A), un membre central du complexe SWI/SNF, soutient l'expression de CXCL9 et CXCL10 dans les cellules cancéreuses colorectales humaines, ce qui entraîne un recrutement accru de cellules immunitaires productrices d'IFN [57].
Il a été rapporté qu'une déficience génétique en ARID1A entraîne une réduction de l'accessibilité de la chromatine au niveau des locus de chimiokines de type Th 1- dans les cellules tumorales, y compris les cellules cancéreuses du côlon, et ARID1A interagit avec EZH2 via son carboxyl-terminal, limitant ainsi l'inhibition effet d'EZH2 sur l'expression génique médiée par la signalisation IFN [57]. De plus, EZH2 peut réguler la signalisation IFN en faisant taire les rétrovirus endogènes (ERV). Une sous-classe d'ERV appelée séquences codantes rétrovirales antisens stimulées 3 (SPARCS), subit une amplification du signal de rétroaction positive en raison de la localisation antisens dans la région 3ʹ non traduite (3ʹ-UTR) des ISG. EZH2 peut faire taire l'effet de SPARCS dans les cellules cancéreuses pulmonaires humaines à petites cellules H69AR [58].
En outre, en tant que mode supplémentaire de modification épigénétique, l'histone désacétylase (HDAC) et l'histone acétyltransférase régulent dynamiquement l'acétylation de STAT1, qui contrecarre la phosphorylation de STAT1 induite par l'IFN, la translocation nucléaire, la liaison à l'ADN et l'expression du gène cible. Le commutateur phosphoacétyle régule la signalisation STAT1 via la protéine de liaison CREB, HDAC3 et la protéine tyrosine phosphatase des lymphocytes T (TCP45). Les inhibiteurs d'HDAC bloquent la phosphorylation par STAT1 induite par l'IFN d'un résidu tyrosine critique dans l'extrémité C-terminale de STAT1 dans les cellules hématopoïétiques [59–61]. Il reste à déterminer si ces types de régulation épigénétique se produisent dans les cellules cancéreuses du côlon.
La méthylation de l'ADN par les ADN méthyltransférases (DNMT) et la déméthylation par la famille de translocation dix-onze de la protéine 2 (TET2) peuvent également réguler la voie de signalisation IFN dans les cellules tumorales. DNMT1 supprime la production tumorale de CXCL9 et CXCL10 et réduit par la suite la migration tumorale des lymphocytes T [7]. De plus, la stimulation IFN entraîne la phosphorylation et la translocation nucléaire de STAT1, conduisant à des associations STAT1 – TET2. De nombreux gènes sensibles à l'IFN, notamment PD-L1, CXCL9, CXCL10 et CXCL11, sont réduits au silence via la méthylation de l'ADN. La déméthylation de l'ADN médiée par TET 2- augmente les niveaux de 5hmC sur les promoteurs de ces gènes sensibles à l'IFN, favorisant ainsi l'immunité antitumorale [62]. Ainsi, la régulation épigénétique de la voie de signalisation IFN peut affecter l'immunité tumorale et l'immunothérapie (Fig. 2).
Régulation transcriptionnelle
Les éléments répétitifs (ER) maintiennent la stabilité génomique et favorisent la diversité du génome humain. La protéine F-Box 44 (FBXO44) a été identifiée comme un répresseur essentiel des ER dans un panel de cellules cancéreuses, y compris des lignées cellulaires de cancer du côlon. FBXO44 recrute SUV39H1 dans les ER, ce qui est essentiel pour le silence transcriptionnel médié par H3K9me3-des ER dans les cellules cancéreuses. L'inhibition de FBXO44 réactive les ER, conduisant à l'activation de la signalisation IFN dans les cellules cancéreuses, comme le montre l'expression accrue de IFNGR1, IFNGR2 et d'autres ISG et la diminution de l'expression de la protéine tyrosine phosphatase non-récepteur de type 2 (PTPN2), un inhibiteur de la signalisation IFN [9] . Par conséquent, l'inhibition de FBXO44/SUV39H1 peut améliorer l'immunogénicité des cellules cancéreuses et surmonter la résistance aux ICB via la régulation transcriptionnelle de la signalisation IFN [63].
De plus, la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) peut médier la régulation transcriptionnelle de la voie de signalisation IFN dans les tumeurs. Il existe une régulation réciproque entre la voie de signalisation IFN et PI3K. Alors que la signalisation IFN active PI3K, PI3K induit simultanément de manière transcriptionnelle et traductionnelle l'expression génique sensible à l'IFN dans les fibroblastes embryonnaires de souris [64]. De plus, les longs ARN non codants (lncARN) peuvent être impliqués dans la régulation de l'expression du gène cible de l'IFN. Par exemple, le lncRNA LIMIT peut activer en cis le groupe de gènes de la protéine de liaison au guanylate, perturbant l'association entre la protéine de choc thermique 90 et le facteur de choc thermique -1 (HSF1). Cette perturbation entraîne l'activation de HSF1 et la régulation positive de la transcription du CMH-I dans plusieurs types de cellules cancéreuses, y compris les cellules cancéreuses du côlon [65]. Ainsi, la voie de signalisation IFN peut être modulée au niveau transcriptionnel via de multiples mécanismes distincts.
Régulation post-transcriptionnelle
Plusieurs mécanismes post-transcriptionnels ont été rapportés pour moduler la production d'IFN dans les cellules T, y compris les cellules T infiltrant la tumeur. La costimulation de CD28 [66] et l'activation de la protéine kinase C [67] contribuent à la stabilisation de l'ARNm de l'IFN et à la production de protéine IFN dans les cellules T. De même, un manque d'éléments riches en adénylate-uridylate (ARE) dans le 3ʹ-UTR maintient la stabilité de l'ARNm de l'IFN et améliore l'expression de la protéine IFN dans les cellules T infiltrant la tumeur [66] ; une glycolyse aérobie altérée, qui se produit fréquemment dans le microenvironnement tumoral, conduit à une meilleure liaison de GAPDH aux IFN ARE, réduisant ainsi l'expression de l'IFN [25]. L'édition adénosine-inosine dans l'ARN double brin est une modification post-transcriptionnelle très répandue, et cette modification est catalysée par l'adénosine désaminase agissant sur les enzymes ARN (ADAR). L'absence d'édition ADAR1 entraîne la régulation à la hausse de l'expression du gène sensible à l'IFN [68] et augmente la détection du ligand d'ARN double brin et la signalisation IFN dans les tumeurs [68]. Conformément à cela, le déficit tumoral en ADAR1 sensibilise les cancers du côlon de souris CT26 et MC38 à l'ICB dans des modèles murins [11].
Modification post-traductionnelle
Les modifications post-traductionnelles des médiateurs de signalisation IFN, tels que IFNGR et JAK/STAT1, par palmitoylation, phosphorylation et SUMOylation sont des régulateurs critiques de la signalisation IFN. Les IFNGR, y compris IFNGR1 et IFNGR2, sont des éléments essentiels de la voie de signalisation IFN. L'IFNGR1 dans les cellules cancéreuses colorectales peut être palmitoylé, ce qui permet son interaction avec AP3D1, un adaptateur de tri des lysosomes, et facilite le tri et la dégradation lysosomales de l'IFNGR1. Ainsi, la palmitoylation d'IFNGR1 favorise la dégradation et l'instabilité d'IFNGR1 dans les cellules cancéreuses colorectales [69]. IFNGR1 subit également une polyubiquitination rapide de K48, qui est modulée par la glycogène synthase kinase 3 bêta (GSK3), dans les cellules épithéliales et les lignées cellulaires monocytaires. L'inhibition de GSK3 peut déstabiliser IFNGR1 [70]. La phosphorylation de l'IFNGR2 médiée par la tyrosine kinase de Bruton au niveau de la tyrosine 289 favorise la translocation membranaire de l'IFNGR2 dans les cellules HEK293T [71]. Cette translocation est nécessaire pour que l'IFNGR2 forme un hétérodimère fonctionnel avec l'IFNGR1 pour détecter l'IFN extracellulaire. Cependant, il reste à déterminer si cette régulation de l'IFNGR2 se produit dans les cellules cancéreuses colorectales.
JAK1 et STAT1 assurent la médiation de la transduction du signal IFNGR. PTPN2 déphosphoryle JAK1 et STAT1 et régule négativement la signalisation IFN. La perte de PTPN2 entraîne une augmentation de la présentation de l'antigène tumoral et du trafic des lymphocytes T en raison de l'expression accrue de gènes sensibles à l'IFN, notamment MHC-I, Cxcl9, Cxcl10, Cxcl11 et Ccl5 [9]. JAK1 et IFNGR1 peuvent également être modifiés par la protéine d'échafaudage Ajuba LIM protein (AJUBA). AJUBA lie spécifiquement le domaine FERM (F pour la protéine 4.1, E pour l'ezrine, R pour la radixine et M pour la moésine) de JAK1 et bloque l'interaction entre JAK1 et IFNGR1. Par conséquent, AJUBA supprime la phosphorylation et la translocation de STAT1 stimulées par l'IFN, favorisant la croissance du cancer colorectal [72].
La surexpression du petit modificateur de type ubiquitine (SUMO) conduit à la SUMOylation de STAT1, réduisant ainsi la phosphorylation de STAT1 induite par l'IFN. La réponse transcriptionnelle de l'IFN est sensible au SUMO et l'acide ginkgolide médie l'inhibition de la SUMOylation, entraînant une phosphorylation élevée de STAT1 induite par l'IFN dans les cellules HeLa [73]. Ainsi, la voie de signalisation IFN est sujette à une grande variété de modifications post-traductionnelles régulatrices et pourrait être une cible pour la modulation de l'immunité antitumorale.
MUTATIONS GÉNÉTIQUES ET PERTE DES GÈNES DE SIGNALISATION IFNΓ
Des mutations dans les composants de la voie de signalisation de l'IFN ont été signalées dans plusieurs types de cancer humain, y compris le cancer colorectal (tableau 1). Notamment, la perte d'expression de l'IFNGR a été identifiée dans le cancer colorectal [69].
Mutations JAK
Les tumeurs à charge mutationnelle élevée sont plus susceptibles de répondre au traitement par ICB. Cependant, certains patients ne répondent pas malgré une charge mutationnelle élevée. Des mutations inactivatrices JAK1/JAK2 sont détectées dans certains types de tumeurs (en particulier le mélanome), faisant de ces mutations des candidates pour la résistance observée à l'ICB. Le séquençage de l'exome entier a révélé des mutations de perte de fonction homozygotes avec une mutation non-sens Q503* dans le gène codant pour JAK1, une mutation du site d'épissage F547 dans le gène codant pour JAK2 et une délétion de décalage de cadre S14 de 4- pb dans l'exon 1 du composant bêta-2-microglobuline du CMH de classe I chez les patients atteints de mélanome métastatique résistants à la thérapie ICB [12]. Les cellules mutées JAK 1- ne parviennent pas à réguler positivement les ISG, tels que JAK2, STAT1, STAT3, IRF1, PD-L1 et PD-L2, après stimulation IFN. Les cellules mutées JAK2- présentent une perte complète des gènes JAK-STAT induits par l'IFN, tels que IRF1 et PD-L1 [74]. Les mutations tronquantes, les délétions homozygotes et les faibles taux de protéines d'IFNGR1, IFNGR2, JAK1, JAK2, STAT1 et IRF1 chez les patients atteints de mélanome entraînent une survie plus courte que celle des patients porteurs de gènes de signalisation IFN de type sauvage [75]. De plus, les patients présentant des mutations de perte de fonction dans JAK1/2 ne répondent pas à la thérapie ICB [14].
Ainsi, les mutations JAK1 et JAK2 peuvent contribuer à la résistance à l'ICB chez les patients porteurs de ces mutations génétiques [12]. Cependant, les mutations génétiques des gènes de signalisation IFN sont peu fréquentes chez les patients atteints de cancer colorectal, survenant chez moins de 10 % des patients atteints d'adénocarcinome colorectal [14]. Des altérations de perte de fonction, y compris des décalages de cadre JAK1, sont trouvées dans moins de 3 % des échantillons d'adénocarcinome du côlon à faible instabilité microsatellite (MSI-L) [76], qui représentent 85 % des patients atteints d'un cancer colorectal [77]. Étant donné qu'une grande majorité des patients atteints de cancer colorectal ne présentent pas de mutations dans les gènes de signalisation IFN, il est peu probable que cela représente une contribution majeure à la résistance à l'ICB chez les patients atteints de cancer colorectal.
Mutations du complexe MHC-I
Le complexe MHC-I est constitué d'un gène HLA codant pour des chaînes lourdes et d'un gène B2M codant pour une chaîne légère. Des mutations B2M sont retrouvées chez 3,4 % des patients atteints d'un cancer colorectal [78]. Les aberrations B2M contribuent à la résistance à l'ICB chez les patients atteints de cancer colorectal [13].
Perte d'expression de l'optineurine et de l'IFNGR1
Étant donné que les patients atteints de cancer colorectal présentent des mutations peu fréquentes des gènes de signalisation IFN et MHC et sont généralement résistants à l'ICB, une étude récente a exploré des mécanismes alternatifs pouvant limiter la signalisation IFN dans le cancer colorectal [69]. Ce rapport démontre que l'optineurine est un nœud partagé entre les voies des gènes de signalisation de l'IFN et du CMH, et que la perte d'optineurine se produit dans le cancer colorectal humain à un stade précoce. Fait intéressant, le déficit en optineurine accélère la dégradation de l'IFNGR1 et abolit l'expression du CMH-I. Cette déficience altère l'immunité médiée par les lymphocytes T et diminue l'efficacité de l'immunothérapie chez les modèles murins de cancer et les patients cancéreux. Ainsi, la perte d'optineurine altère l'intégrité des voies de signalisation IFN - et MHC-I via la dégradation de l'IFNGR1, entraînant ainsi l'évasion immunitaire et la résistance intrinsèque à l'immunothérapie dans le cancer colorectal [69] (Fig. 3). Ainsi, s'il est évident que les mutations JAK1, JAK2 et B2M peuvent contribuer à la résistance immunitaire dans plusieurs types de cancer, la perte d'expression du gène de signalisation IFN peut être la source prédominante de résistance à l'ICB dans le cancer colorectal.
DOUBLE EFFET DE L'IFNΓ
La signalisation du gène IFN favorise l'immunité anticancéreuse spontanée et induite par la thérapie. Cependant, de plus en plus de preuves suggèrent des effets doubles dans lesquels la signalisation IFN favorise le développement du cancer et l'évasion immunitaire (Fig. 4).
Rôle de l'IFN dans les effets antitumoraux
La signalisation IFN joue un rôle essentiel dans l'immunité antitumorale. L'IFN stimule l'expression du CMH-I et du CMH-II dans les cellules tumorales et les APC, améliore la production d'IL-12 par les APC, facilite la polarisation Th1 et favorise le trafic tumoral des cellules T et des cellules NK via Th1- production de chimiokines de type dans le microenvironnement tumoral. De plus, l'IFN peut exercer un effet anticancéreux direct sur la prolifération cellulaire [79] et induire l'apoptose des cellules cancéreuses [80] et la nécroptose [81]. De plus, l'IFN régule à la baisse l'expression de SLC3A2 et SLC7A11, deux sous-unités du système antiporteur glutamate-cystine xc−, altère l'absorption de la cystine par les cellules tumorales et favorise par la suite la peroxydation lipidique des cellules tumorales et la ferroptose [82, 83] (Fig. 5 ). Notamment, l'IFN est l'un des acteurs qui induit la mort des cellules tumorales, y compris l'apoptose, la nécroptose et la ferroptose. La nature de la mort des cellules tumorales régulée par l'IFN peut dépendre de mécanismes sous-jacents spécifiques, des partenaires de l'IFN et du type de cellule tumorale dans le microenvironnement tumoral [83].
Étant donné que l'IFN est souvent libéré par les cellules CD8 plus T activées, des études récentes ont examiné jusqu'où l'IFN peut atteindre dans le microenvironnement tumoral. Ces études ont montré que la détection de l'IFN peut se produire à de longues distances des zones positives à l'antigène (Ag) plus dans les zones Ag-, indiquant un effet de proximité de l'IFN [84, 85]. Ces rapports suggèrent que la régulation spatio-temporelle de la signalisation IFN est importante dans les réponses immunitaires antitumorales, y compris les effets spécifiques à l'antigène et les effets secondaires associés à la tumeur, et régule la mort des cellules tumorales (apoptose, nécrose et ferroptose).
Rôle de l'IFN dans l'évasion immunitaire du cancer
En plus des effets antitumoraux, l'IFN peut contribuer à l'évasion immunitaire de la tumeur. Par exemple, l'IFN induit l'expression de molécules inhibitrices immunitaires, notamment B7-H1 (PD-L1), indoleamine 2, 3- dioxygénase (IDO) et arginase, dans le microenvironnement tumoral. PD-L1 est exprimé dans les cellules tumorales et les cellules immunitaires, en particulier les APC dans les ganglions lymphatiques drainant la tumeur et le microenvironnement tumoral [86–89]. L'IFN stimule fortement l'expression de PD-L1 dans le microenvironnement tumoral, entravant ainsi l'immunité antitumorale et la thérapie ICB [86, 90]. L'IDO est une enzyme de la voie de la kynurénine qui catalyse la première étape limitante du catabolisme du tryptophane pour former la Nformyl-kynurénine. IDO est exprimé dans les cellules tumorales, les fibroblastes et les cellules immunitaires infiltrant le microenvironnement tumoral. IDO contribue à un microenvironnement tumoral immuno-tolérant et est corrélé à un mauvais pronostic dans un large éventail de types de cancer, y compris le cancer colorectal. L'IFN est un puissant inducteur de l'expression de l'IDO, qui sert de moteur pathogène de la progression du cancer colorectal. Les métabolites de la kynurénine activent la signalisation PI3K-Akt dans l'épithélium néoplasique, favorisant la prolifération cellulaire et la résistance à l'apoptose. L'inactivation de l'IDO spécifique de l'épithélium intestinal entraîne une diminution de la tumorigenèse du côlon dans un modèle murin de cancer du côlon [91]. Cependant, l'inhibition d'IDO1 comme approche anticancéreuse reste incertaine.
Une étude clinique de phase III, randomisée, en double aveugle utilisant l'epacadostat, un inhibiteur sélectif d'IDO1 en association avec le pembrolizumab, n'a pas amélioré la survie sans progression ou la survie globale par rapport au pembrolizumab en monothérapie chez les patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique [92]. Le rôle de l'IFN dans la production d'IDO1 dans cet essai reste à déterminer. L'arginase est une enzyme qui hydrolyse l'arginine en ornithine et en urée. L'IFN induit l'expression de l'arginase dans de nombreux types de cellules [93, 94]. L'arginase contribue aux activités immunosuppressives des macrophages, des DC et des MDSC dans le microenvironnement tumoral en métabolisant les nutriments essentiels à l'activation des cellules CD8 plus T [94–96].
En résumé, l'impact dynamique et cinétique de l'IFN sur l'immunogénicité et l'évasion immunitaire peut déterminer le sort de la progression tumorale. Conformément à cette notion, l'exposition à une signalisation IFN persistante permet aux tumeurs d'acquérir une résistance immunitaire et augmente l'expression de molécules inhibitrices immunitaires [97]. Par conséquent, l'action immunogène de l'IFN peut inévitablement s'accompagner d'un mécanisme d'évasion immunitaire élevé (PDL1, IDO1 et Arg1) dans le microenvironnement tumoral, et une combinaison thérapeutique spécifique peut surmonter cet effet indésirable. Sur la base de ce constat, diverses approches combinatoires avec l'ICB sont explorées (tableau 2) [98]. Le blocage de la voie des récepteurs aryl-hydrocarbures dans les tumeurs exprimant l'IDO permettrait de surmonter la limitation des agents ciblant l'IDO unique et d'améliorer l'efficacité de la thérapie combinée avec l'ICB [99]. Un inhibiteur sélectif d'ARG1/2 (OATD-02) a montré des activités antitumorales dans des modèles tumoraux précliniques, seul ou en combinaison avec un anti-PD-1 [100]. Ainsi, le ciblage des mécanismes immunosuppresseurs intrinsèques induits par l'IFN devrait être exploré chez les patients atteints de cancer colorectal.
LA VOIE DE SIGNALISATION DE L'IFNΓ ET L'IMMUNOTHÉRAPIE DU CANCER COLORECTAL
ICB dans le cancer colorectal
La FDA a approuvé deux anticorps bloquant la signalisation PD-L1/PD-1, le pembrolizumab et le nivolumab, pour le traitement des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique MSI-H ou dMMR. Comme environ 15 % des patients atteints de cancer colorectal présentent un MSI-H ou un dMMR [101-103], la grande majorité des patients atteints de cancer colorectal ne bénéficient pas de l'ICB. Plusieurs essais cliniques en cours évaluent l'efficacité de l'ICB en association avec la chimiothérapie, la radiothérapie et les thérapies ciblées chez les patients atteints d'un cancer colorectal (tableau 2). Les combinaisons de plusieurs thérapies immunitaires, telles que les inhibiteurs CTLA-4 et PD-1, ont permis d'améliorer les taux de survie sans progression et de survie globale chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique dMMR-MSI-H [104, 105]. Comme la chimiothérapie a des effets immunomodulateurs pléiotropes [106, 107], la chimiothérapie immunogène pourrait sensibiliser les tumeurs à l'ICB [108]. FOLFOX est le principal schéma de chimiothérapie pour le traitement du cancer colorectal et comprend le folinique (FOL), le fluorouracile (F) et l'oxaliplatine (OX). L'association de FOLFOX et d'anti-PD-1 améliore le contrôle tumoral chez les souris porteuses d'un cancer colorectal [109].
Cependant, l'efficacité de cette association chez les patients n'a pas encore été établie [110, 111]. Dans les cancers métastatiques, la radiothérapie est un puissant adjuvant de l'immunothérapie, amplifiant parfois l'efficacité clinique et améliorant la survie des patients [112]. L'association radiothérapie et ICB est bien tolérée par les patients [113]. Cependant, l'efficacité de cette association est limitée chez les patients atteints de cancer colorectal MSS [114]. Les thérapies ciblées peuvent entraver la croissance tumorale et induire une attaque immunitaire. La voie de signalisation du récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR) peut médier l'inhibition des lymphocytes T et augmenter le recrutement tumoral des Tregs et des MDSC [115]. La combinaison des inhibiteurs du VEGF/VEGFR et de l'ICB peut générer des avantages cliniques pour les patients atteints d'un cancer colorectal. Il semble que cette combinaison ait un profil de sécurité gérable. Cependant, le taux de réponse tumorale objective reste limité chez les patients atteints de cancer colorectal MSS [116, 117].
Des essais cliniques supplémentaires explorent d'autres combinaisons. Les vaccins contre le cancer peuvent déclencher des réponses immunitaires antitumorales cytotoxiques contre plusieurs antigènes spécifiques de la tumeur, y compris les néoantigènes [118]. Les essais cliniques actuels testent la combinaison de vaccins anticancéreux et d'ICB chez des patients atteints d'un cancer colorectal (tableau 2). L'interaction entre les bactéries commensales et les cellules immunitaires peut affecter l'immunité systémique et locale dans l'intestin [119]. La combinaison de l'antimicrobien monoclonal EDP1503 avec l'ICB peut améliorer la réponse antitumorale chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique. Cette association fait actuellement l'objet d'études de phase I/II (Tableau 2).
Etant donné que la plupart de ces essais cliniques sont en phase I/II, l'efficacité thérapeutique reste à déterminer. Comment cibler les patients atteints de cancer colorectal avec MSI-L, MSS ou une réparation efficace des mésappariements reste un défi scientifique et clinique important.
Cibler la voie de signalisation IFN dans le traitement du cancer colorectal
La perte d'expression du gène de signalisation IFN a été observée chez des patients atteints de cancer colorectal. Les stratégies qui améliorent la signalisation IFN constituent une approche rationnelle et nouvelle pour la prise en charge des patients atteints de cancer colorectal (Fig. 6).
Alors que le silençage épigénétique diminue les chimiokines de type Th 1- pour limiter le trafic des lymphocytes T effecteurs vers la tumeur, l'ICB en combinaison avec des inhibiteurs d'EZH2 et de DNMT1 ralentit la progression du cancer dans les modèles de cancer de l'ovaire ID8 [7] et CT26 du côlon [120]. Les essais cliniques avec la combinaison d'inhibiteurs de DNMT et d'ICB en sont aux premiers stades [121]. Une étude de phase II a montré que le pembrolizumab (anticorps anti-PD-1) associé à l'azacytidine (inhibiteur de la DNMT) était faisable avec un profil d'innocuité tolérable. Cependant, cette combinaison a produit des effets antitumoraux minimes pour le cancer colorectal métastatique MSS [121]. Il reste à déterminer si l'azacytidine affecte la voie de signalisation de l'IFN chez ces patients et si d'autres inhibiteurs de la DNMT peuvent être évalués cliniquement.
La perte de TET2 diminue la signalisation IFN et altère l'expression de la chimiokine de type Th1- dans les cellules MC38 du cancer du côlon murin. La vitamine C / acide lascorbique peut stimuler l'activité TET, améliorant ainsi l'expression de la chimiokine de type Th 1- et l'infiltration tumorale des lymphocytes T et conduisant à une immunité antitumorale accrue et à l'efficacité de l'ICB chez les souris avec des cellules OVA B 16- transplantées [62 ]. Ainsi, la vitamine C pourrait potentiellement être utilisée en conjonction avec l'ICB pour améliorer l'efficacité.
Étant donné que la palmitoylation de l'IFNGR1 est essentielle pour son interaction avec AP3D1 et le tri lysosomal et la dégradation subséquents de l'IFNGR1 dans le cancer du côlon, la suppression de la palmitoylation de l'IFNGR1 peut restaurer l'intégrité de la signalisation IFN du cancer et sensibiliser les cellules cancéreuses colorectales à l'immunothérapie [69]. Cibler la stabilité d'IFNGR1, y compris la palmitoylation, peut être une approche prometteuse pour surmonter la résistance intrinsèque à l'ICB chez les patients atteints d'un cancer colorectal.
CONCLUSION
L'ICB a été approuvé pour traiter les patients atteints d'un cancer colorectal avec une maladie métastatique dMMR-MSI-H. Cependant, tous les patients atteints de dMMR-MSI-H et pratiquement aucun sans ces altérations ne répondent efficacement à l'ICB. Pour améliorer les résultats des patients atteints de cancer colorectal, des thérapies combinatoires avec l'ICB sont explorées dans différents essais cliniques. La plupart de ces premiers essais cliniques montrent des profils d'innocuité acceptables. Compte tenu de l'importance de la voie de signalisation IFN dans l'immunité contre le cancer colorectal et du fait que la signalisation IFN dysfonctionnelle dans les cellules tumorales est un mécanisme de résistance à l'immunothérapie, il est essentiel d'étudier les changements cinétiques de la voie de signalisation IFN pendant l'ICB chez les patients atteints de cancer colorectal. De nouvelles applications cliniques découlent de percées scientifiques via la recherche fondamentale et la découverte, et une compréhension plus approfondie de l'intégrité de la voie de signalisation de l'IFN dans les microenvironnements du cancer colorectal est essentielle. De nouvelles connaissances sur la régulation génétique, épigénétique et métabolique de la signalisation IFN ouvriront la voie à de nouveaux essais cliniques et à de nouvelles thérapies immunitaires pour les patients atteints de cancer colorectal.
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REMERCIEMENTS
Les auteurs tiennent à remercier les membres du Laboratoire Zou pour leur contribution intellectuelle. Ce travail a été soutenu en partie par des subventions US NIH/NCI R01 (CA217648, CA123088, CA099985, CA193136, CA152470) et le NIH par le biais de la subvention Rogel Cancer Center de l'Université du Michigan (CA46592).
CONTRIBUTIONS D'AUTEUR
WD et WZ ont conçu l'idée et rédigé le document. TLF et MG ont écrit, révisé et édité l'article.
INTÉRÊTS CONCURRENTS
Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.
INFORMATIONS COMPLÉMENTAIRES
La correspondance et les demandes de matériel doivent être adressées à WZ
Libre accès
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