Mémoire immunitaire dans le vieillissement : une large perspective couvrant le microbiote, le cerveau, le métabolisme et l'épigénétique

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Résumé

Les mémoires immunologiques adaptatives innées non spécifiques et spécifiques à l'antigène sont des adaptations évolutives vitales qui confèrent une protection durable contre un large éventail d'agents pathogènes. La mémoire adaptative est établie par la mémoire des lymphocytes T et B suite à la reconnaissance d'un antigène. D'autre part, la mémoire immunitaire innée, également appelée immunité entraînée, est imprimée dans des cellules innées telles que les macrophages et les cellules tueuses naturelles par le biais d'une reprogrammation épigénétique et métabolique. Cependant, ces mécanismes de génération et de maintien de la mémoire sont compromis à mesure que les organismes vieillissent. Presque tous les types de cellules immunitaires, à la fois les cellules matures et leurs progéniteurs, subissent des changements liés à l'âge concernant leur nombre et leurs fonctions. Le système immunitaire vieillissant rend les personnes âgées très sensibles aux infections et incapables de développer une réponse immunitaire appropriée lors des vaccinations. Outre l'augmentation de la charge infectieuse, les personnes âgées présentent également des risques accrus de maladies métaboliques et neurodégénératives, qui ont une composante immunologique. Cette revue examine comment la fonction immunitaire, en particulier l'établissement et le maintien de la mémoire immunologique innée et adaptative, régule et est régulée par l'épigénétique, les processus métaboliques, le microbiote intestinal et le système nerveux central tout au long de la vie, en mettant l'accent sur la vieillesse. Nous expliquons en profondeur comment l'épigénétique et le métabolisme cellulaire impactent la fonction des cellules immunitaires et contribuent ou résistent au processus de vieillissement.cistanche benefíciosLe microbiote est intimement lié au système immunitaire de l'hôte humain et joue donc un rôle important dans la mémoire immunologique au cours de l'homéostasie et du vieillissement. Le cerveau, qui n'est pas un organe immunitaire isolé malgré l'opinion antérieure, interagit avec les cellules immunitaires périphériques, et le vieillissement des deux systèmes influence la santé de l'autre. Avec tout cela à l'esprit, nous avons voulu présenter une vision globale du vieillissement du système immunitaire et de ses conséquences, notamment en termes de mémoire immunologique. La revue détaille également les mécanismes des interventions anti-âge prometteuses et en met en évidence quelques-unes, à savoir la restriction calorique, l'exercice physique, la metformine et le resvératrol, qui ont un impact sur de multiples facettes du processus de vieillissement, y compris la régulation de la mémoire immunitaire innée et adaptative. Nous proposons que comprendre le vieillissement comme un phénomène complexe, avec le système immunitaire au centre du rôle interagissant avec tous les autres tissus et systèmes, permettrait des stratégies anti-âge plus efficaces.

Mots clésMémoire immunitaire.Immunosénescence.Vieillissement.Immunité entraînée.Métabolisme.Microbiote

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introduction

Les êtres humains, comme tous les organismes, vieillissent et meurent inévitablement. Même si la science finit par déchiffrer le code de l'immortalité, cela ne mettrait pas fin au besoin de comprendre les mécanismes du vieillissement et les efforts pour le ralentir ou l'inverser. Au contraire, il sera encore plus critique de maintenir la santé de toutes les cellules et organes tout au long de la vie. S'attaquer au vieillissement est toujours un effort louable pour améliorer la qualité de vie des populations d'âge moyen et âgées, d'autant plus que la population humaine de plus de 60 ans devrait atteindre deux milliards d'ici 2050 [1]. Les maladies infectieuses des personnes âgées, en particulier dans les pays à faible revenu, représentent un fardeau social et économique important. Le système immunitaire subit de nombreux changements à mesure que les humains vieillissent, laissant les personnes âgées plus sujettes aux maladies [2].Extrait de Cistanche Anti RadiationLes dysrégulations liées à l'âge dans le système immunitaire sont collectivement appelées « immunosénescence » et comprennent l'accumulation de dommages tissulaires, une inflammation systémique chronique de bas grade appelée « inflammaging », une altération de la fonction des cellules immunitaires, une réponse inadéquate à la vaccination et une vulnérabilité accrue. aux infections [3].

L'importance de la mémoire immunitaire n'a peut-être jamais été aussi évidente que pendant la pandémie actuelle de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), qui a touché de manière disproportionnée la population âgée en raison de la fonction altérée de leur système immunitaire [4]. Grâce à l'effort de collaboration exceptionnel des gouvernements et des scientifiques, 7 vaccins générant une réponse immunitaire efficace et une protection contre le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) ont été autorisés pour une utilisation d'urgence par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) -des autorités reconnues depuis juin 2021, et bien d'autres sont utilisées avec des autorisations par des agences de régulation nationales[5]. En raison de la vulnérabilité accrue des personnes âgées, elles constituent le groupe prioritaire dans les déploiements de vaccination contre la COVID-19.

Outre les morbidités causées par les infections, les personnes âgées présentent également une incidence accrue de maladies métaboliques telles que le diabète de type 2 et l'obésité [6], et de maladies neurodégénératives telles que les maladies d'Alzheimer et de Parkinson [7]. Cependant, le développement de ces conditions liées à l'âge n'est pas séparé de leur immunité au vieillissement. Tous les systèmes et organes échangent des signaux avec le système immunitaire et sont influencés par celui-ci. La combinaison de toutes les connaissances accumulées provenant de différentes lignes de recherche est essentielle pour élaborer une vision globale du vieillissement.

Dans cette revue portant sur la mémoire immunitaire, nous décrivons d'abord comment la mémoire est développée et maintenue. Ensuite, nous nous penchons sur les mécanismes métaboliques et épigénétiques, leurs rôles dans la mémoire immunitaire, leur évolution avec l'âge et les implications pour les pathologies liées à l'âge. Comme deux exemples des impacts considérables d'un système immunitaire vieillissant, nous mettons en évidence l'interaction de la mémoire immunitaire avec le microbiote intestinal et le cerveau. Nous terminons la revue en présentant les stratégies préventives et thérapeutiques actuelles contre le vieillissement, abordant les points de vue alternatifs de la modulation épigénétique, de l'intervention métabolique, de la reconstitution du microbiote et de la neuroprotection.

Mémoire immunitaire adaptative

Les infections ont été l'une des principales forces sélectives tout au long de l'évolution, de sorte que la mémoire immunologique a évolué pour assurer la survie lorsqu'un organisme est exposé à un agent pathogène qu'il a rencontré auparavant [8]. Jusqu'à la découverte de la mémoire immunitaire innée non spécifique au cours de la dernière décennie, la mémoire spécifique à l'antigène établie par les lymphocytes T et B obtenait tout le mérite de la protection à long terme contre les agents pathogènes.

Cellules T : troupes d'immunité dérivées du thymus

La mémoire immunologique contre les infections et les tumeurs nécessite l'intervention des lymphocytes T. Les lymphocytes T peuvent reconnaître à la fois les antigènes du soi et du non-soi grâce à leurs récepteurs des lymphocytes T (TCR) et développer une auto-tolérance ou une mémoire immunologique. Différents sous-ensembles de cellules T comprennent des cellules T naïves qui reconnaissent de nouveaux antigènes et des cellules T mémoire qui se forment lors d'une exposition antérieure à l'antigène et assurent une immunité durable.

Développement des cellules T

Les cellules T sont dérivées des cellules souches hématopoïétiques (CSH) de la moelle osseuse mais mûrissent dans le thymus. La plupart des cellules T matures résident dans les tissus lymphoïdes, mais elles sont omniprésentes dans tout le corps. Après la migration des progéniteurs lymphoïdes de la moelle osseuse vers le thymus, un réarrangement du gène TCR se produit et des cellules CD4 plus CD8 plus doublement positives exprimant les deux co-récepteurs sont générées. Ensuite, ces cellules subissent une sélection positive basée sur les interactions TCR-antigène et se différencient en cellules auxiliaires CD4t positives naïves ou en cellules T cytotoxiques CD8t, qui sont libérées à la périphérie [9].

La plupart de nos connaissances sur le développement des lymphocytes T proviennent d'études sur la souris. Cependant, il existe des différences substantielles entre les souris et les humains. Par exemple, bien que le pool de cellules T naïves périphériques soit presque exclusivement fourni par le thymus chez la souris, les humains le maintiennent principalement par division cellulaire périphérique [10].

Lorsqu'une cellule naïve reconnaît un antigène présenté par des cellules présentatrices d'antigène (APC) telles que des cellules dendritiques (DC) et des macrophages, elles prolifèrent et se développent en cellules effectrices qui peuvent éliminer la source de l'antigène, probablement un agent pathogène. Une petite partie de ces cellules effectrices deviennent plus tard des cellules mémoire pour établir une immunité à long terme qui peut durer plusieurs décennies, tandis que les autres meurent par apoptose [11]. Au début de la vie, avant l'exposition à de nombreux antigènes, les cellules T naïves constituent la majeure partie du pool de cellules T [12]. Pendant ce temps, les cellules T régulatrices (Treg) sont essentielles pour le développement de la tolérance aux antigènes inoffensifs dans l'environnement [13].

Environ 5 % de tous les lymphocytes T CD4 plus adultes sont des Treg capables de supprimer la réponse immunitaire [12]. Les Tregs sont produits dans le thymus mais peuvent également dériver de lymphocytes T naïfs périphériques en acquérant l'expression de Forkhead Box P3 (FOXP3) en réponse à des signaux environnementaux [13]. Récemment, il a été démontré que les Tregs acquièrent des caractéristiques de mémoire, principalement contre les auto-antigènes, pour prévenir une inflammation indésirable [14].

Les cellules T mémoire sont divisées en trois sous-types qui sont la mémoire centrale (TCM), la mémoire effectrice (TEM) et la mémoire des cellules souches (TSCM). Par rapport aux TEM, les TCM ont une plus grande capacité de prolifération et sont plus proches des lymphocytes T naïfs dans les profils d'expression génique [15]. Les TEM peuvent remplir des fonctions effectrices telles que la production de cytokines. Les TSCM sont un type de cellules ressemblant à des cellules souches, moins différenciées, avec une capacité d'auto-renouvellement élevée et la capacité de se différencier en cellules T effectrices, TEM ou TCM [16]. Après stimulation par le TCR, ils sont capables de sécréter de l'interféron gamma (IFN-y) et de l'interleukine 2 (IL-2). Les TSCM multipotents de longue durée pourraient aider à protéger l'organisme contre les infections plus tard dans la vie lorsque le débit thymique est faible.

Bien que 90-95 % des lymphocytes T effecteurs meurent après la résolution d'une infection, une population de cellules effectrices différenciées en phase terminale récupérant le marqueur de lymphocytes T naïfs CD45RA, appelées cellules TEMRA, reste en circulation. Ces cellules de type sénescent présentent des défauts d'expression et de prolifération de la télomérase ; cependant, elles sont capables de production de cytokines et de cytotoxicité, contrairement aux cellules épuisées [17].

Dans de nombreux tissus tels que les poumons, les intestins et la rate, les TEM sont le type de cellules T prédominant [18,19]. De plus, des populations discrètes de cellules T mémoire (TRM) résidant dans les tissus sont identifiées avec une expression accrue des marqueurs d'adhésion et des récepteurs de référence, une capacité proliférative plus faible et une capacité de production plus élevée de cytokines pro-inflammatoires et anti-inflammatoires [20]. Ils peuvent réagir rapidement en cas de lésion tissulaire ou d'infection tout en limitant les dommages inflammatoires. L'établissement de MRT est une approche prometteuse à prendre en compte dans la conception de vaccins, renforçant et prolongeant la protection médiée par le vaccin [21-24].

Effets du vieillissement sur les TCells

La dynamique de différenciation de la lignée des CSH dans la moelle osseuse est altérée avec l'âge. Ils tendent vers la différenciation myéloïde, entraînant une diminution du nombre de cellules lymphoïdes chez les personnes âgées [25]. Les CSH accumulent également des dommages à l'ADN tout au long de la vie et se différencient en leucocytes avec une réponse chronique aux dommages à l'ADN [26].cistanche herbeCela déclenche la sénescence cellulaire, qui contribue à l'inflammation chronique en induisant un phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP), impactant les types de cellules immunitaires et non immunitaires voisines. Une autre façon dont les dommages à l'ADN peuvent contribuer à l'inflammation est l'activation des sous-unités catalytiques de la protéine kinase dépendante de l'ADN (DNA-PKcs) qui peuvent favoriser l'activité du NFkB et de l'inflammasome [27,28].

L'involution du thymus est l'un des changements critiques liés à l'âge dans le système immunitaire [29]. C'est un phénomène conservé au cours de l'évolution chez tous les vertébrés, commençant avant la puberté, où la masse totale, le volume et le contenu cellulaire du thymus rétrécissent [30]. L'activité thymique ne cesse pas complètement, au moins jusqu'à la sixième décennie de la vie, mais la thymopoïèse diminue de façon frappante avec l'âge [31,32]. Les cellules épithéliales thymiques perdent progressivement la capacité de produire de l'IL -7, ce qui est crucial pour soutenir la thymopoïèse [33,34]. Un faible débit thymique chez les personnes âgées est associé à une vulnérabilité accrue aux infections [35]. Chez un jeune adulte, le thymus fournit environ 16 % du pool de cellules T naïves, le reste provenant de la prolifération périphérique [36]. Chez les personnes âgées, ce nombre tombe en dessous de 1 %, ce qui les oblige à dépendre entièrement de la prolifération des lymphocytes T naïfs existants.

Cistanche peut anti-âge

La diminution du nombre de lymphocytes T naïfs et l'accumulation de cellules différenciées en phase terminale sont deux des caractéristiques du vieillissement des lymphocytes T [36]. Les pools de cellules naïves CD4 plus et CD8 plus, bien que plus nettement pour les lymphocytes T CD8 plus, se contractent chez les personnes âgées. Le maintien des lymphocytes T naïfs par prolifération périphérique est plus efficace pour les lymphocytes T CD4 plus, mais les lymphocytes T CD8 plus sont largement perdus. Fait intéressant, alors que c'est principalement le cas chez les cytomégalovirus (CMV) plus les individus chez les femmes, on l'observe chez les hommes quel que soit le statut CMV [37]. En outre, les individus CMV plus des deux sexes ont une proportion plus élevée de lymphocytes T sénescents différenciés tardivement que les individus CMV.

L'infection chronique à CMV touche la plupart des adultes, avec un taux de séroprévalence global de 83 % [38]. Même si elle ne provoque généralement pas de symptômes actifs et est principalement méconnue, la présence de CMV façonne de manière significative les compartiments des lymphocytes T et accélère l'immunosénescence. L'accumulation de types de lymphocytes T différenciés en phase terminale tels que les TEM et les TEMRA se produit plus rapidement chez les individus CMV plus tout au long de leur vie [39]. L'expansion des cellules CD8 plus TEMRA est liée à une altération de la production d'anticorps lors de la vaccination antigrippale chez les personnes âgées [40].croissance du pénis cistancheL'infection latente à CMV est également associée à une réponse inadéquate des lymphocytes CD4 et T contre les antigènes de la grippe [41]. De plus, la positivité du CMV est associée à un risque plus élevé de mortalité toutes causes confondues [42]. Il convient de noter que le CMV plus les jeunes adultes ont présenté des réponses anticorps plus élevées à la vaccination antigrippale, par rapport aux jeunes individus CMV [43]. Aux premiers stades de l'infection, le CMV pourrait potentialiser les réponses immunitaires avant que l'accumulation de cellules sénescentes induites par le CMV ne passe un certain seuil et entraîne des troubles fonctionnels.

Non seulement le nombre mais aussi la diversité des récepteurs des lymphocytes T naïfs sont compromis dans les organismes âgés. Les cellules T naïves d'un jeune adulte portent environ 100 millions de séquences TCR différentes ; cependant, cette diversité de répertoire est réduite jusqu'à dix fois chez les personnes âgées [44]. De plus, les lymphocytes T mémoire subissent un rétrécissement des répertoires de TCR [45], et la capacité proliférative des lymphocytes T sénescents suite à l'engagement du TCR est défectueuse [46]. Les cellules CD8 plus activées des personnes âgées produisent également des niveaux inférieurs de cytotoxines telles que la granzyme B et la perforine [47]. En revanche, les lymphocytes T CD4 plus naïfs des personnes âgées semblent conserver leur différenciation et leurs capacités de production de cytokines [48].

Enfin, la différenciation des cellules non-Treg en Treg et la prolifération des Treg existants peuvent maintenir les pools de Treg tout au long de la vie, malgré une production thymique réduite avec le vieillissement. Cependant, l'équilibre entre les sous-ensembles de cellules T est altéré : comme dans les autres types de cellules T, le sous-ensemble naïf diminue avec l'âge tandis que les Treg mémoire augmentent [49].

Cellules B : combattants nés dans la moelle osseuse

Les lymphocytes B sont une partie essentielle de la mémoire immunitaire adaptative. Ils ont plusieurs fonctions immunologiques, notamment la production d'anticorps et de cytokines, la présentation de l'antigène et la régulation des réponses des lymphocytes T [50]. La plupart des vaccins ciblent principalement et reposent sur l'activation des lymphocytes B en induisant une prolifération plasmatique à longue durée de vie et des lymphocytes B mémoire [51]. Cependant, le vieillissement affecte considérablement la capacité fonctionnelle des sous-ensembles de cellules B existants, ce qui ressort de la sensibilité aux maladies et des mauvaises réponses vaccinales [52].

Développement des cellules B

Les cellules B proviennent continuellement des cellules souches hématopoïétiques (CSH) et se développent dans la moelle osseuse (BM) [53]. Les HSC génèrent des progéniteurs multipotents qui finissent par diverger en progéniteurs lymphoïdes communs (CLP). Certains signaux environnementaux, facteurs de transcription (TF), cytokines et chimiokines conduisent les CLP à se différencier en lignée de cellules B. Après la différenciation, les cellules subissent un réarrangement dans les régions variables des gènes de l'immunoglobuline (Ig) et commencent à exprimer les récepteurs des cellules B (BCR) et les récepteurs IL-7 (IL-7R)[54]. Chaque cellule B a un BCR unique avec une spécificité différente pour les antigènes.

Les cellules B qui terminent leur processus de développement dans la moelle osseuse sont appelées cellules B transitionnelles (TR). Ils constituent 4 % de tous les lymphocytes B chez les individus en bonne santé [55] et se trouvent à plusieurs endroits, notamment dans la moelle osseuse, le sang périphérique et les tissus lymphoïdes secondaires. Les cellules B transitionnelles deviennent soit des cellules de la zone marginale (MZ), soit des cellules folliculaires matures (FO), en partie en fonction de la force de leur signalisation BCR. Les cellules avec une signalisation plus robuste ont tendance à se développer en types folliculaires, tandis qu'une signalisation plus faible les conduit à être des cellules MZ [56]. Les cellules FO B ont un large répertoire d'immunoglobulines et sont situées dans les follicules proches des zones de cellules T [57]. Par conséquent, ils sont adaptés pour obtenir l'aide des lymphocytes T et devenir des plasmocytes à courte durée de vie. D'autre part, les cellules MZB peuvent être activées plus facilement que les cellules FO B, ce qui leur permet de produire rapidement des immunoglobulines M (IgM) ou d'induire un changement de classe sans l'aide des cellules T [58].

Le troisième sous-ensemble de cellules B naïves est constitué de cellules B-1, qui sont considérées comme faisant partie du système immunitaire inné [59,60].bienfaits de la salsa cistancheOutre les autres sous-ensembles de cellules B développés dans la moelle osseuse, les cellules B -1 proviennent d'un progéniteur distinct dans la moelle osseuse fœtale [61]. On les trouve principalement dans les cavités péritonéales et pleurales ; cependant, de faibles nombres peuvent également être localisés dans les organes lymphoïdes secondaires. Lors d'une infection, ils agissent en produisant des anticorps non spécifiques indispensables à une défense précoce [62, 63].

L'âge avancé modifie tout le cours du développement des cellules B, l'abondance de sous-ensembles distincts de cellules B et leur fonction. De plus, un sous-ensemble de lymphocytes B émergeant avec l'âge influence les réponses immunitaires chez les personnes âgées.

Effets du vieillissement sur le développement des cellules B

Le développement des lymphocytes B et l'influence de la vieillesse dans ce processus sont largement étudiés chez la souris. Tout d'abord, la capacité de différenciation des CSH de longue durée (LT-HSC) diminue avec l'âge [64]. Les gènes responsables de la différenciation et de la fonction des cellules lymphoïdes sont régulés à la baisse dans les LT-HSC, tandis que les gènes qui interviennent dans le développement des cellules myéloïdes sont régulés à la hausse. Le nombre et le pourcentage de progéniteurs précoces de la lignée des lymphocytes B diminuent à mesure que les souris C57BL/6 vieillissent [65]. De plus, ces populations présentent une réactivité I -7 diminuée, indiquant une lymphopoïèse B altérée.

Suite à la différenciation des progéniteurs, le développement des lymphocytes B dans la moelle osseuse est également influencé par le vieillissement. Dans différents groupes de souris âgées, une diminution sévère avec plus de 80 % de perte de cellules pré-B et 50 % de perte de cellules pro-B, ou une diminution modérée avec 20-80 % de perte de cellules pré-B ont été observées [66]. Les TF régulant le développement des cellules B sont altérés par l'âge, influençant l'abondance des cellules B en développement [66-68]. Parmi elles, le gène E2A code pour deux protéines, E47 et E12. Il a été démontré que la capacité de transcription et de liaison à l'ADN de E47 diminuait chez les souris âgées [66]. Comme E47 est un TF vital dans le développement des cellules B au cours du stade pro- à pré-cellule B [69], un nombre inférieur de cellules pré- et pro-B chez les souris âgées pourrait en partie s'expliquer par la diminution de la fonction et de l'expression de E47. PAX5 est un autre TF régulant le développement précoce des lymphocytes B qui est plus faible chez les personnes âgées [70]. Enfin, l'expression et la diversité du BCR sont altérées avec l'âge [71, 72], bien qu'une étude ait suggéré que les changements n'étaient pas évidents avant 70 ans [73].

L'émergence des cellules B associées à l'âge

En 2011, un nouveau sous-ensemble de lymphocytes B a été décrit chez des souris âgées [74,75]. Cette population de cellules B matures est appelée cellules B associées à l'âge (ABC) car elle s'accumule progressivement avec l'âge. Les origines des ABC ne sont pas exactement connues ; cependant, on pense que les cellules différenciées FO, MZ et B -1 contribuent au pool ABC hétérogène [76]. Bien que les études définissent les ABC en utilisant différents marqueurs, elles conviennent que les ABC sont des cellules B matures avec des caractéristiques de mémoire. Contrairement aux autres sous-types de lymphocytes B, les ABC expriment le facteur de transcription T-bet et une combinaison unique de marqueurs de surface [77]. Par conséquent, leurs exigences d'activation, leurs fonctions et leurs conditions de survie sont remarquablement différentes. L'engagement de BCR induit la prolifération des cellules FO et MZ B, tandis que la signalisation du récepteur de type Toll 9 (TLR9) ou TLR7 avec ou sans ligature de BCR entraîne la prolifération dans les ABC [76]. Des études in vitro ont montré que la stimulation des TLR conduit à la production d'IL-10 et d'IFNy à partir des ABC, et une étude in vivo a rapporté qu'ils produisent également le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF)[78].

Les ABC sont engagés dans des réponses immunitaires à la fois protectrices et autoréactives, bien que leur rôle protecteur semble rare. En outre, ils sont liés à des maladies auto-inflammatoires et auto-immunes, telles que le lupus érythémateux disséminé et la polyarthrite rhumatoïde [75, 79, 80], faisant des ABC une cause sous-jacente potentielle de l'incidence accrue des maladies auto-immunes chez les personnes âgées.

Les ABC contribuent aux dysfonctionnements immunitaires observés au cours du processus de vieillissement. Par exemple, le TNF produit par les ABC a des effets directs et indirects sur le nombre de cellules pro-B : les ABC induisent directement l'apoptose des cellules pro-B et entraînent leur perte en altérant le microenvironnement de la moelle osseuse [78]. En outre, l'abondance accrue d'ABC était significativement corrélée à la perte de précurseurs des cellules B dans la moelle osseuse des souris âgées.

Les ABC expriment un complexe majeur d'histocompatibilité II (MHC-II), CD80 et CD 86 considérablement élevé par rapport aux cellules FO B ; par conséquent, ils sont de meilleurs inducteurs de l'activation des lymphocytes T et de la présentation de l'antigène [81]. Cependant, la même étude a associé ces propriétés des ABC à des maladies auto-immunes chez une souche de souris à tendance auto-immune. En outre, étant donné qu'ils rendent l'environnement de la moelle osseuse plus inflammatoire via la production de TNF et produisent de manière robuste IL-6 et IFNy lors de l'engagement de TLR7 et TLR9 [74, 78], il est plausible de proposer que les ABC contribuent à l'inflammation. Enfin, une étude a rapporté que la réponse humorale dépend davantage de la signalisation TLR et moins de l'aide des cellules CD4 plus T en raison de la diminution des cellules FO B et de l'augmentation des ABC chez les souris âgées [82]. Cela a finalement entraîné une production altérée d'IgG et de plasmocytes à longue durée de vie.

Abondance et fonctions des cellules B chez les personnes âgées

Plusieurs études ont rapporté une diminution des sous-ensembles de cellules B matures chez les humains avec le vieillissement, bien que l'ampleur de ces changements varie en fonction des sous-ensembles, des approches expérimentales et des cohortes de personnes [53, 83, 84]. Par exemple, Muggen et al. ont rapporté que le nombre et l'abondance relative de plusieurs sous-ensembles de cellules B, y compris les cellules B transitionnelles, les cellules mémoire et les plasmablastes, diminuaient avec le vieillissement, en particulier chez les personnes de plus de 70 ans [73]. Les pourcentages de cellules B plasmatiques et mémoires dans la circulation et la moelle osseuse diminuent, tandis que les cellules B naïves et immatures restent relativement stables chez les personnes âgées [85]. L'abondance des cellules B-1, ainsi que leur capacité à produire des IgM, diminuent avec l'âge [63]. Une étude a trouvé des cellules B à mémoire commutée significativement faibles, mais des cellules B à mémoire naïve et double négative élevées chez les personnes de plus de 65 ans par rapport aux adultes plus jeunes [86]. Les auteurs ont conclu que les cellules B à mémoire double négatives ou dites à épuisement tardif expriment des marqueurs de sénescence et sont associées à de mauvaises réponses immunitaires contre le vaccin antigrippal. Il convient de noter que les cellules B à mémoire commutée jouent un rôle dans la production d'anticorps lors de la réinfection, générant une réponse rapide par rapport aux cellules B naïves [84] ; par conséquent, une plus faible abondance de cellules B à mémoire commutée est une autre preuve d'une réponse immunitaire humorale altérée chez les personnes âgées.

Non seulement le nombre mais aussi les fonctions des cellules B sont diminuées avec le vieillissement. Les faibles réponses en anticorps chez les personnes âgées après la vaccination antigrippale sont dues à une faible capacité de liaison et de neutralisation des anticorps, à une diminution de la recombinaison par changement de classe, à des hypermutations des régions variables des anticorps et à une plus grande abondance de lymphocytes B inflammatoires [87,88]. En outre, la production d'anticorps spécifiques à l'antigène diminue avec l'âge, tandis que les anticorps auto-réactifs deviennent plus abondants, rendant les personnes âgées plus susceptibles de développer des maladies auto-immunes [89]. Tous ces défauts de la réponse immunitaire humorale entraînent une sensibilité accrue aux maladies et une efficacité réduite des vaccins [90].

Immunité entraînée : une mémoire immunitaire innée de facto

Bien que la mémoire immunitaire ait été attribuée uniquement au système immunitaire adaptatif pendant longtemps, des preuves de plus en plus nombreuses montrent systématiquement l'existence de caractéristiques de type mémoire dans les cellules immunitaires innées [91-94]. Certaines infections, vaccinations ou molécules peuvent reprogrammer des types de cellules immunitaires innées pour présenter une réactivité accrue contre une agression secondaire. Ce phénomène est appelé immunité entraînée et est médié par d'importants changements épigénétiques et métaboliques.

Au cours des deux dernières années, les cellules immunitaires innées, y compris les monocytes [95], les cellules tueuses naturelles (NK) [96], les cellules lymphoïdes innées (ILC) [97], les DC [98] et les neutrophiles [99], ont été rapportés pour présenter une réponse immunitaire entraînée. Comme les cellules immunitaires innées ne peuvent reconnaître les schémas microbiens que via leurs récepteurs de reconnaissance de schémas (PRR), leur réponse de type mémoire n'est pas spécifique aux agents pathogènes mais peut agir contre un large éventail d'antigènes. Jusqu'à présent, les vaccins, tels que le vaccin contre la tuberculose Bacillus-Calmette Guérin (BCG)[100], la rougeole [101] et le vaccin antipoliomyélitique oral [102] ; microbes/modèles microbiens, par exemple, -glucane [91], Candida albicans ; lipoprotéines de basse densité oxydées (oxLDL)[103] ; et des métabolites tels que le fumarate [104] induisent une protection hétérologue par le biais d'une immunité entraînée.

Des études épidémiologiques faisant état d'une diminution de la mortalité toutes causes confondues après certaines vaccinations suggèrent l'existence d'une mémoire immunitaire innée [105]. L'existence d'une immunité entraînée a d'abord été décrite dans les monocytes avec un modèle in vitro et in vivo chez la souris, où C. albicans et -glucan ont induit des productions accrues de cytokines après la deuxième stimulation microbienne [91]. En parallèle, il a été rapporté que la vaccination par le BCG induisait une production plus élevée de TNF et d'IL-1 contre des agents pathogènes non apparentés, même 3 mois après la vaccination [100]. D'autres recherches ont démontré que l'immunité entraînée pouvait persister jusqu'à un an et peut-être même plus longtemps [106]. Considérant que les monocytes ont une demi-vie d'environ 1-2 jours dans la circulation [107], la programmation des cellules progénitrices pourrait être impliquée dans le maintien du phénotype de type mémoire. En effet, l'administration de -glucane conduit à l'expansion des progéniteurs de la lignée myéloïde dans la moelle osseuse des souris [108]. L'augmentation de la myélopoïèse est associée à une régulation positive de la signalisation de l'IL -1 et du facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF), en plus des altérations du métabolisme du glucose et du cholestérol. Une autre étude chez la souris a démontré une augmentation de la myélopoïèse après la vaccination par le BCG, qui est associée à une protection accrue contre l'infection à M.tuberculosis [109]. Ces résultats concordent avec une étude récente sur l'homme, montrant que la vaccination par le BCG entraîne une régulation positive des gènes myéloïdes et de la lignée des granulocytes dans les CSH [110].

Immunité entraînée chez les personnes âgées

L'inflammation chronique de bas grade survenant chez les personnes âgées est associée à de mauvaises réponses immunitaires innées et adaptatives [111]. Koken et al. ont récemment rapporté que la vaccination par le BCG réduit l'inflammation systémique et qu'une plus faible abondance de protéines inflammatoires circulantes au départ est corrélée à une réponse immunitaire entraînée 3 mois après la vaccination chez les hommes [12]. Par conséquent, la vaccination par le BCG pourrait atténuer l'inflammation tout en offrant une protection non spécifique via l'induction d'une immunité entraînée chez les personnes âgées. D'autre part, étant donné que la capacité de différenciation cellulaire des CSH dans la moelle osseuse change et est biaisée vers la myélopoïèse avec le vieillissement, l'induction d'une immunité entraînée pourrait conduire à des résultats défavorables en augmentant davantage la production de cellules myéloïdes chez les personnes âgées.

Néanmoins, un essai clinique en double aveugle contrôlé par placebo a démontré qu'une immunité entraînée pouvait être induite en toute sécurité chez les personnes âgées par la vaccination par le BCG, ce qui ressort de l'augmentation de la production de cytokines par rapport aux participants ayant reçu un placebo [113]. Remarquablement, l'essai a montré que le BCG prolonge le temps jusqu'à l'infection et réduit le risque de toutes les nouvelles infections et infections respiratoires de 45% et 79% par rapport au groupe placebo, respectivement. Dans cette optique, d'autres essais ont rapporté une diminution des infections aiguës des voies respiratoires supérieures et des pneumonies chez les personnes âgées vaccinées par le BCG [114,115]. Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour explorer la force et la longévité des réponses immunitaires entraînées chez les personnes âgées par rapport aux adultes. La capacité du BCG à conférer une protection contre les infections hétérologues a attiré beaucoup d'attention pendant la pandémie de COVID-19, qui affecte de manière disproportionnée les personnes âgées. Le BCG est testé dans plus de 20 essais contrôlés randomisés pour déterminer s'il a un effet protecteur contre l'infection par le SRAS-CoV-2[116]. De manière prometteuse, une étude récemment publiée en Grèce a fait état d'une réduction de 68 % du risque de COVID-196mois après la vaccination par le BCG[117]. Une autre étude a révélé que même des antécédents précoces de vaccination par le BCG sont associés à une diminution de l'incidence et des symptômes de la COVID-19 chez les travailleurs de la santé [118]. Par conséquent, l'induction d'une immunité entraînée par la vaccination par le BCG peut être utilisée comme mesure préventive contre le COVID-19, en particulier chez les personnes âgées vulnérables.

Vieillir comme une maladie multisystémique

Le vieillissement ne laisse aucune partie du corps indemne. Outre les dommages spécifiques aux tissus survenant avec l'âge avancé, le système immunitaire vieillissant a un impact sur de nombreux autres systèmes et processus. Même les organes que l'on croyait autrefois dépourvus de cellules immunitaires, comme le cerveau, sont maintenant connus pour abriter des cellules immunitaires résidentes dans les tissus et interagir de manière intensive avec le système immunitaire périphérique. Les dernières décennies ont également vu un boom de la recherche sur le microbiote, la collection de jusqu'à 100 000 milliards de micro-organismes résidant dans le corps humain, principalement dans l'intestin [119]. Le microbiote a des interactions étroites avec le système immunitaire de l'hôte et est également sujet aux perturbations liées à l'âge.

Dans les chapitres suivants, nous discutons de l'interaction du microbiote et du cerveau avec le système immunitaire vieillissant, en nous concentrant principalement sur la mémoire immunitaire. Nous abordons particulièrement ce corpus de recherche d'un point de vue métabolique, décrivant divers programmes métaboliques cellulaires et leur impact sur la mémoire immunitaire dans le vieillissement et les maladies liées à l'âge. De plus, nous soulignons le rôle de la régulation épigénétique qui sous-tend tous les sujets abordés. En fournissant une vue aussi complète, visualisée sur la Fig.1, nous visons à renforcer la notion de vieillissement en tant que problème multisystémique et à éclairer en conséquence les efforts de contre-attaque.

Cet article est Clinical Reviews in Allergy & Immunology https://doi.org/10.1007/s12016-021-08905-x