Mémoire immunitaire dans le vieillissement : une large perspective couvrant le microbiote, le cerveau, le métabolisme et l'épigénétique 3

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L'interaction du métabolisme et de la mémoire immunitaire

Le métabolisme et l'inflammation métabolique sont des processus clés qui influencent et sont influencés par le vieillissement. Les maladies métaboliques telles que le diabète sucré de type 2, les maladies cardiovasculaires et l'obésité sont également considérées comme des maladies liées à l'âge. Ces conditions sont accompagnées d'une inflammation chronique, appelée métaflammation, qui est entraînée par un excès de nutriments. Bien que les déclencheurs puissent varier, les mécanismes sous-jacents à la métaflammation et à l'inflammation sont assez similaires.

Le dysfonctionnement mitochondrial, l'accumulation de cellules sénescentes et de débris cellulaires et l'hyperactivation des réponses immunitaires innées, telles que l'inflammasome, contribuent aux deux processus [120]. Par conséquent, il est crucial de comprendre l'interaction entre le vieillissement cellulaire, le métabolisme et l'inflammation dans le vieillissement chronologique et les maladies métaboliques liées à l'âge pour les inverser.

Métabolisme des lymphocytes T

Les cellules T quiescentes utilisent principalement des processus cataboliques, tandis que les cellules activées reposent sur des processus anaboliques pour soutenir la production et la prolifération des protéines. Les cellules doivent activer une sérine/thréonine kinase critique, la cible mammifère de la rapamycine (mTOR), pour induire des voies anaboliques [121]. Tout en stimulant la croissance et la prolifération, mTOR régule également à la hausse le transport du glucose et la glycolyse.dosage de cistanche tubulosa redditLa glycolyse est l'une des principales voies de production d'énergie. Bien qu'il ne soit pas énergétiquement efficace — seulement 2 molécules d'adénosine triphosphate (ATP) peuvent être générées à partir d'une molécule de glucose — il génère de l'énergie très rapidement, ce qui est utile pour les cellules T actives et proliférantes [122]. Le traitement du glucose produit de l'ATP, NADH et pyruvate. Le pyruvate est ensuite converti en lactate et exporté sous forme d'acide lactique dans le cas de la glycolyse ou autrement transporté vers les mitochondries pour la phosphorylation oxydative (OXPHOS).

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OXPHOS est une voie bioénergétique beaucoup plus efficace, produisant 36 molécules d'ATP à partir de chaque molécule de glucose [123]. Dans ce cas, le pyruvate est converti en acétyl-CoA et entre dans le cycle de l'acide tricarboxylique (cycle TCA), qui est couplé à la chaîne de transport d'électrons (TCA) via les donneurs d'électrons NADH et FADH2. Le cycle TCA peut être reconstitué par les acides aminés et l'oxydation des acides gras. L'oxydation des acides gras (FAO) est principalement utilisée par les cellules à faible demande énergétique et joue un rôle critique dans la mémoire CD8 et le développement des CD4 plus Treg [124]. Les lymphocytes T activés régulent à la hausse leur absorption de glutamine et effectuent une glutaminolyse pour produire du -cétoglutarate, qui entre dans le cycle du TCA.

De plus, les métabolites du cycle TCA peuvent réguler les fonctions immunitaires autrement que par la production d'énergie. Par exemple, l'acétyl-CoA agit comme le cofacteur clé de l'acétylation des histones [125]. Dans les lymphocytes T activés, l'acétyl-CoA est nécessaire à la production d'IFNy par l'acétylation des histones [126]. L'acétyl-CoA contribue également à l'acétylation des protéines mitochondriales [127], ce qui a de vastes conséquences fonctionnelles pour les cellules immunitaires innées et adaptatives [128].

Les lymphocytes T naïfs au repos satisfont leurs besoins énergétiques avec OXPHOS [129].cistanche แอ ม เว ย์La signalisation IL-7 et TCR est essentielle à leur régulation métabolique et à leur survie [130, 131]. Lorsque les cellules T sont activées, un besoin immédiat d'énergie se produit pour les fonctions effectrices et la génération de biomasse. Les cellules régulent positivement les transporteurs comme le transporteur de glucose 1 (GLUT1) et s'engagent dans la glycolyse aérobie, favorisant la production de cytokines par des voies telles que l'axe phosphoinositide 3- kinase (PI3K) -AKT-mTOR et la protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK) signalisation[132]. Le commutateur glycolytique est nécessaire pour les fonctions effectrices, par exemple la production d'IFNy, mais pas essentiel pour la prolifération [133]. OXPHOS peut également être utilisé à des fins de prolifération et de survie. Bien que les lymphocytes T activés reposent fonctionnellement sur la glycolyse, OXPHOS n'est certainement pas indispensable : lorsqu'OXPHOS est inhibé par l'oligomycine, l'activation et la prolifération des lymphocytes T sont bloquées [133].

Bien qu'ils s'appuient sur OXPHOS et FAO à l'état de repos, les lymphocytes T mémoire doivent réagir rapidement et efficacement lors de la rencontre avec l'antigène. Par conséquent, ils peuvent passer à la glycolyse plus rapidement que les cellules T naïves [134]. Une plus grande masse mitochondriale et une forte capacité respiratoire de réserve mitochondriale ont été associées à cet avantage bioénergétique [135, 136]. De plus, la fusion mitochondriale est essentielle pour le développement et le fonctionnement des lymphocytes T mémoire [137].

Impact du vieillissement sur le métabolisme des lymphocytes T

L'activité accrue de p38 MAPK est l'une des caractéristiques des lymphocytes T sénescents. L'inhibition de p38 améliore l'activité de la télomérase, la prolifération, l'autophagie et la forme mitochondriale, de manière indépendante de mTOR [17]. L'inhibition de MAPK améliore également les réponses des lymphocytes T et des anticorps chez les souris âgées vaccinées contre la grippe [138].

Les patients porteurs de mutations gain de fonction dans PI3K ont des lymphocytes T naïfs déplétés mais une accumulation de cellules effectrices sénescentes, tout comme chez les personnes âgées [139]. L'inhibition de l'activité mTOR avec un traitement à la rapamycine restaure partiellement le phénotype sénescent chez ces patients. Par conséquent, la signalisation PI3K/AKT/mTOR hyperactive est suggérée comme l'un des moteurs de la sénescence des lymphocytes T.

Les lymphocytes T naïfs âgés ont une masse mitochondriale plus élevée, mais, fait intéressant, une capacité respiratoire mitochondriale moindre, probablement en raison de la régulation négative de la transcription des gènes de la chaîne respiratoire [140]. De plus, les enzymes du métabolisme à un carbone sont déficientes dans les cellules T naïves âgées, et une supplémentation en formiate et en glycine, métabolites du métabolisme à un carbone, améliore la survie et l'activation des cellules [14].

L'autophagie est importante pour la génération de la mémoire des lymphocytes T, et l'induction de l'autophagie par la spermidine améliore les réponses des lymphocytes CD8 plus T contre la vaccination antigrippale chez les souris âgées [142]. Les lymphocytes T CD4 plus mémoire des personnes âgées présentent une phosphorylation oxydative régulée positivement, la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et l'oxydation des acides gras [143].bioflavonoïdesIls ont également une expression plus élevée de la sirtuine 1 (SIRT1), une désacétylase dépendante du NAD, par rapport aux cellules plus jeunes. SIRT1 et AMPK, deux importantes molécules de détection des nutriments et régulateurs négatifs de mTOR, s'influencent positivement [144]. capacité glycolytique élevée, qui est liée à leur expression SIRTI régulée à la baisse [145].

Les cellules CD8 plus TEMRA ont une expression plus élevée des gènes liés à la glycolyse et à la glutaminolyse et un plus grand pool d'ATP par rapport aux cellules naïves et EM [146]. Malgré une transcription glycolytique régulée positivement dans les cellules TEMRA, les niveaux de glycolyse basale sont similaires à ceux des cellules naïves et EM. Comme les cellules EM, les cellules TEMRA peuvent rapidement augmenter la glycolyse et l'OXPHOS lors de l'activation [146]. En termes de fonction, les cellules TEMRA sont capables de cytotoxicité et de production de cytokines, malgré leur état sénescent et leur fonction mitochondriale altérée [17, 36].

L'infection à long terme par le CMV, connue pour favoriser l'immunosénescence, altère également le métabolisme cellulaire des lymphocytes T, augmentant l'absorption du glucose, favorisant la glycolyse, restructurant les radeaux lipidiques et perturbant le métabolisme du cholestérol [147, 148]. De plus, l'inflammation chronique due au CMV tout au long de la vie l'infection perturbe les cellules pancréatiques et augmente le risque de diabète de type 2 chez les personnes âgées [149].

Métabolisme des cellules B

Les voies métaboliques qui régulent les lymphocytes T sont également essentielles au fonctionnement des lymphocytes B, bien qu'il n'y ait pas eu beaucoup de recherches sur le métabolisme des lymphocytes B. Lorsqu'une cellule B est activée lors de la reconnaissance de l'antigène par le BCR et l'aide des cellules T, elle active la signalisation PI3K/AKT/mTOR [150]. Tout comme les lymphocytes T activés, les lymphocytes B activés ont besoin d'une production d'énergie rapide pour augmenter leur biomasse et proliférer. En conséquence, l'absorption de glucose et de glutamine augmente, ainsi que la consommation d'oxygène, l'OXPHOS et le remodelage mitochondrial [151]. L'OXPHOS et l'alimentation en glutamine du cycle TCA ont été suggérés comme voies bioénergétiques critiques pour la croissance et la fonction des cellules B, alors que le glucose était indispensable [152].

Une étude a montré que les cellules B activées ont plus de mitochondries mais des quantités similaires d'ADN mitochondrial, indiquant que la fission des mitochondries de cellules B naïves avec plusieurs nucléoïdes, plutôt que la réplication mitochondriale, se produit lors de l'activation [152]. Une autre étude a suggéré que le remodelage mitochondrial et les niveaux de ROS déterminent le sort des cellules B activées. Les cellules avec une masse mitochondriale accrue et des niveaux de ROS plus élevés lors de l'activation sont destinées à la recombinaison par commutation de classe, tandis que les cellules avec une masse mitochondriale réduite subissent une différenciation des plasmocytes [153].

Les besoins énergétiques des cellules B activées dans les GC changent fréquemment [154].combien de cistanche prendreDans la zone claire hypoxique, les cellules consomment moins d'oxygène et sont plus glycolytiques. mTORC1 n'est pas nécessaire pour la régulation de la glycolyse ici, mais il est essentiel, avec c-Myc, pour la sélection positive des cellules et la migration vers la zone sombre pour la prolifération et l'hypermutation somatique [155,156].

Cistanche peut anti-âge

Lors de la maturation du GC, lorsqu'une cellule se différencie en cellules B mémoire, l'état métabolique devient plus quiescent avec l'OXPHOS dominant. Cependant, une réactivation rapide de mTORC1 et de la glycolyse est possible pour une différenciation ultérieure en plasmablastes producteurs d'anticorps [157]. De plus, les cellules B mémoire ont une autophagie basale élevée, essentielle à leur survie jusqu'à la rencontre de l'antigène [158, 159].

Les GC produisent également des plasmocytes de longue durée, qui peuvent produire des milliers d'anticorps par seconde. Ceci, naturellement, demande beaucoup d'énergie. mTORC1 est essentiel pour la génération de plasmocytes et la synthèse d'anticorps [160]. Les cellules plasmatiques ont des niveaux élevés d'absorption de glucose, mais la majeure partie du glucose est utilisée pour la glycosylation des protéines [161]. Pourtant, la survie et la production d'anticorps des plasmocytes ont été altérées lorsque le transporteur de glucose Glute a été supprimé [162]. De plus, l'importation mitochondriale de pyruvate, fournie par la glycolyse, est essentielle pour le maintien à long terme des plasmocytes [161].

Enfin, les cellules B1 B résidentes dans les tissus sont plus actives dans la glycolyse et l'OXPHOS que les autres cellules B, les cellules B classiques productrices d'anticorps et mémoires. De plus, l'autophagie est essentielle pour la fonction mitochondriale et l'auto-renouvellement des cellules B1 [163].

Impact du vieillissement sur le métabolisme des cellules B

Il y a moins de littérature sur la façon dont le métabolisme des cellules B est régulé et affecte la fonction à mesure que les organismes vieillissent. Une étude a montré que les cellules B sécrétant des anticorps chez les personnes âgées avaient une expression de SIRTI plus faible et que des niveaux de SIRT1 plus élevés étaient associés à une meilleure réponse des anticorps à plusieurs souches de virus de la grippe [164]. De plus, les cellules B naïves et activées des personnes âgées avaient une capacité glycolytique légèrement inférieure et une réduction plus frappante de l'OXPHOS. Chez les souris, les cellules B âgées avaient des taux de glycolyse et d'OXPHOS similaires à ceux de leurs homologues jeunes, mais ne pouvaient pas améliorer davantage l'OXPHOS lors de la stimulation [165] . Cependant, les cellules ont pu réguler positivement la glycolyse pour répondre à leurs besoins énergétiques.

La leptine, hormone pro-inflammatoire sécrétée par les adipocytes, est plus élevée dans la circulation des individus obèses [166]. Chez les personnes non obèses, les concentrations de leptine sont étonnamment plus élevées chez les personnes âgées [167]. L'abondance de leptine dans le sérum est également positivement associée à la fragilité [168]. Après exposition à la leptine, les lymphocytes B des jeunes individus maigres présentent un profil similaire à celui des lymphocytes B des individus plus âgés maigres et jeunes obèses en ce qui concerne le profil transcriptionnel et la sécrétion d'anticorps [167]. La leptine diminue également la production d'anticorps spécifiques à la grippe à partir des cellules B in vitro. L'obésité est connue pour altérer les réponses des lymphocytes B à la vaccination, et des études suggèrent que la leptine pourrait en être partiellement responsable [169].

De plus, la glycosylation post-transcriptionnelle des anticorps module leur fonction et des schémas de glycosylation altérés ont été liés au vieillissement [170,171]. 4-L'activité de la galactosyltransférase augmente avec l'âge [172], ce qui aurait des conséquences fonctionnelles encore inexplorées.

Métabolisme dans l'immunité entraînée

La reprogrammation métabolique est l'un des mécanismes clés sous-jacents à l'immunité entraînée (également connue sous le nom de mémoire immunitaire innée), avec le remodelage de la chromatine. En fait, les changements métaboliques peuvent entraîner des changements épigénétiques puisque certains métabolites, par exemple, l'acétyl-CoA, peuvent réguler les enzymes épigénétiques [173]. Le fumarate est un exemple de métabolites du TCA entraînant des changements épigénétiques. Il peut induire à lui seul une immunité entraînée, et son accumulation au cours de ce processus induit la triméthylation de l'histone 3 lysine 4 au niveau des promoteurs de l'IL-6 et du TNF [104]. Cela est dû au fait que le fumarate inhibe l'activité de l'histone déméthylase spécifique de la lysine KDM5.

La voie AKT/mTOR/HIFl est la voie la plus critique pour induire la glycolyse aérobie dans les monocytes formés au -glucane [174]. Contrairement à l'immunité entraînée induite par le -glucane, le BCG régule à la hausse non seulement la glycolyse mais aussi l'OXPHOS [175]. La glutaminolyse et la synthèse du cholestérol sont d'autres voies métaboliques cruciales pour l'immunité entraînée induite par le -glucane [104]. L'interruption de ces voies bloque ces processus in vitro et in vivo. Le BCG induit également la glutaminolyse et la disponibilité de la glutamine est importante pour la réponse entraînée [175].

La synthèse du cholestérol lui-même n'est pas essentielle pour l'immunité entraînée mais plutôt l'accumulation du mévalonate intermédiaire. Le blocage de la génération de mévalonate inhibe l'immunité entraînée, tandis que le mévalonate seul peut induire une immunité entraînée dans les monocytes par l'activation du récepteur du facteur de croissance analogue à l'insuline 1 (IGF1) et de mTOR [176].qu'est-ce qu'un cistancheDe plus, les changements dans les voies de la glycolyse et du mévalonate sont observés non seulement dans les monocytes mais aussi dans les HSPC [108].

oxLDL, un inducteur non microbien de la mémoire immunitaire innée, régule à la fois la glycolyse et la consommation d'oxygène, et une disponibilité élevée de glucose améliore encore la réponse immunitaire entraînée [103]. De même, l'immunité entraînée induite par les catécholamines s'accompagne d'une augmentation de la glycolyse et de la consommation d'oxygène. Il convient de noter que le recâblage métabolique particulier peut différer pour différents inducteurs de la mémoire immunitaire innée. Par exemple, la stimulation par l'aldostérone n'est pas associée à une glycolyse élevée ou à l'OXPHOS mais dépend de la synthèse des acides gras [177].

Pour l'instant, les réponses immunitaires entraînées et les états métaboliques associés n'ont pas été caractérisés dans le contexte du vieillissement. Cependant, plusieurs études à grande échelle en cours sur la vaccination par le BCG chez les personnes âgées devraient bientôt faire la lumière sur les effets de l'immunité entraînée induite par le BCG sur le métabolisme des cellules immunitaires âgées (NCT04537663, NCT04417335).

Rôle des altérations épigénétiques dans la mémoire immunitaire

Les changements épigénétiques comprennent les modifications des histones et la méthylation de l'ADN qui régulent le fonctionnement d'un gène. Ces modifications sont dynamiques et affectent toutes les cellules et tous les tissus tout au long de la vie. L'environnement et le mode de vie, ainsi que le vieillissement, peuvent entraîner des altérations épigénétiques dramatiques. Aux fins de cette revue, nous nous concentrerons sur la façon dont les modifications épigénétiques dépendantes de l'âge modifient la mémoire immunitaire innée et adaptative.

Méthylation de l'ADN dans l'immunité adaptative

La méthylation de l'ADN est la modification épigénétique la plus abondante qui se produit en transférant un groupe méthyle au 5ème carbone de la cytosine [178]. La méthylation de l'ADN n'indique pas toujours une expression génique inférieure ; cependant, la méthylation dans les promoteurs de gènes est généralement associée à une mauvaise liaison au TF et à une transcription réduite [179]. Le sexe biologique, le patrimoine génétique, les facteurs environnementaux et l'âge affectent le profil de méthylation de l'ADN [180]. Parmi ces facteurs, la méthylation dépendante de l'âge est très bien caractérisée. Remarquablement, différents modèles mathématiques sont développés pour prédire l'âge biologique en fonction des niveaux de méthylation de certains sites CpG de divers tissus ou cellules [180-182].

L'âge avancé est associé à une perte progressive des marques de méthylation sur l'ADN [183], bien que des schémas d'hyperméthylation anormaux soient également observés dans certains promoteurs de gènes [184]. Les changements dans le paysage de la méthylation sont La perte de la protéine co-stimulatrice CD28 dans les cellules CD4 plus T est l'une des marques de vieillissement bien caractérisées, entraînant une altération de l'activation et de la différenciation des cellules T. Une comparaison des profils de méthylation des lymphocytes T CD28 plus et CD28 "l a révélé 296 gènes méthylés de manière différentielle associés à une mauvaise signalisation du TCR et à une réponse cytotoxique [194]. De plus, l'expression des gènes impliqués dans l'activation de l'inflammasome était plus élevée dans les lymphocytes T CD28nul, suggérant que ces cellules ont un état de pré-activation plus élevé.Une autre étude a rapporté qu'une méthylation accrue au locus BACH2 des cellules CD4 plus T dans les groupes d'âge moyen et avancé entraîne une expression plus faible de BACH2 [195].BACH2 a un rôle régulateur dans le système immunitaire. réponses, modulant la différenciation des lymphocytes CD4 plus T et contrôlant l'inflammation [196].Dans l'ensemble, les altérations des schémas de méthylation de l'ADN contribuent à ce que les lymphocytes CD4 plus T deviennent plus inflammatoires chez les personnes âgées.

Quelques études ont mis en lumière le profil de méthylation de l'ADN des cellules B lors de l'activation et des maladies [197-200] ; cependant, on ne sait pas encore si les cellules B sont affectées par des changements de méthylation dépendants de l'âge.

Modifications des histones dans l'immunité adaptative

Les queues d'histone N-terminales sont des cibles pour les modifications enzymatiques post-traductionnelles, notamment l'acétylation, la méthylation, la phosphorylation, l'ubiquitylation et la sumoylation [201] ; cependant, cette revue se concentrera sur la méthylation et l'acétylation, qui sont les altérations les mieux caractérisées régulant la structure des histones. Les groupes méthyle sont ajoutés à l'histone par les histones méthyltransférases et éliminés par les histones déméthylases [202]. La triméthylation de l'histone 3 lysines 4 (H3K4me3), de l'histone 3 lysine 36 (H3K36) et de l'histone 3 lysine 79 (H3K79) est liée à des régions ouvertes et activement transcrites [203]. D'autre part, la mono-méthylation de l'histone 3 lysine 9 (H3K9me), de l'histone 3 lysine 27 (H3K27me) et de l'histone 4lysine 20 (H4K20me) est associée à des régions de chromatine fermées et inactives. De plus, l'acétylation des histones est associée à un relâchement de la structure de la chromatine et à une transcription accrue des gènes [204]. Les histones acétyltransférases catalysent l'acétylation de la lysine, tandis que les histones désacétylases (HDAC) inversent la modification [205]. Les modifications post-traductionnelles des histones influencent non seulement l'accessibilité et la transcription des gènes, mais modulent également l'épissage alternatif, la réplication et la réparation de l'ADN [206]. Les histones et les marques épigénétiques sur les histones subissent des transitions avec le vieillissement. Les CSH de vieilles souris ont plus de pics H3K4me3 et H3K27me3 que les jeunes CSH [186]. De plus, l'expression de FLT3, l'un des régulateurs des CLP, a été diminuée en raison de H3K27me3 dans les vieilles CSH, suggérant un lien entre un faible potentiel de différenciation lymphoïde des CSH chez les personnes âgées. Une étude approfondie réalisée sur des jumeaux monozygotes jeunes et âgés a montré que les modifications de la chromatine au cours du vieillissement ne sont pas héréditaires [207]. De plus, les profils de modification des histones sont, dans une certaine mesure, homogènes chez les individus jeunes et hétérogènes chez les sujets âgés. L'hétérogénéité des modifications des histones a été observée entre les individus et également les types de cellules chez les personnes âgées.

Les changements épigénétiques sont l'une des causes sous-jacentes des principaux défauts observés dans les cellules CD8 plus T des personnes âgées. Des régions de chromatine plus fermées sont observées dans les régions activatrices et promotrices des gènes liés à la signalisation des lymphocytes T chez les personnes âgées par rapport aux jeunes [208]. De plus, -7R, dans les cellules mémoire CD8 plus T, est l'un des principaux gènes liés aux multiples pics de chromatine fermés chez les personnes âgées. Comme IL-7 assure l'homéostasie et le maintien des cellules T et B, une mauvaise signalisation IL-7 chez les personnes âgées pourrait être une raison sous-jacente d'une réponse immunitaire adaptative altérée [209]. De plus, les cellules CD8 plus naïves chez les personnes âgées ont une accessibilité à la chromatine plus faible au niveau des promoteurs de gènes associés à une mauvaise liaison au facteur respiratoire nucléaire 1 (NRF1) [140]. Compte tenu du rôle de NRF1 dans la phosphorylation oxydative, une diminution de l'activité de la chromatine pourrait expliquer en partie l'altération du métabolisme des lymphocytes T CD8 chez les personnes âgées [210]. D'autres découvertes importantes de l'étude sont que les régions de chromatine ouvertes sont associées à un profil de cellule mémoire et que l'accessibilité des promoteurs est diminuée chez les personnes âgées.

Comme mentionné dans la section sur la méthylation de l'ADN, une diminution de l'expression de BACH2 associée à l'âge est observée dans les lymphocytes T CD4 plus. Un autre mécanisme conduisant à une transcription plus faible du gène BACH2 est dû au déficit en Ménine observé dans la sénescence immunitaire [211]. Menin induit l'expression de BACH2 en se liant à son locus et en maintenant l'acétylation des histones. Une diminution de la liaison de Menin au locus BACH2 et par la suite une expression réduite de BACH2 contribuent à l'immunosénescence dans les lymphocytes T CD4 plus. Une étude portant sur les modifications épigénétiques des précurseurs des cellules B chez les souris âgées et jeunes a associé ces altérations à l'expression des gènes [212]. Il a révélé que les cellules pré-B âgées présentent une perte de H3K4me3 au niveau du site promoteur du substrat 1 du récepteur de l'insuline (IRSI), qui est associée à une transcription plus faible. Comme la signalisation de l'insuline est nécessaire au développement des lymphocytes B dans la moelle osseuse [213], une diminution de la signalisation du facteur de croissance de l'insuline (IGF) pourrait entraîner des anomalies du développement des lymphocytes B.

La reprogrammation épigénétique comme caractéristique de l'immunité entraînée

Un profil épigénétique distinct régule les réponses immunitaires entraînées après la première agression. À la suite de certaines infections ou stimulations, les cellules amorcées subissent une reprogrammation épigénétique qui leur permet de répondre plus fortement à une infection hétérologue en facilitant la transcription de gènes liés à l'inflammation et au métabolisme [106].

H3K4me3 est la première marque épigénétique caractérisée dans les monocytes après traitement au -glucane [91]. Une analyse plus approfondie a révélé que les pics H3K4me3 sont enrichis au niveau des sites promoteurs des gènes TNF, IL6, IL18, DESTINY et MYD88, indiquant que les transcriptions géniques sont plus actives dans ces régions. De plus, l'augmentation de H3K27ac est une marque d'histone bien caractérisée dans les cellules entraînées, favorisant la glycolyse et l'activation de la voie PI3K/AKT [174, 214]. Outre l'enrichissement en H3K4me3 et H3K27ac, une diminution de H3K9me3 a été trouvée dans les promoteurs de gènes liés à la production de cytokines et à la glycolyse [175]. Puisque H3K9me3 est une marque répressive, une triméthylation réduite suggère la présence de régions de chromatine ouvertes. Ces études montrent que les réponses immunitaires entraînées sont modulées par des modifications épigénétiques qui facilitent les réponses améliorées des cytokines et des changements métaboliques spécifiques. Les cellules entraînées partagent un profil épigénétique commun ; cependant, différents stimuli pourraient entraîner des altérations épigénétiques mineures uniques.

Les infections et certaines stimulations laissent des traces sur le profil de méthylation de l'ADN, ainsi que des histones, des cellules immunitaires innées [215]. Des études démontrent le rôle de la méthylation de l'ADN dans la réponse anti-mycobactérie après la vaccination par le BCG, distinguant les répondeurs des non-répondeurs [216,217]. Les répondeurs à la vaccination par le BCG étaient caractérisés par une réduction de la méthylation de l'ADN au niveau des promoteurs des gènes inflammatoires [216]. Cependant, la question de savoir si la (dé)méthylation de l'ADN joue un rôle direct dans le développement de réponses protectrices non spécifiques est toujours à l'étude.

Comme chez l'adulte, l'immunité entraînée est modulée par les modifications des histones chez les personnes âgées. Giamarellos-Bourboulis et ses collègues ont récemment montré que l'augmentation de la production de cytokines lors de la vaccination par le BCG chez les personnes âgées s'accompagnait d'une acétylation de H3K27 au niveau des régions promotrices des gènes TNF et IL6 [113]. Cependant, d'autres études sont justifiées pour comparer les différences épigénétiques après le développement de la mémoire immunitaire innée entre les adultes et les personnes âgées et pour explorer comment le vieillissement influence les marques épigénétiques dans le contexte de l'immunité entraînée.

Microbiote intestinal modulant la mémoire immunitaire

Le vieillissement provoque des changements dans tout le corps humain, et des milliards de microbes qui y vivent ne font pas exception. La composition et la diversité du microbiote intestinal évoluent de manière dynamique au cours de la petite enfance, restent relativement stables à l'âge adulte et commencent à décliner avec la vieillesse [218].

Interactions du microbiote et du système immunitaire adaptatif

Le microbiote intestinal joue un rôle essentiel dans l'éducation du système immunitaire adaptatif en induisant un certain niveau de réponse immunitaire et en ajustant l'inflammation. Par exemple, Bacteroides fragilis, un commensal dans l'intestin, améliore et régule la différenciation des cellules CD4 plus T en T helper 1 (Th1) et Th2 [219]. En présence de bactéries intestinales et de TGF , les cellules CD4 plus T naïves deviennent des Tregs, produisant de l'IL-10 pour maintenir l'homéostasie immunitaire. D'autre part, les cellules Tregs et Th17 dans les follicules lymphoïdes de l'intestin induisent une commutation de classe de cellules B, entraînant une sécrétion d'IgA [220, 221]. La sécrétion d'IgA, d'IgM et d'IgG associée au microbiote à partir des cellules B se produit également via l'activation de la signalisation TLR sans l'aide des cellules T [22].

Le système immunitaire adaptatif peut limiter la réponse inflammatoire contre les microbes intestinaux commensaux médiée par le système immunitaire inné. L'IgA produite par les cellules B est expliquée comme faisant partie de l'interaction hôte-microbe durable, contrôlant la réponse inflammatoire contre les micro-organismes bénéfiques [223]. En outre, les cellules Treg intestinales expriment des TCR pour les antigènes intestinaux, tels que les produits métaboliques et les commensaux, tandis que d'autres Treg du corps expriment des TCR pour les auto-antigènes [224]. De cette manière, les Treg intestinaux suppriment les réponses immunitaires contre les antigènes intestinaux et jouent un rôle immunorégulateur. rôle dans les tripes.

La façon dont le microbiote façonne de manière frappante le développement du système immunitaire adaptatif a également été démontrée chez des souris sans germes : le manque d'espèces microbiennes dans l'intestin est caractérisé par des défauts dans le développement des tissus lymphoïdes secondaires [225], et une faible production d'IgA [226], et une Th17 réduite. cellules et Tregs [227]. Il convient de noter que les acides gras à chaîne courte (AGCC) produits par les espèces microbiennes dans l'intestin contribuent grandement au développement et aux réponses du système immunitaire [228].

Une composition saine du microbiote intestinal est importante pour protéger les individus contre les maladies. À titre d'exemple, l'IL-10 sécrétant des IgA ainsi que des plasmocytes et des plasmablastes provenant de l'intestin confèrent une résistance à l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale induite chez la souris [229]. Une autre étude a rapporté que le microbiote intestinal protège contre les infections respiratoires induites par S.pneumoniae et K. pneumoniae en induisant la sécrétion de GM-CSF et d'IL-17A [230].

Le rôle de la dysbiose dans le vieillissement

L'incidence de la dysbiose intestinale, le déséquilibre des espèces microbiennes, augmente avec l'âge et est associée à de nombreux problèmes de santé [231]. Cependant, il n'est pas clair si les altérations cellulaires et moléculaires des cellules immunitaires au cours du vieillissement affectent la composition et le fonctionnement du microbiote intestinal, ou si la dysbiose liée à l'âge déclenche des réponses immunitaires défectueuses. Il est probable que les deux soient simultanément vrais, mais une meilleure compréhension des interactions entre le microbiote intestinal et le système immunitaire est nécessaire pour résoudre cette question.

Au fur et à mesure que les individus vieillissent, le déclin de certaines espèces bactériennes bénéfiques, telles que Bifidobacterium, est remplacé par la croissance d'espèces pathogènes, c'est-à-dire les Enterobacteriaceae [232]. Une diminution des Firmicutes et une augmentation des Proteobacteria sont également rapportées chez les personnes âgées [233]. En outre, la dysbiose intestinale est associée à plusieurs maladies liées à l'âge, notamment l'obésité [234], le diabète de type 2 [235], la maladie d'Alzheimer [236] et une incidence accrue d'infections [237-239]. Le risque de développer un cancer est également plus élevé chez les personnes âgées en raison d'une inflammation chronique associée à la dysbiose, d'une phagocytose affaiblie des cellules tumorales sénescentes et dormantes et d'une activation altérée des cellules CD8 plus T spécifiques de la tumeur [240].

La dysbiose a également été proposée comme une cause majeure de diverses pathologies associées à l'âge et de la mort prématurée chez les personnes âgées en déclenchant une inflammation excessive et plusieurs complications, notamment des fuites intestinales et des fonctions diminuées du tractus gastro-intestinal [228]. Dans cette optique, une composition et une diversité particulières d'espèces microbiennes sont corrélées à la santé, à la forme physique et à une survie accrue chez les personnes âgées [241, 242]. Une étude récente a révélé que les personnes âgées en bonne santé connaissent une dérive particulière de la composition de leur microbiote, alors que cette dérive fait défaut chez les personnes âgées fragiles [242]. De plus, une abondance élevée de Bacteroides au cours du vieillissement est corrélée à une diminution du taux de survie au cours du suivi de 4- ans. Un autre travail récent avec 15 ans de suivi a rapporté que l'abondance des entérobactéries était significativement liée aux décès liés à des causes gastro-intestinales et respiratoires chez les personnes âgées [243].

La dysbiose peut entraîner des défauts d'intégrité de la barrière intestinale, ce qui entraîne la translocation d'espèces bactériennes vers les tissus hôtes. Ces bactéries créent une inflammation par le recrutement de neutrophiles et de cellules Th17 différenciées [244]. Par exemple, la translocation d'un pathobionte Gram positif E. gallinarum qui résulte de défauts de la barrière intestinale induit une réponse Th17 et la production d'auto-anticorps [245].

Akkermansia est un commensal bénéfique qui protège l'intégrité de la barrière intestinale [228] et améliore les réponses des anticorps et des lymphocytes T [246]. La perte d'Akkermansia est associée à une résistance à l'insuline chez les primates non humains et les souris âgés [247. La diminution de l'abondance de butyrate et d'Akkermansia augmente les fuites intestinales, ce qui à son tour augmente les réponses pro-inflammatoires.

Une étude humaine, en revanche, a rapporté que l'Akker-mania est plus abondante chez les personnes âgées [248]. De plus, Akkermansia était significativement corrélé avec les IgA sériques et les cellules CD8 plus T et négativement corrélé avec les cellules CD4 plus T chez les personnes âgées. Les bactéroïdes, qui sont moins abondants chez les personnes âgées, étaient positivement corrélés aux taux sériques d'IgG et à l'abondance des cellules CD4 plus T dans le groupe d'âge moyen. En conclusion, cette étude met en évidence la relation entre le système immunitaire adaptatif et la composition du microbiote intestinal, bien que le lien direct entre eux soit absent.

Le microbiote affecte également l'évolution de la maladie et les réponses vaccinales chez les personnes âgées. Même si la thérapie antivirale contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) réussit et augmente l'espérance de vie des patients, les personnes âgées séropositives et plus souffrent davantage de comorbidités que les personnes âgées HV. Le VIH plus les personnes âgées ont moins de CD4 plus les cellules T et plus de CD8 plus les cellules T que les personnes séropositives de plus de 55 ans[249]. De plus, l'abondance de Prevotella dans l'intestin est significativement plus élevée chez les personnes ayant un faible nombre de CD4 plus les cellules T. Prevotella était auparavant associée à des maladies cardiovasculaires [250], mais son interaction avec le système immunitaire n'est pas encore claire. Les altérations du microbiote intestinal liées à l'âge sont susceptibles de contribuer à de mauvaises réponses immunitaires après les vaccinations [251]. Certaines études ont rapporté que les suppléments probiotiques augmentent les titres d'anticorps après le vaccin contre la grippe chez les personnes âgées [252-255], tandis que quelques études ont montré un effet limité ou nul [87,256,257]. Les variations dans les résultats pourraient être dues à plusieurs facteurs, notamment la taille de l'échantillon, le type de probiotiques et la voie d'administration. Néanmoins, des études suggèrent fortement que les déséquilibres du microbiote provoquent des réponses immunitaires altérées, et la restauration de la composition saine pourrait être bénéfique pour une meilleure réponse vaccinale chez les personnes âgées.

Induction de la mémoire immunitaire innée par le microbiote intestinal

En tant que cellules immunitaires adaptatives, les membres du système immunitaire inné interagissent étroitement avec le microbiote intestinal. Quelques études suggèrent que le microbiote pourrait réguler le développement de la mémoire immunitaire en amorçant ou en tolérant les cellules avec des antigènes microbiens et des AGCC. Par exemple, le -glucane, un composant de la paroi cellulaire fongique, et le BCG agissent respectivement via les voies de signalisation Dectin-1 et NOD2 [91, 100]. Étant donné que la Dectine-1 et les récepteurs de type Nod (NLR) se trouvent sur divers types de cellules dans les intestins, y compris les cellules non immunitaires, il est plausible de proposer que ces cellules développent une mémoire immunitaire en raison de leur exposition au microbiome intestinal. . À l'appui de cet argument, il a été démontré que des fragments de peptidoglycanes dérivés du microbiote intestinal amorcent le système immunitaire inné, favorisant la capacité de destruction des neutrophiles [258].

De plus, il a été démontré que le microbiote intestinal induisait une myélopoïèse pour protéger les souris contre l'infection [259], similaire à l'augmentation du nombre de progéniteurs myéloïdes dans la moelle osseuse des souris suite à l'induction d'une immunité entraînée par l'administration de -glucane [108]. D'autres composants dérivés du microbiote, tels que le lipopolysaccharide (LPS), la flagelline et le -glucane, pourraient également être capables d'induire une immunité entraînée dans les intestins, bien que la dose de stimuli soit essentielle pour la mémoire immunitaire ou la réponse de tolérance [260]. Comme mentionné précédemment, l'immunité entraînée est médiée par une programmation métabolique et épigénétique étendue. Les molécules et les métabolites produits par les microbes intestinaux commensaux et les microbes eux-mêmes sont capables d'induire de tels changements dans les cellules immunitaires innées et adaptatives [261]. Par exemple, bien qu'il provoque une augmentation de l'activité antimicrobienne, le butyrate produit par les microbes intestinaux a des effets opposés à l'immunité entraînée dans les macrophages, pouvant provenir d'une diminution de l'activité mTOR et de l'inhibition de HDAC3 [262].

Il est important de noter que les cellules non immunitaires, par exemple les fibroblastes [263], les cellules épithéliales [264] et les cellules stromales intestinales (ISC) [265] sont également capables de former une mémoire immunitaire, montrant une réactivité accrue après une infection secondaire. Il a été montré que les CSI pouvaient éliminer l'infection plus rapidement lors d'une infection secondaire liée ou non, indiquant la présence d'une mémoire immunitaire [266]. Par conséquent, les cellules non immunitaires contribuent également à l'homéostasie entre les microbes intestinaux et le système immunitaire.

Compte tenu des liens étroits entre le microbiote intestinal et l'induction de la mémoire immunitaire innée, il serait concevable d'émettre l'hypothèse que la réponse immunitaire entraînée pourrait être dérégulée par la dysbiose chez les personnes âgées. Une réponse immunitaire mal entraînée pourrait rendre les personnes âgées plus sensibles aux infections, tandis qu'une réponse exubérante pourrait contribuer à la pathogenèse de la maladie. Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre comment les changements du microbiote liés à l'âge affectent la mémoire immunitaire innée.

Discussion croisée entre le système immunitaire et le cerveau

Le vieillissement entraîne une grande détérioration du système nerveux central (SNC) par des dommages à l'ADN, l'accumulation de déchets, le stress oxydatif, une homéostasie énergétique perturbée et une fonction altérée [267]. Le cerveau et le reste du SNC ne sont pas immunologiquement isolés, comme on le pensait autrefois : il existe une importante interaction entre le système immunitaire et le SNC. L'homéostasie et la régénération du cerveau dépendent d'un système immunitaire robuste [268]. Par conséquent, la détérioration du système immunitaire avec la vieillesse contribue et intensifie le vieillissement cérébral et les maladies neurodégénératives.

Dans le parenchyme du SNC, le type de cellule immunitaire résidente est la microglie, qui provient des progéniteurs primitifs des macrophages dans le sac vitellin au début du développement [269]. La microglie est extrêmement importante pour le maintien d'un cerveau sain. Ils effectuent une immunosurveillance, répondent aux infections, orchestrent la communication avec le système immunitaire circulant, régulent les neurones et d'autres types de cellules dans le cerveau, phagocytent les débris cellulaires, les protéines mal repliées, les produits toxiques et même les synapses [270]. Les microglies sont altérées par le vieillissement et contribuent aux maladies neurodégénératives liées à l'âge [271]. Leur capacité phagocytaire est réduite avec l'âge et ils contribuent à un état d'inflammation chronique de bas grade. En raison de l'accent mis par cette revue sur la mémoire immunitaire, nous n'entrerons pas dans les détails sur la microglie et nous nous concentrerons plutôt sur le rôle de l'immunité adaptative et de l'immunité entraînée dans le contexte du vieillissement cérébral.

La barrière hémato-encéphalique (BBB) ​​empêche en grande partie l'infiltration des cellules immunitaires dans le cerveau. Cependant, certains types de cellules immunitaires sont présents dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et la barrière hémato-LCR au niveau du plexus choroïde (CP) [272]. Le CP, situé dans les ventricules du cerveau, est un réseau de cellules épithéliales productrices de LCR avec des capillaires intégrés. Les lymphocytes T sont présents dans la CP et ils régulent le trafic des cellules immunitaires dans le LCR par l'activation dépendante de l'IFNy de l'épithélium de la CP [273].

Les cellules immunitaires contribuent à la survie neuronale et à la neurogenèse pendant l'homéostasie, lors d'une blessure ou dans des conditions neurodégénératives [272]. Les dommages au SNC induisent une réponse protectrice des lymphocytes T qui empêche la perte neuronale [274]. Les lymphocytes CD4 plus jouent le rôle le plus important dans cette « immunité neuroprotectrice ».

Immunité neuroprotectrice des lymphocytes T

CP abrite des lymphocytes T CD4 plus avec un phénotype de mémoire effectrice qui reconnaissent les auto-antigènes spécifiques du SNC [275]. Ces cellules peuvent recevoir des signaux de la circulation à travers l'épithélium et du SNC à travers le LCR et orchestrer une réponse intégrée pour maintenir l'homéostasie cérébrale [276]. Les astro-cytes, un type de cellule qui aide à maintenir les synapses et la BHE, entre autres fonctions, assument un phénotype neuroprotecteur et réduisent l'apoptose neuronale lorsqu'ils sont co-cultivés avec des cellules T [277]. Au cours d'une lésion de la moelle épinière, les cellules T autoréactives spécifiques du SNC migrent vers le site de la lésion, inhibent la formation de kystes et contribuent à la préservation des axones [278].

Chez les souris déficientes en lymphocytes T, la prolifération des cellules progénitrices est réduite, ce qui entraîne une diminution du nombre de nouveaux neurones, tandis que la neurogenèse est stimulée chez les souris transgéniques avec un excès de lymphocytes T autoréactifs spécifiques du SNC [268]. La supplémentation de la cytokine IFNy dérivée des lymphocytes T peut améliorer la neurogenèse chez les souris âgées atteintes de la maladie d'Alzheimer [279]. Les cellules T spécifiques au SNC sont également essentielles pour l'apprentissage spatial et la mémoire. Chez les souris immunodéficientes, la mémoire spatiale est altérée mais peut être restaurée avec reconstitution des cellules immunitaires même chez les souris âgées [280]. Dans les modèles de sclérose latérale amyotrophique (SLA), maladie du motoneurone, la déficience en lymphocytes T accélère la maladie, tandis que la reconstitution favorise la neuroprotection et retarde la progression de la maladie [281-283]. Cependant, il convient de noter que les lymphocytes T contribuent à la mort des neurones dopaminergiques dans des modèles murins de la maladie de Parkinson [284].

Un mécanisme par lequel les lymphocytes T améliorent l'entretien du cerveau est la régulation du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF). La signalisation du BDNF via le récepteur de la tropomyosine kinase B (TrkB) joue un rôle important, par exemple dans la neurogenèse adulte [285], la formation de la mémoire , et la récupération [286, 287], et est régulée par des traitements antidépresseurs [288]. Les niveaux de BDNF sont plus faibles chez les souris déficientes en cellules T [268]. Le BDNF est associé au comportement dépressif et à l'immunisation des souris avec un peptide dérivé de la myéline, générant une immunité spécifique au SNC, restaurant les niveaux de BDNF, améliorant la neurogenèse et réduisant le comportement dépressif [289]. De plus, la réponse saine au stress chez la souris est associée au trafic de lymphocytes T dans le cerveau et aux niveaux de BDNF. Le comportement anxieux causé par le stress est également réduit par l'immunisation avec un peptide dérivé de la myéline [290]. Outre les neurones et la microglie, il a été démontré que les cellules T elles-mêmes sécrètent du BDNF [291].

Les Tregs se sont également avérés protecteurs et retardent la progression de la maladie dans la SLA en réduisant l'activation microgliale [292]. Dans les modèles de la maladie d'Alzheimer, la greffe de Treg améliore les capacités cognitives et réduit les plaques amyloïdes [293]. De plus, un rapport Treg/Th17 plus faible est corrélé à une maladie plus grave chez les patients atteints de sclérose en plaques, une maladie auto-immune débilitante affectant les neurones [294].

Bien qu'une réponse immunitaire trop exubérante altère la fonction cérébrale, une immunité cellulaire T affinée est clairement vitale pour une homéostasie cérébrale saine et la récupération après une blessure. Toute intervention ciblant ce phénomène doit être soigneusement contrôlée pour éviter les dommages inflammatoires ; Cependant, les connaissances sur le rôle de l'immunité adaptative dans la santé du cerveau ouvrent de nouvelles voies pour contrer les lésions cérébrales ou les maladies neurodégénératives liées à l'âge.

Immunité entraînée dans la microglie

Des études récentes suggèrent que la mémoire immunitaire innée peut être induite dans les cellules microgliales. Une étude a trouvé une reprogrammation épigénétique dans la microglie présente pendant au moins 6 mois après l'administration systémique de LPS [295]. Fait intéressant, alors qu'une seule injection de LPS induisait un phénotype formé dans la microglie, une injection répétée de LPS conduisait à l'induction d'une tolérance. De même, l'administration de TNF à faible dose s'est également avérée induire la formation de la microglie. Dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer, l'immunité entraînée a exacerbé la maladie tandis que la tolérance l'a atténuée. Une étude récente a confirmé la découverte d'un entraînement induit par le LPS et a démontré que l'administration systémique de -glucane pouvait également induire une immunité entraînée dans la microglie [296]. Cependant, le phénotype entraîné de la microglie n'a été observé que deux jours après l'amorçage et n'était plus présent au jour 7, indiquant peut-être un manque de reprogrammation épigénétique soutenue. Par conséquent, il vaut la peine d'étudier la force et la persistance de l'entraînement avec différentes doses et différents schémas d'injection.

Le cerveau vieillissant

De nombreuses fonctions cérébrales se détériorent avec le vieillissement, certaines commençant même à décliner après la troisième décennie de la vie [297]. Les fonctions altérées comprennent la vitesse de traitement, la résolution de problèmes, le raisonnement fluide, les capacités de perception, la fluidité verbale et la mémoire de travail. Cependant, les déficiences ne sont pas nécessairement en corrélation avec l'âge chronologique. C'est plutôt le résultat d'une demande d'entretien accrue par l'accumulation de dommages et l'incapacité du système immunitaire à surveiller le cerveau pour répondre à ces demandes. Bien sûr, le vieillissement contribue à la fois à la demande et à l'incapacité du système immunitaire à travers les mécanismes évoqués précédemment.

Les microglies âgées développent un phénotype pro-inflammatoire [298]. Suite à un traumatisme crânien ou à une infection, ils produisent une quantité excessive de cytokines pro-inflammatoires pendant plus longtemps par rapport à un jeune cerveau en bonne santé[299]. Cet état inflammatoire conduit à une neurogenèse inhibée [300, 301]. Un environnement pro-inflammatoire inhibe également les modulateurs de la mémoire à long terme tels que le BDNF et la protéine associée au cytosquelette dépendante de l'activité et provoque un dysfonctionnement de la mémoire [299]. Les niveaux circulants de BDNF diminuent avec l'âge chez l'homme, et les niveaux cérébraux diminuent dans les modèles de rongeurs [302], ce qui pourrait refléter la baisse du nombre et de la fonction des lymphocytes T associée à l'âge.

Le vieillissement est également associé à un recrutement accru de cellules effectrices mémoire CD8 plus T vers le PC et les méninges - les membranes recouvrant le cerveau [303]. Il a été démontré que ces cellules altèrent la fonction microgliale pendant l'homéostasie, mais améliorent la production de cytokines pro-inflammatoires lors d'une blessure. De plus, les nombres de Treg sont élevés chez les personnes âgées ; cependant, leur capacité migratoire et leur fonction sont probablement altérées car ils ne sont pas capables de contrôler la neurodégénérescence. Par exemple, les Tregs des patients atteints de sclérose en plaques ont la moindre capacité immunosuppressive et sont incapables de survivre dans les lésions sclérotiques du cerveau [304].

Dans le cas d'une inflammation chronique, alors que les cellules immunitaires innées affichent généralement une tolérance conduisant à une production plus faible de cytokines, la microglie acquiert une préparation pour présenter un phénotype plus inflammatoire, accélérant le déclin cognitif [305]. De plus, des niveaux élevés de TNFa circulant observés dans les organismes âgés pourrait également causer des dommages en induisant une immunité entraînée dans la microglie, comme indiqué ci-dessus. Par conséquent, une immunité innée bien équilibrée est aussi essentielle pour le maintien sain du cerveau que l'immunité adaptative.

S'attaquer au vieillissement immunitaire sous tous les angles

Les efforts pour ralentir ou inverser le vieillissement sont loin d'être rares. Cependant, les mesures des résultats évaluées par la plupart des études sont limitées en ce sens qu'elles n'offrent pas de perspectives mécanistes ou ne se concentrent pas sur des processus spécifiques. Pourtant, certaines interventions passionnantes, notamment la restriction calorique, la metformine et l'exercice physique, interfèrent avec le vieillissement à plusieurs niveaux englobant l'immunité, le métabolisme, l'épigénétique, le microbiote et le système nerveux (Fig. 2). Les chapitres suivants discutent

Fig.2 Interventions anti-âge prometteuses qui ciblent de multiples facettes du processus de vieillissement. La metformine retarde le vieillissement des cellules souches, améliore la fonction mitochondriale, prévient le raccourcissement des télomères, inverse les modifications épigénétiques liées à l'âge et réduit les fuites intestinales et la dysbiose. L'exercice physique, même s'il est initié tard dans la vie, améliore le nombre et les fonctions des cellules immunitaires, restaure le métabolisme mitochondrial, prévient la sénescence cellulaire, contrecarre le déclin cognitif et réduit les risques de maladies neurodégénératives. Le resvératrol, disponible dans le raisin et le vin rouge, agit comme un antioxydant, prolonge la durée de vie de divers organismes modèles, atténue l'inflammation systémique et ralentit le vieillissement épigénétique. La restriction calorique de 20-40 % améliore la durée de vie et réduit la mortalité toutes causes confondues chez les primates non humains, retarde le vieillissement épigénétique, restaure le microbiote intestinal et ralentit le déclin cognitif. Les mécanismes cellulaires partagés par ces traitements incluent la limitation de l'axe mTOR/AKT et l'activation de l'AMPK et du SIRT1 de différentes manières pour s'attaquer au problème du vieillissement et détailler les mécanismes des traitements anti-âge les plus prometteurs.

Interventions métaboliques

Pendant la majeure partie de l'évolution humaine, les nutriments étaient rares et une grande activité physique était nécessaire pour les obtenir. Ainsi, les humains ont évolué pour s'adapter à ces conditions. Notre mode de vie sédentaire actuel avec une surabondance de nutriments est proposé pour causer la forte prévalence de maladies métaboliques, telles que l'obésité, le diabète et les maladies cardiovasculaires [306]. De plus, l'âge est un facteur de risque pour ces conditions, comme mentionné précédemment, et l'immunosénescence a beaucoup en commun avec les profils de maladies métaboliques. Par conséquent, se concentrer sur les interventions métaboliques est une approche sensée pour lutter simultanément contre le vieillissement et les troubles métaboliques. La restriction calorique (CR) et l'exercice, nous rapprochant des conditions ancestrales, prennent la tête de cette ligne de recherche.

La RC fait référence à une réduction de l'apport calorique total de 20-40 % . Des levures aux non-primates, il a été démontré à plusieurs reprises que la RC prolongeait la durée de vie [307]. Chez les singes rhésus, la RC à partir du jeune âge adulte réduisait de trois fois le risque de mortalité liée à des causes liées à l'âge et de mortalité toutes causes confondues de 1.{ {6}} fois [308]. Dans une autre étude, la RC a diminué l'incidence du diabète, du cancer et des maladies cardiovasculaires tout en retardant l'apparition de la maladie [309]. Une étude contrastée n'a rapporté aucune amélioration de la survie, bien que l'incidence du cancer et du diabète ait été réduite [310].

Dans un essai contrôlé randomisé portant sur 218 personnes non obèses, un régime CR de 2- ans a réduit les taux de TNF circulants et a diminué de manière frappante les marqueurs de risque cardiométabolique, tels que le cholestérol et les triglycérides, sans aucun effet indésirable lié à l'intervention [311]. Jusqu'à présent, aucune étude humaine ne rapporte un effet significatif de la RC sur la longévité. Des études vastes et approfondies avec des populations génétiquement diverses sont nécessaires pour solidifier la promesse de la RC chez l'homme.

Divers impacts métaboliques de la CR comprennent la régulation à la baisse de mTOR et de la signalisation de l'insuline et l'activation de SIRT1, qui ont tous de larges implications sur la fonction des cellules immunitaires [312]. La CR retarde la sénescence des lymphocytes T chez les singes rhésus [313]. En outre, les pools de cellules T naïves CD4t et CD8 plus ont été élargis, et la production thymique et la prolifération des cellules T ont été augmentées, mais la production d'IFNy par les cellules CD8 plus a été réduite après CR. Bien que la réduction du nombre de calories prises semble inverser les changements métaboliques induits par l'âge et améliorer la santé et la longévité, il est important de noter que quelques études chez les rongeurs ont rapporté une réponse adaptative altérée et une mortalité accrue contre la grippe A et les virus du Nil occidental chez les animaux âgés. après RC [314,315]. Cependant, une étude récente sur la souris a révélé des effets protecteurs de la CR contre l'infection à M.tuberculosis. Cet effet était lié à un changement métabolique caractérisé par une inhibition de mTOR mais une glycolyse accrue et une réduction de la FAO, ainsi que

augmentation de l'autophagie [316]. La rapamycine, un inhibiteur de mTOR, a agi en synergie avec la CR et a encore amélioré l'autophagie, conduisant à une inhibition plus efficace de M. tuberculosis.

Semblable à la RC, l'exercice promet d'interférer avec l'immunosénescence. Les femmes âgées qui faisaient régulièrement de l'exercice avaient de meilleures fonctions des cellules NK et T par rapport aux femmes sédentaires du même âge [317]. Le nombre de lymphocytes T naïfs et le débit thymique étaient plus élevés chez les personnes âgées physiquement actives, comme chez les jeunes adultes, par rapport aux sédentaires [318]. Ils avaient également une IL -6 circulante inférieure et une IL -7 supérieure, ce qui est essentiel pour le développement des lymphocytes T. Cependant, les nombres de cellules CD8 plus T sénescentes ne différaient pas entre les groupes. Après un programme d'entraînement de 8- semaines, les cellules immunitaires d'adultes âgés ont présenté une autophagie accrue et un inflammasome NLRP3 régulé à la baisse [319]. L'exercice a également amélioré la mitophagie et la biogenèse mitochondriale dans les cellules musculaires squelettiques et les cellules immunitaires, rétablissant l'état métabolique cellulaire altéré par le vieillissement [320].

Outre les interventions sur le mode de vie, les régulateurs métaboliques chimiques sont également étudiés pour leur potentiel anti-âge. La metformine, utilisée en toute sécurité chez l'homme depuis plus de 60 ans pour son effet hypoglycémiant, atténue les caractéristiques associées à l'âge grâce à une pléthore de mécanismes. Ceux-ci incluent l'activation de l'AMPK, l'inhibition de mTORCl, l'amélioration de la biogenèse mitochondriale, la régulation négative de la signalisation insuline/IGF1 et l'activation de SIRT1 [321]. De plus, la met-formine retarde le vieillissement des cellules souches et réduit le raccourcissement des télomères. Globalement, il semble agir sur toutes les caractéristiques du vieillissement. Un vaste essai clinique de plus de 3000 personnes âgées de 65-79 est actuellement prévu pour évaluer le potentiel anti-âge de la metformine (https://www.afar.org/tame-trial).

L'évérolimus, un autre inhibiteur de mTOR, a atténué l'immunosénescence et amélioré les réponses anticorps à la vaccination antigrippale chez les personnes âgées [322]. Même si la plupart des sous-ensembles de cellules immunitaires n'ont pas été modifiés dans cette étude, les cellules T positives pour la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD -1), un marqueur d'épuisement, ont été nettement réduites. Une étude de suivi portant sur 264 sujets âgés a rapporté une expression antivirale régulée à la hausse, une meilleure réponse à la vaccination antigrippale et, dans l'ensemble, moins d'infections [323]. L'activation de SIRT1 est une autre approche pour lutter contre l'immunosénescence. Il est connu pour améliorer la prolifération et la fonction des cellules B, et pourrait donc aider à améliorer les réponses anticorps diminuant avec l'âge [324]. SIRT1 peut moduler les voies métaboliques par la désacétylation des protéines et des histones [325]. Les cibles de SIRTl comprennent NF-KB, le facteur 1-alpha inductible par l'hypoxie (HIFla) et les facteurs de transcription FOXO. De plus, l'activation de SIRT1 potentialise la réponse immunitaire entraînée induite par le BCG [326]. Malgré des études sur des souris avec des activateurs SIRT 1- montrant des phénotypes retardés liés à l'âge et une durée de vie accrue [327, 328], il n'y a aucune preuve suggérant que SIRTl est associée à la longévité chez l'homme [329].

Le resvératrol, un composé polyphénol présent dans le vin rouge, est un puissant activateur de SIRT1[330]. Il est également démontré qu'il active l'AMPK, réprimant ainsi la signalisation mTOR [331]. Outre les études in vitro et les modèles de maladies inflammatoires montrant l'activité antioxydante et anti-inflammatoire du resvératrol[332], plusieurs études sur des souris révèlent sa capacité antivirale[333,334]. En termes de longévité, les études n'ont pas signalé d'extension significative de la durée de vie par le resvératrol souris saines [327,335]. Cependant, chez les souris nourries avec un régime hypercalorique, le resvératrol a déplacé le profil transcriptionnel vers celui des souris nourries de manière standard [336]. Il a également amélioré la sensibilité à l'insuline et augmenté la survie. Des résultats similaires ont été observés chez des singes rhésus soumis à un régime riche en graisses et en sucre [337]. Une supplémentation de trente jours d'hommes obèses avec du resvératrol a induit des changements métaboliques via l'axe AMPK-SIRT1 et réduit l'inflammation systémique, les niveaux de glucose et de triglycérides [338]. Cependant, une étude similaire n'a rapporté aucun effet bénéfique du resvératrol [339].

Globalement, il existe des approches thérapeutiques très prometteuses ciblant les voies métaboliques sous-jacentes à l'immunosénescence et aux maladies métaboliques liées à l'âge. Cependant, des essais contrôlés randomisés à grande échelle chez l'homme sont nécessaires pour voir si ces observations passionnantes chez les primates non humains et les organismes modèles plus petits sont traduisibles pour un usage humain.

Stratégies modulant l'épigénétique

Des interventions épigénétiques ont été employées pour plusieurs maladies liées à l'âge, par exemple, le cancer, le diabète et la maladie d'Alzheimer ; cependant, seules quelques études ciblent spécifiquement les changements liés à l'âge dans la structure épigénétique [340]. Au lieu de cela, les interventions métaboliques utilisées pour arrêter l'immunogène agissent également en modifiant le paysage épigénétique associé à l'âge. Le resvératrol, la CR et la metformine sont trois options thérapeutiques prometteuses pour reconfigurer la méthylation de l'ADN liée à l'âge et les modifications des histones chez les personnes âgées.

Une étude intrigante a révélé que la régénération du thymus entraînait un âge épigénétique plus jeune de 2,5- ans [341]. Les participants âgés de 51 à 65 ans ont reçu un traitement de 1- ans avec l'hormone de croissance humaine recombinante, la déhydroépiandrostérone (DHEA), qui est un précurseur de l'hormone stéroïde, et la metformine. Le traitement a entraîné une masse thymique fonctionnelle restaurée, des changements dans les sous-ensembles de cellules immunitaires et la production de cytokines, ainsi qu'un profil épigénétique altéré, associé à un âge plus jeune.

Les singes rhésus, qui ont été exposés à une restriction calorique de 40 %, ont présenté tardivement les changements de méthylation observés chez les singes plus âgés [342]. Bien que cette étude ne fournisse pas de preuves directes d'une durée de vie plus longue associée à une dérive de méthylation retardée, elle suggère que la CR pourrait être utilisée pour ralentir le processus de vieillissement. Dans cette optique, l'amélioration de la durée de vie des souris avec le resvératrol ou la CR a entraîné un vieillissement épigénétique plus lent [343]. Il a également été démontré que la RC à vie empêche les changements de méthylation de l'ADN liés à l'âge dans le cerveau, offrant une neuroprotection [344].

Quelques études expliquent comment la RC pourrait affecter l'épigénétique. Ces mécanismes comprennent une diminution de l'acétylation des histones médiée par une expression accrue de SIRTI, une activité plus élevée de l'ADN méthyltransférase (DNMT) et une hyperméthylation de gènes régulateurs spécifiques, tels que Ras [340]. De même, la metformine agit sur les marques épigénétiques en activant SIRT1 et en inhibant les HDACs[345]. À notre connaissance, aucune recherche n'a étudié les effets de la RC sur les altérations épigénétiques liées au vieillissement, probablement en raison des limites de la mise en œuvre de telles interventions à long terme sur l'homme.

Traitements potentiels ciblant le microbiote

Étant donné que le microbiote intestinal régule le métabolisme de l'hôte, les interventions anti-âge ciblant le métabolisme affectent inévitablement le microbiote intestinal. A titre d'exemple, en plus d'agir sur les voies métaboliques, la metformine module le microbiote intestinal. Une étude portant sur les effets de la metformine chez des souris obèses et âgées a révélé une diminution de l'IL-1 et de l'IL-6 dans la graisse épididymaire, qui était associée à des modifications des microbes intestinaux [346]. De plus, les patients diabétiques de type 2 qui prenaient de la metformine présentaient une plus grande abondance d'Akkermansia dans leurs intestins [347], ce qui était corrélé à une translocation bactérienne et à un risque de dysbiose plus faibles [348]. inflammation chez la souris [349].

Une autre stratégie de traitement pour stopper l'immunogène en ciblant le microbiote est l'utilisation de pro- et prébiotiques. Les probiotiques sont des suppléments contenant des micro-organismes vivants, tandis que les prébiotiques sont des substrats que les micro-organismes peuvent utiliser pour vivre [350]. Bien qu'il existe des preuves contradictoires, des études suggèrent que l'utilisation régulière de probiotiques peut moduler la diversité et l'abondance des microbes intestinaux, diminuant ainsi l'incidence de la dysbiose [351,352]. Les probiotiques sont associés à des réponses immunitaires améliorées, évidentes grâce à l'augmentation du nombre de cellules B et T, à une activité accrue des cellules NK [353] et à une production plus élevée d'IgA contre le virus de la grippe chez les personnes âgées [354]. De plus, la supplémentation en probiotiques a permis de réduire la croissance des bactéries opportunistes Clostridium dif-file chez les personnes âgées[355]. Contrairement à ces résultats, une méta-analyse de 10 études contrôlées randomisées n'a montré aucun effet bénéfique des probiotiques sur la diminution de la production de cytokines inflammatoires [356].

La combinaison de probiotiques avec des prébiotiques, c'est-à-dire des symbiotiques, a également des effets bénéfiques, comme la supplémentation en probiotiques. Deux mois de traitement chez les personnes âgées avec une formule synbiotique ont significativement amélioré les paramètres du syndrome métabolique dans la circulation et diminué les protéines inflammatoires, telles que le TNF et la protéine C-réactive [357]. Une étude de traitement symbiotique en double aveugle de 4- semaines a rapporté une augmentation des bifidobactéries, des actinobactéries, des firmicutes et du métabolite butyrate dans le groupe de traitement par rapport au placebo, tandis que les protéobactéries et les cytokines pro-inflammatoires étaient plus faibles [358].

La restriction calorique pourrait être une autre stratégie de traitement pour améliorer les fonctions cognitives, les paramètres métaboliques et le microbiote intestinal chez les personnes âgées. La CR a ralenti le déclin cognitif dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer, associé à une augmentation des bactéroïdes dans les intestins. Des souris âgées recevant 30% de calories en moins pendant 2 mois ont affiché des changements significatifs dans leur microbiote vers une composition plus équilibrée similaire à celle des jeunes souris [359]. La RC tout au long de la vie a induit des changements plus importants dans le microbiote, réduit la concentration de peptides inflammatoires et augmenté la durée de vie des souris [360]. Cependant, une étude récente a révélé qu'une RC sévère, supérieure à 50 %, perturbe la diversité du microbiote et entraîne la croissance de bactéries pathogènes C. difficile [361]. Ainsi, il est essentiel de déterminer avec soin l'étendue et la durée de la RC.

Interventions pour le vieillissement cérébral

L'exercice physique est un excellent moyen de promouvoir la santé du cerveau. L'exercice contrecarre les troubles cognitifs, réduit le risque de démence, améliore la mémoire spatiale et améliore la neuroplasticité [362]. L'activité physique peut atténuer les effets des allèles à risque pour les troubles de la mémoire [363] et protéger contre le développement de la maladie d'Alzheimer [364, 365]. Une revue systématique de 16 études portant sur un total de 163 797 participants a rapporté que l'exercice régulier entraînait respectivement une réduction de 28% et 45% du risque de démence et de maladie d'Alzheimer [366]. Il convient de noter que la réduction du risque associé à l'exercice a été observée dans la plupart des études individuelles, quelles que soient la fréquence et l'intensité de l'exercice.

Des études suggèrent des effets antioxydants et anti-inflammatoires de l'exercice comme mécanismes potentiels derrière la neuroprotection [367, 368]. Les conséquences anti-inflammatoires de l'exercice comprennent une réduction de l'IL-6 circulant mais une augmentation de l'IL-10 et de l'IL-1RA, un nombre plus faible de Treg, un nombre plus élevé de monocytes inflammatoires en circulation et une inhibition de la fonction des monocytes [ 369]. En plus de cela, l'exercice physique est associé à une réduction des lymphocytes T sénescents, à une augmentation de la cytotoxicité des cellules NK et de la phagocytose des neutrophiles, et à des télomères plus longs dans les leucocytes [370]. De plus, un exercice cardiovasculaire modéré améliorait la séroprotection après la vaccination antigrippale chez les personnes âgées [371]. Le ralentissement de l'immunosénescence limiterait le vieillissement cérébral et le déclin cognitif grâce à une amélioration de l'immunosurveillance et de la réparation du SNC.

De plus, même une seule séance d'exercice augmente les niveaux de BDNF qui sont encore améliorés par un exercice régulier [372]. Fait intéressant, l'augmentation du BDNF liée à l'exercice est plus prononcée chez les hommes que chez les femmes. Il a également été démontré que les corps cétoniques induisent l'expression du BDNF [373, 374], contribuant peut-être à l'effet neuroprotecteur des régimes cétogènes dans les maladies neurologiques [375].

La CR est une autre intervention dont il a été démontré qu'elle prévient les dommages neuronaux. Il conduit à une expression accrue du BDNF et à une neurogenèse améliorée [376], provoque un passage énergétique de la glycolyse à l'utilisation de corps cétoniques, protège l'intégrité de la substance blanche et améliore la mémoire à long terme chez la souris [377]. Chez les rats, un régime de CR d'un jour sur deux favorise la résistance neuronale aux dommages induits chimiquement [378]. Un mécanisme de neuroprotection induite par la CR est probablement dû à la suppression du stress oxydatif dans le cerveau [379, 380]. Cependant, il a été rapporté qu'une RC sévère avec une réduction de 50 % de l'apport calorique provoquait un comportement dépressif chez le rat [381]. Dans des modèles murins de la maladie d'Alzheimer, la RC est capable de limiter le dépôt de plaque amyloïde [382,383], peut-être par le biais d'un mécanisme impliquant l'activation de SIRT1. [384].

Malgré tous les résultats positifs chez les rongeurs, les effets neuroprotecteurs de la CR ne sont pas très clairs chez les primates non humains, tandis que de grandes études humaines font défaut [385]. Néanmoins, un petit essai contrôlé randomisé avec des humains n'a entraîné aucune amélioration significative de la fonction cognitive [386]. Une autre étude clinique sur des personnes âgées a montré une amélioration des scores de mémoire après 3 mois de RC [387]. Une mémoire améliorée, ainsi qu'une connectivité fonctionnelle plus élevée dans l'hippocampe, ont été signalées chez des femmes obèses ayant suivi un régime CR de 3- mois [388]. Des études humaines plus approfondies avec CR sont nécessaires pour comprendre l'étendue des effets neuroprotecteurs.

Fait intéressant, il a récemment été démontré que la vaccination par le BCG réduisait le risque de maladies d'Alzheimer et de Parkinson chez les patients atteints d'un cancer de la vessie traités par immunothérapie au BCG, par rapport aux patients non traités [389, 390]. Dans le traitement du cancer de la vessie, le BCG est appliqué directement dans la vessie, plutôt que par la voie d'administration intradermique habituelle. De futurs projets de recherche passionnants consisteraient à évaluer les effets du BCG intradermique sur les maladies neurodégénératives et à étudier les mécanismes sous-jacents pour déterminer si l'immunité entraînée joue un rôle dans les effets neuroprotecteurs. Actuellement, un essai clinique est en cours utilisant des injections intradermiques de BCG chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer tardive (NCT04449926).

Remarques finales

Le vieillissement biologique est un processus complexe impliquant tous les systèmes de l'organisme. Le système immunitaire est au centre même de celui-ci, interagissant avec tous les autres. Le vieillissement du système immunitaire est responsable de la forte sensibilité des personnes âgées aux infections et aux maladies métaboliques et neurodégénératives liées à l'âge, entre autres. Par conséquent, l'amélioration des réponses immunologiques innées et adaptatives est extrêmement importante pour réduire la morbidité et la mortalité liées aux infections et améliorer la réactivité au vaccin chez les personnes âgées. Ici, nous avons également présenté un grand nombre de recherches suggérant de nouveaux rôles de la mémoire immunitaire dans la régulation métabolique et le maintien d'un système nerveux central sain. Aborder le vieillissement sous tous les angles, avec l'immunité comme nœud central, et concevoir des interventions anti-âge ciblant les mécanismes communs omniprésents affectés par le vieillissement est une manière sensée de poursuivre la recherche. Des interventions comportementales telles que la restriction calorique et l'exercice physique ainsi que des agents pharmacologiques tels que la metformine et le resvératrol sont capables de réguler de nombreuses facettes du vieillissement et ont donné des résultats prometteurs dans des modèles animaux et humains. Une stratégie globale est essentielle pour les êtres humains qui s'efforcent de mener une longue vie avec des intestins sains, des cerveaux fonctionnels et exempts d'infections graves.

Déclarations

Conflit d'intérêts Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêts.

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Cet article est extrait de Clinical Reviews in Allergy & Immunology https://doi.org/10.1007/s12016-021-08905-x