Impact d'une consommation élevée de sel sur un écosystème intestinal naturel chez les souris sauvages

Abstrait: L'holobionte des mammifères héberge une communauté bactérienne intestinale mutualiste complexe et interdépendante. Les changements dans la composition de ce consortium bactérien sont connus pour être un élément clé de la santé, de l’immunité et de la maladie de l’hôte. Parmi beaucoup d’autres, les habitudes alimentaires sont des facteurs déterminants pour une perturbation potentielle de l’interaction mutualiste bactérie-hôte. Dans ce contexte, nous avons précédemment démontré qu’un régime riche en sel (HSD) entraînait un état dysbiotique du microbiote intestinal murin, caractérisé par une diminution ou un épuisement des bactéries intestinales bien connues favorables à la santé. Cependant, en raison d'un environnement contrôlé et aseptisé, les souris de laboratoire conventionnelles (CLM) possèdent un microbiote intestinal moins diversifié que les souris sauvages, ce qui entraîne de mauvais résultats translationnels pour les études sur le microbiome intestinal, car une diversité réduite du microbiote intestinal pourrait ne pas décrire les interactions complexes et interdépendantes. réseaux du microbiome. Ici, nous avons évalué l’effet HSD sur le microbiote intestinal chez les CLM par rapport aux souris sauvages, qui hébergent un écosystème intestinal naturel imitant plus fidèlement la situation chez l’homme. Les souris ont été traitées soit avec de la nourriture témoin, soit avec de l'HSD, et le microbiote intestinal a été profilé à l'aide de méthodes basées sur des amplicons ciblant le gène ribosomal 16S. Conformément aux découvertes précédentes, nos résultats ont révélé que l'HSD induisait une perte significative de diversité alpha et une modulation importante de la composition du microbiote intestinal dans le CLM, caractérisée par la diminution des bactéries potentiellement bénéfiques du phylum Firmicutes telles que les genres Lactobacillus, Roseburia, Tuzzerella, Anaerovorax et augmentation d'Akkermansia et de Parasutterella. Cependant, les souris sauvages traitées par HSD n'ont pas montré les mêmes changements en termes de diversité alpha et de perte de bactéries Firmicutes que le CLM, et plus généralement, les sauvages n'ont présenté que des changements mineurs dans la composition du microbiote intestinal lors de la HSD. Dans le même ordre d’idées, l’analyse fonctionnelle basée sur 16S n’a suggéré que des changements majeurs dans les fonctions écologiques du microbiote intestinal chez les CLM par rapport aux souris sauvages sous HSD. Nos résultats indiquent que le microbiote intestinal plus riche et d’origine sauvage est plus résistant aux interventions alimentaires telles que la HSD, par rapport au microbiote intestinal du CLM, ce qui pourrait avoir des implications importantes pour la future recherche translationnelle sur le microbiome.

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Mots-clés : microbiome ; régime riche en sel; immunité; sauvageon

1. Présentation

L’intestin des mammifères est colonisé par une communauté bactérienne complexe et diversifiée qui, avec l’hôte, crée une relation symbiotique délicate [1,2]. Cette communauté bactérienne exerce de nombreuses fonctions utiles à l’hôte, notamment des fonctions métaboliques, immunomodulatrices et trophiques [3-7] et la composition du microbiote intestinal pourrait changer au cours de la vie, en fonction des besoins spécifiques et de la physiologie de l’hôte [1,8, 9]. De nombreuses fonctions bénéfiques des bactéries favorables à la santé intestinale sont médiées par des métabolites dérivés de la fermentation anaérobie [10-13] et les conditions dysbiotiques pourraient affecter de manière significative la santé de l'hôte [2,11,14,15]. L’inquiétude croissante quant à l’impact du mode de vie sur la santé a conduit à un intérêt scientifique accru pour l’implication du microbiote intestinal et ses implications translationnelles (16,17). En effet, le microbiote intestinal est façonné à la fois par des facteurs extrinsèques (par exemple, le mode de vie, l'alimentation et les traitements médicaux) et intrinsèques (par exemple, la génétique de l'hôte, les régulations immunitaires et métaboliques) [8,18-20]. Il est généralement reconnu que des éléments extrinsèques pourraient avoir des effets importants, le régime alimentaire étant l’un des principaux facteurs contribuant à affecter la composition et la fonction du microbiote intestinal [1,2,21]. On sait que les composants alimentaires occidentaux, tels qu’une consommation élevée de sel, nuisent à l’homéostasie de l’hôte en affectant le système immunitaire et en altérant le microbiote intestinal et les maladies [18,22-37]. Dans le microbiote intestinal murin, un régime riche en sel (HSD) est associé à la réduction des bactéries bénéfiques pour la santé, notoirement connues pour produire des acides gras à chaîne courte (AGCC), telles que Lactobacillus spp., Bifidobacterium, Blautia et Faecalibaculum [28, 29, 38–41], parallèlement à une augmentation de l'abondance d'Akkermansia, un autre producteur opportuniste d'AGCC qui affecte l'immunité et la maladie de l'hôte dans différents systèmes modèles [42, 43]. Les modèles animaux murins sont fréquemment utilisés pour étudier comment les facteurs alimentaires pourraient façonner le microbiote intestinal, le système immunitaire et les maladies (29, 44-46). Bien que l’utilisation de souris de laboratoire conventionnelles (CLM) reste une option valable pour de nombreuses études, elle ne parvient parfois pas à traduire correctement les applications axées sur le microbiote intestinal [47-49]. Par exemple, il a été démontré que les recherches immunologiques et métabolomiques sur des modèles murins de maladies inflammatoires de l’intestin (MII) et d’obésité prédisent mal les résultats translationnels des études sur le microbiote intestinal (50). Cela pourrait être dû à de nombreuses différences inhérentes à ces systèmes modèles, telles que des différences en matière d’anatomie intestinale, de génétique et de physiologie [16,50]. Cependant, un autre problème lié à l’utilisation du CLM pour étudier les interactions microbiote-immunitaire est la domestication de la composition bactérienne intestinale dans le CLM, ce qui se reflète dans la réduction de la complexité et de la résilience du microbiote intestinal du CLM par rapport aux souris sauvages (51). Le besoin d'environnements désinfectés et contrôlés est confronté à une présence réduite d'agents pathogènes et de parasites potentiels, ce qui conduirait par conséquent à un système immunitaire moins « éduqué » chez les CLM par rapport aux souris sauvages [51-53]. Pour résoudre ce problème, le modèle murin sauvage a été développé par transfert d’embryons dérivés de souris C57BL/6 vers des souris sauvages afin d’obtenir un microbiote intestinal d’origine sauvage, afin de surmonter le problème de translation des études immunologiques sur le microbiote intestinal (54). Des études récentes impliquant ce modèle murin ont montré des résultats supérieurs dans la prédiction de la valeur translationnelle des immunothérapies expérimentales par rapport au CLM (54,55). De plus, le microbiote intestinal des sauvages était plus résistant et résilient au traitement antibiotique et aux régimes riches en graisses que le CLM, comparable à la situation plus complexe chez l'homme (54,55). Cependant, malgré les effets établis de l’HSD sur le microbiote intestinal, le système immunitaire et divers modèles de maladies dans le CLM, les effets d’une consommation élevée de sel sur le microbiote intestinal naturel d’origine sauvage sont inconnus. Dans cette étude, nous avons évalué l'effet de la HSD sur différentes compositions de l'écosystème bactérien intestinal et les fonctions prédictives du CLM par rapport aux souris sauvages.

2. Matériels et méthodes

2.1. Animaux et alimentation

Des souris C57BL/6 de type sauvage (femelles âgées de 7 à 8 semaines, n=20) ont été achetées auprès de Charles River et hébergées dans l'animalerie de l'Université de Hasselt dans des conditions standardisées. Des souris sauvages (fond génétique C57BL/6, mâles n=12 et femelles n=11) [54] ont été hébergées dans l'animalerie de l'UHasselt dans des conditions standardisées. Les études sur les animaux ont été approuvées par le Comité d'éthique pour les expérimentations animales (ECAE) de l'Université de Hasselt (ID201618A4V1, ID202235). Les souris ont été hébergées (4 souris/cage) dans une pièce à température contrôlée (21-23 ◦C) avec un cycle lumière/obscurité de 12h12. Les régimes purifiés suivants ont été achetés auprès de Ssniff (Soest, Allemagne) : 0,5 % de NaCl/régime témoin (E15430-04) et 4 % de NaCl/HSD (E15431-34). Pour HSD, les animaux ont été nourris avec 1% de NaCl dans l'eau de boisson en plus de E15431-34, comme décrit dans [28]. Les souris CLM étaient également réparties entre le groupe témoin (n=10) et HSD (n=10). Pour les souris sauvages, les individus mâles et femelles étaient également répartis de manière égale dans les groupes alimentaires témoins et HSD (6 mâles pour le contrôle, 6 mâles pour le HSD, 5 femelles pour le contrôle et 6 femelles pour le HSD).

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2.2. Extraction d'ADN

L'extraction de l'ADN microbien a été réalisée comme décrit dans [28], en utilisant un protocole modifié du kit QIAmp Fast DNA Tabouret Mini (Qiagen, Hilden, Allemagne). En bref, des boulettes fécales ont été ajoutées à un Eppendorf de 2- ml contenant des billes de verre de 0, 5 mm et 1, 5 ml de tampon de lyse (ASL) (Qiagen, Hilden, Allemagne). Le battage des billes a été utilisé pour effectuer une homogénéisation mécanique des pellets. L'extraction complète a été réalisée selon le protocole du fabricant avec des modifications mineures (prolongation du temps d'incubation de la protéinase K à 2 h à 70 ◦C). Les concentrations d'ADN ont été évaluées à l'aide d'un spectrophotomètre NanoDrop ND -1000 (NanoDrop Technologies, Wilmington, DE, USA) et stockées à -20 ◦ C avant l'amplification du gène de l'ARNr 16S.

2.3. Amplification et séquençage du gène de l'ARNr 16S

La séquence du gène de l'ARNr 16S a été amplifiée en utilisant une amorce spécifique de la région V4 (F515/R806), comme décrit précédemment (56). En bref, 25 ng d'ADN ont été utilisés par réaction PCR (30 µL) (KAPA HiFi HotStart ReadyMix, Roche, Basel, CH, USA) de dénaturation initiale pendant 30 s à 98 ◦C, suivie de 25 cycles (10 s à 98 ◦ C, 20 s à 55 ◦C et 20 s à 72 ◦C). Les réactions ont été réalisées en triple, regroupées par échantillon et purifiées par un système de nettoyage à base de billes magnétiques (Agencourt AMPure XP, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). La préparation de la bibliothèque a été réalisée par PCR à cycle limité pour obtenir la bibliothèque indexée à l'aide de la technologie Nextera (kit d'indexation Nextera XT, Illumina, San Diego, Californie, États-Unis), suivie d'une deuxième étape de nettoyage des billes magnétiques AMPure XP. Les échantillons indexés ont ensuite été normalisés à la même concentration de 4 nM, regroupés et séquencés sur une plate-forme Illumina MiSeq PE300 avec un protocole à extrémités appariées de 2 × 300 pb conformément au protocole de l'entreprise (Illumina, Inc., San Diego, Californie, États-Unis).

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2.4. Traitement et analyse statistique des données de séquençage des gènes d'ARNr 16S

Les séquences brutes ont été traitées à l'aide d'un pipeline QIIME 2 [57]. Après filtrage de longueur et de qualité (paramètres par défaut), les lectures ont été filtrées et attribuées à des unités taxonomiques opérationnelles (OTU) à l'aide de DADA2 (58). L'affectation taxonomique a été réalisée par l'algorithme VSEARCH (https://github.com/torognes/vsearch ; consulté le 9 novembre 2022) et la base de données Silva v128 (https://www.arb-silva.de /; consulté le 9 novembre 2{{40}}22). Le tableau ASV a ensuite été normalisé par raréfaction à 6,147 de profondeur afin que chaque échantillon atteigne le plateau à la fin de la courbe de raréfaction. La diversité alpha a été évaluée à l'aide de deux mesures différentes : la richesse en OTU (observée), les indices écologiques Chao1, Shannon, Simpson, Inverse Simpson (InvSimpson). Pour la diversité bêta, la dissimilarité de Bray-Curtis, la similarité de Jaccard et les métriques UniFrac pondérées et non pondérées [59] ont été calculées et tracées par analyse des coordonnées principales (PCoA) pour visualiser la distance réelle entre les échantillons. Pour normaliser le tableau de comptage OTU, la raréfaction a été effectuée à une profondeur de 6305 séquences par échantillon 100 fois. Le résultat obtenu de l'affectation de taxonomie OTU, en tant que table de taxonomie, a été utilisé pour réduire la table OTU normalisée en tableaux pour les niveaux de taxonomie L2 (Phylum), L5 (Famille) et L6 (Genre). Les analyses statistiques ont été effectuées à l'aide de R (https://www.R-project.org/ ; consulté le 25 novembre 2022 ; version 4.2.0). Le package R « vegan » (Version 2.6-4) [60] a été utilisé pour générer des métriques de diversité bêta afin de comparer les différences de composition des groupes par PCoA ou par analyse en composantes principales (PCA). Les packages et la séparation des données ont été testés par test de permutation avec des ratios pseudo-F (fonction « Adonis » en « vegan »). La séparation en termes de diversité bêta entre les groupes a été testée par analyse multivariée permutationnelle de variance utilisant des matrices de distance (PERMANOVA, fonction « Adonis » en « végétalien »), tandis que les différences de dispersion intra-groupes ont été testées par le test d'homogénéité multivariée des dispersions de groupes (PERMDISP). , fonction "betadisper" dans "vegan"). Les taxons qui n'étaient pas présents dans au moins 4 échantillons ont été exclus de l'analyse. Les différences en termes d'abondance relative des taxons ont d'abord été évaluées avec le test préliminaire de Kruskal-Wallis entre 4 groupes, puis évaluées avec le test de Wilcoxon entre les paires de comparaison suivantes : CLM Control vs. CLM HSD, wildling Control vs. wildling HSD, CLM Control. contre wildling Control, CLM HSD contre wildling HSD. Pour évaluer les différences taxonomiques entre les sauvages et les CLM, la taille de l'effet de l'analyse discriminante linéaire (LEfSe : https://huttenhower.sph.harvard.edu/galaxy/ ; consulté le 25 novembre 2022) a été utilisée pour distinguer les principales caractéristiques au niveau du genre. 61]. Les résultats LEfSe ont ensuite été présentés sous forme de graphique à barres, avec un seuil de score d'analyse discriminante linéaire (LDA) supérieur à 1,0. Chaque fois que nécessaire, les valeurs p des comparaisons multiples ont été ajustées par la méthode Benjamini – Hochberg. Un taux de fausses découvertes (FDR) inférieur ou égal à 0,05 a été considéré comme statistiquement significatif : * p Inférieur ou égal à 0,05 ; ** p Inférieur ou égal à 0,01 ; *** p Inférieur ou égal à 0,001. Les différences fonctionnelles entre les microbiomes de différentes teneurs en NaCl dans les aliments (contenu alimentaire de 0,5 % et 4 % de NaCl) ont été analysées par PICRUSt2, un logiciel de bioinformatique permettant de prédire le contenu fonctionnel du métagénome à partir des données de séquençage du gène de l'ADNr 16s (//huttenhower.sph. harvard.edu/picrust/ ; consulté le 29 novembre 2022 ; PICRUSt2 2.4.1) [62]. Le pipeline PICRUSt2 a été appliqué aux séquences représentatives et à leur tableau d'abondance de DADA2 en utilisant des paramètres standard (https://github.com/picrust/picrust2/wiki/Full-pipeline-script ; consulté le 29 novembre 2022). À partir des résultats complets du pipeline, les prédictions métagénomiques pour les voies KEGG Orthology et MetaCyc ont été construites sous forme de tableaux, avec des fonctions prédictives sous forme de lignes et d'échantillons sous forme de colonnes, et utilisées pour comparer les fonctions du microbiote intestinal chez les sauvages et les CLM sous régime HSD. Les fonctions prédictives de la communauté microbienne qui ont le plus contribué à la variation entre le sauvage et le CLM par le premier (PC1), le deuxième (PC2) et le troisième composant principal (PC3) ont été sélectionnées pour une analyse plus approfondie de la consommation de HSD dans les deux modèles. La matrice avec les abondances des fonctions prédictives a ensuite été normalisée, transformée en valeurs de rapport logarithmique centré (CLR) et le rapport log2 moyen calculé (HSD/contrôle) pour la sauvagerie et le CLM. Enfin, les rapports log2moyens ont été comparés entre les groupes par le test de Wilcoxon et tracés sous forme de tracé cunéiforme. Les différences entre les groupes ont été comparées statistiquement dans le logiciel R à l'aide des fonctions de test de Wilcoxon et de Kruskal-Wallis et des valeurs p ajustées par la méthode Holm ou Benjamini – Hochberg.

3. Résultats

3.1. HSD affecte la diversité et la composition du microbiote intestinal CLM et Wildling

Pour étudier l'impact de la HSD sur un écosystème microbien intestinal d'origine sauvage chez la souris, nous avons nourri des souris sauvages et des CLM avec des régimes HSD ou témoins. Les souris ont été soumises à un régime alimentaire pendant deux semaines et la composition du microbiote intestinal fécal a ensuite été étudiée par séquençage du gène de l'ARN 16S à partir de pellets fécaux collectés au jour 14 (Figure 1A). Conformément à un rapport précédent, aucune différence forte n'a été détectée en termes de poids corporel entre les groupes témoins et HSD de souris CLM et sauvages (29). Pour évaluer les différents microbiotes intestinaux entre les deux modèles CLM et souris sauvages au départ, nous avons estimé la diversité alpha (indices observés ou de richesse, Chao1, Shannon, Simpson et Inverse Simpson), la diversité bêta (dissimilitude de Bray−Curtis) et le principal différences taxonomiques. Conformément aux études précédentes [54], le microbiote intestinal des sauvages était caractérisé par une plus grande richesse microbienne (Figure 1B, tous les indices de diversité alpha), ainsi que par une composition microbienne distincte et plus hétérogène que celle du CLM (Figure 1C, PERMANOVA p {{9} }.001 & PERMDISP p=0.0009, wildling vs CLM ; et figure S1). En termes de signatures microbiennes, le microbiote intestinal des souris CLM et sauvages a été caractérisé par différents taxons bactériens (Figure S1). Conformément à Rosshart et al. [54], les taxons bactériens des souris sauvages appartiennent à Intestinomonas, Desulfovibrio, Tuzzerella, Oscillobacter, Orodibacter et au genre pathogène Helicobacter, qui caractérise le profil sauvage non domestiqué de ce modèle (Figure S1).

Figure 1. Impact du HSD sur la composition bactérienne des CLM (n=10/groupe) et des souris sauvages (n=11 pour le Ctrl sauvage et n=12 pour le HSD sauvage). (A) Conception expérimentale. Des souris C57BL/6 CLM ou sauvages ont été nourries avec du NaCl à 0,5 % (contrôle, Ctrl) ou du NaCl à haute teneur en sel à 4 % (HSD) et une communauté bactérienne intestinale caractérisée par le séquençage de l'amplicon du gène de l'ARNr 16S. (B) Indices de diversité alpha du microbiote intestinal fécal du CLM et du sauvage ; de gauche à droite, les indices suivants sont affichés : Observé (OUT richesse), Chao1, Shannon, Simpson, Simpson (Inverse Simpson). Les différences entre les groupes sont évaluées statistiquement par le test de Wilcoxon. (C) Graphique d'analyse des coordonnées principales de l'ordination de la diversité bêta à partir de la métrique de dissimilarité de Bray−Curtis entre CLM et sauvage (en haut), contrôle CLM contre CLM HSD (en bas à gauche) et contrôle sauvage contre sauvage HSD (en bas à droite) ; la séparation et l'homogénéité entre les groupes ont été calculées respectivement par les tests PERMANOVA et PERMDISP. * p Inférieur ou égal à 0.05 ; ** p Inférieur ou égal à 0.01 ; **** p Inférieur ou égal à 0.0001. Figure 1. Impact du HSD sur la composition bactérienne des CLM (n=10/groupe) et des souris sauvages (n=11 pour le Wildling Ctrl et n=12 pour le Wildling HSD). (A) Conception expérimentale. Des souris C57BL/6 CLM ou sauvages ont été nourries avec du NaCl à 0,5 % (contrôle, Ctrl) ou du NaCl à haute teneur en sel à 4 % (HSD) et une communauté bactérienne intestinale caractérisée par le séquençage de l'amplicon du gène de l'ARNr 16S. (B) Indices de diversité alpha du microbiote intestinal fécal du CLM et du sauvage ; de gauche à droite, les indices suivants sont affichés : Observé (OUT richesse), Chao1, Shannon, Simpson, Simpson (Inverse Simpson). Les différences entre les groupes sont évaluées statistiquement par le test de Wilcoxon. (C) Graphique d'analyse des coordonnées principales de l'ordination de la diversité bêta à partir de la métrique de dissimilarité de Bray−Curtis entre CLM et sauvage (en haut), contrôle CLM contre CLM HSD (en bas à gauche) et contrôle sauvage contre sauvage HSD (en bas à droite) ; la séparation et l'homogénéité entre les groupes ont été calculées respectivement par les tests PERMANOVA et PERMDISP. * p Inférieur ou égal à 0,05 ; ** p Inférieur ou égal à 0,01 ; **** p Inférieur ou égal à 0,0001.

HSD a induit une réduction significative de la diversité bactérienne (Figure 1B, tous les indices de diversité alpha) ainsi qu'un changement microbien significatif dans la composition du CLM (Figure 1C, PERMANOVA p=0.001, PERMDISP p=0 .1, CLM Ctrl contre CLM HSD). En revanche, le microbiote intestinal des souris sauvages était caractérisé par une diversité plus élevée lors de la HSD (Figure 1B, indices observés et Chao1), de manière divergente par rapport au CLM, et ils étaient également caractérisés par un changement de composition microbienne moins prononcé lors de la HSD par rapport à la CLM (Figure 1C, PERMANOVA p=0.001, PERMDISP p=0.5, sauvage Ctrl contre sauvage HSD).

3.2. La composition microbienne intestinale des souris sauvages est plus résistante au HSD qu’au CLM

Les différences de composition bactérienne entre les sauvages et les CLM ont été davantage caractérisées sur le plan taxonomique. Au niveau du phylum, les phyla les plus abondants en termes d'abondance relative étaient : Firmicutes (CLM : 52 ± 12 %, sauvage : 32 ± 34 %), Bacteroidota (CLM : 24 ± 23 %, sauvage : 57 ± 19 %). Actinobacteriota (CLM : 1{{10}} ± 7 %, sauvage : 0,7 ± 1,3 %) et Verrucomicrobiota (CLM : 24 ± 23 %, sauvage : 0 %/non détecté) (Figure 2). Le profil microbien intestinal a montré en outre des abondances différentes pour tous les phylums détectés dans les échantillons fécaux entre les souris sauvages et les CLM (Figure 2). En particulier, les phyla principaux du microbiote Firmicutes, Bacteroidota et Verrucomicrobiota étaient significativement différents entre les deux modèles (Figure 2). Plus précisément, au niveau familial, une contribution différente a été observée dans le microbiote intestinal sauvage par rapport au microbiote intestinal CLM pour la plupart des bactéries précédemment signalées comme sensibles à l'HSD [28], notamment les Lactobacillaceae, les Clostridiaceae, les Peptostreptococcaceae et les Akkermansiaceae (Figure 3). Dans le même esprit, des tendances similaires ont été confirmées au niveau du genre entre les échantillons de sauvages et de CLM pour les principaux membres des familles susmentionnées ; parmi ceux-ci, les plus représentatifs étaient Lactobacillus, Roseburia, Tuzzerella, Faecalibaculum et Akkermansia (Figures S1 et 4). Pour caractériser davantage l'impact de l'HSD sur les compositions du CLM et du microbiote intestinal sauvage, nous avons également analysé l'impact du régime alimentaire à différents niveaux de classification. Au niveau du phylum, le microbiote intestinal CLM traité par HSD était caractérisé par un appauvrissement significatif en Firmicutes et un enrichissement en Verrucomicrobiota (Figure 2), mais aucun des principaux phylums n'était affecté par HSD dans les échantillons de sauvages (Figure 2). Au niveau familial, le microbiote intestinal des CLM était caractérisé par un appauvrissement significatif des bactéries productrices d'acide lactique telles que les Lactobacillaceae, ainsi que des producteurs de SCFA tels que les Peptostreptococcaceae et les Clostridiaceae (Figure 3). De plus, dans les CLM nourris avec du HSD, nous avons observé une augmentation du nombre d'Akkermansiaceae, de Sutterellaceae, de Defluvitaleaceae et d'Eggerthellaceae (Figure 3). En revanche, l’HSD a affecté différentes familles bactériennes dans le microbiote intestinal des sauvages, parmi lesquelles les deux très abondantes Muribaculaceae et Prevotellaceae, qui ont toutes deux augmenté lors de l’HSD (Figure 3). La modulation bactérienne qui a le plus contribué à l'effet HSD dans le CLM comprenait l'augmentation des genres Akkermansia, Parasutterella et Enterorhabdus, ainsi que la diminution du groupe Lactobacillus, Roseburia, Tuzzerella, (Eubacterium) oxydoreducens, Muribaculum et Anaerovorax (Figure 4). À l’exception de Roseburia, aucun des genres susmentionnés n’a été affecté par la HSD dans le microbiote intestinal des sauvages, tandis que le genre Anaerovorax a montré une tendance opposée à celle du CLM (Figure 4).

Figure 2. Effet HSD sur les phylums bactériens du microbiote intestinal de CLM (n=10/groupe) et de souris sauvages (n=11 pour Wildling Ctrl et n=12 pour Wildling HSD). La composition totale en termes d'abondance relative des phyla est représentée par un diagramme à barres pour chaque individu (en haut) et un boxplot pour des phyla spécifiques (en bas) ; des comparaisons statistiques ont été effectuées entre les groupes par le test de Wilcoxon. * p Inférieur ou égal à 0.05 ; ** p Inférieur ou égal à {{10}}.01 ; *** p Inférieur ou égal à 0,001 ; **** p Inférieur ou égal à 0,0001.

Figure 3. Impact de la consommation d'aliments riches en sel sur les familles bactériennes de CLM (n=10/groupe) et de souris sauvages (n=11 pour Wildling Ctrl et n=12 pour Wildling HSD). La composition totale au niveau de la famille est représentée par un graphique à barres pour chaque individu (en haut) et un boxplot pour des familles spécifiques (en bas) ; des comparaisons statistiques ont été effectuées entre les groupes par le test de Wilcoxon. * p Inférieur ou égal à 0.05 ; ** p Inférieur ou égal à {{10}}.01 ; *** p Inférieur ou égal à 0,001 ; **** p Inférieur ou égal à 0,0001.

Figure 4. Modifications des genres bactériens chez les CLM (n=10/groupe) et les souris sauvages (n=11 pour Wildling Ctrl et n=12 pour Wildling HSD). La contribution globale à l'abondance relative au niveau du genre est tracée sous la forme d'un diagramme à barres circulaires pour chaque individu (en haut) et d'un boxplot pour des genres spécifiques (en bas) ; des comparaisons statistiques ont été effectuées entre les groupes par le test de Wilcoxon. * p Inférieur ou égal à 0.05 ; ** p Inférieur ou égal à 0.01 ; *** p Inférieur ou égal à 0,001 ; **** p Inférieur ou égal à 0,0001.

3.3. HSD affecte les fonctions microbiennes prédictives chez les CLM mais pas chez les souris Wildling

Les résultats de PICRUSt 2 n'ont détecté aucune différence significative entre les fonctions de la communauté microbienne de la HSD sauvage par rapport aux souris sauvages non traitées pour les annotations de l'orthologie KEGG et de la voie MetaCyc, à la seule exception de la fonction accrue induite par la HSD sur le gène recG pour une hélicase dépendante de l'ATP de l’orthologie KEGG (Figure 5A). L'impact de l'HSD sur le CLM a été caractérisé par une diminution significative des fonctions prédictives pour l'orthologie KEGG, parmi lesquelles le gène spp (saccharose-6-phosphatase) et pfkA (phosphofructokinase 1), tous deux impliqués dans le métabolisme de l'amidon et du saccharose, ce qui est en ligne avec avec les résultats précédents [28] (Figure 5A). De plus, le microbiote intestinal des CLM nourris avec HSD était caractérisé par une diminution des fonctions prédictives des gènes impliqués dans le transport membranaire (feoB pour le transport du fer, protéine perméase AB 2P AB 2, protéine de liaison AB 2A AB 2 ATP), biosynthèse de la glutamine (glnA) , régulateur transcriptionnel de la famille LacI (lacI, galR) et transcétolase (tktA, tktB) (Figure 5A). Pour les voies MetaCyc, l'HSD a considérablement enrichi le microbiote intestinal CLM de fonctions prédictives associées à la réduction des nitrates (voie de dénitrification), à la dégradation du galactose (dégradation du D-galactarate, super voie de dégradation du D-glucarate et du D-galactarate), à ​​la dégradation du phényl-propanoate, à la dégradation des graisses. récupération d'acide, dégradation du succinate en acide butanoïque et dégradation des acides aminés (dégradation des amines aromatiques, dégradation de la L-leucine) (Figure 5B). De plus, conformément aux découvertes précédentes [28], le microbiote intestinal HSD dans le CLM a perdu ses fonctions prédictives pour la biosynthèse des acides aminés (super voie de biosynthèse de la L-alanine, biosynthèse de la L-lysine), la fermentation acide mixte, avec une nouvelle signature supplémentaire perdue comme le N- Dégradation de l'acétylglucosamine/N-acétyl-mannosamine/N-acétylneuraminate et dégradation des désoxyribonucléosides (dégradation de la pyrimidine et de la purine, biosynthèse de l'inosine5phosphate III) (Figure 5B).

Figure 5. Suite.

Figure 5. Effet de l'HSD sur les fonctions métagénomiques prédictives de l'intestin dans le microbiote intestinal CLM (n=10/groupe) et sauvage (n=11 pour sauvage Ctrl et n=12 pour sauvage HSD). Sortie PICRUSt2 tracée sous forme de tracé cunéiforme pour l'annotation orthologique KEGG (A) et les voies MetaCyc (B) exprimées sous forme de rapport moyen log2 du nombre de fonctions prédictives entre les échantillons HSD et Ctrl. Toutes les comparaisons statistiques ont été effectuées entre les groupes Ctrl et HSD par le test de Wilcoxon.

4. Discussion

On sait que le microbiote intestinal sauvage, complexe et diversifié, est plus résistant à certains modèles de maladies [51] et à certains régimes alimentaires, tels qu'un apport riche en graisses [54,55]. Cependant, aucune étude antérieure n’a évalué les effets d’un apport élevé en sodium sur le microbiote intestinal murin d’origine sauvage. Ici, nous avons étudié pour la première fois comment la HSD affecte le microbiote intestinal des sauvages par rapport au CLM. Fait intéressant, nos résultats ont démontré que, comparé au CLM, le microbiome sauvage est plus résistant aux perturbations HSD aux niveaux fonctionnels compositionnel et prédictif. Il est bien établi qu’une consommation élevée de sel pourrait exacerber le risque de diverses maladies, telles que les maladies cardiovasculaires ou auto-immunes, en modifiant la composition du microbiome intestinal et l’homéostasie immunitaire (25,29,31,34,63-65). Conformément aux rapports précédents, les modifications du microbiote intestinal induites par la HSD dans les CLM ont été caractérisées par des altérations significatives de la diversité microbienne, de la composition et des fonctions prédictives (28). Les bactéries bénéfiques pour la santé telles que la famille des Peptostreptococcaceae et les genres Lactobacillus, Roseburia et Tuzzerella ont diminué en termes d'abondance relative dans les CLM, tandis qu'Akkermansia a augmenté de manière significative dans les groupes nourris avec HSD. Nous avons également détecté des abondances relatives plus élevées de HSD chez les Defluvitaleaceae, Enterorhabdus et Parasutterella. Il est intéressant de noter que le genre Parasutterella est un composant essentiel du microbiote intestinal du CLM et de l’homme, où il se comporte comme un accharolytique et un producteur de succinate (66). On sait que les Enterorhabdus de la famille des Eggerthellaceae et les Parasutterella de la famille des Sutterellaceae sont enrichies chez les patients atteints de MII [67,68], ce qui indique en outre comment l'HSD peut affecter le développement de la maladie. Cependant, il est intéressant de noter que les souris sauvages n’ont pas présenté une entité similaire de changements microbiens induits par la HSD, tels que le CLM. Malgré cela, la diversité des sauvages a augmenté de manière significative sur HSD pour les mesures OTU et Chao1 observées, et seuls quelques taxons ont été impliqués dans la perturbation par HSD du microbiote intestinal des sauvages, parmi lesquels une augmentation d'Anaerovorax, couplée à une diminution d'Erysipelatoclostridium, Roseburia et Lachnospiraceae. Genre UCG-004. Roseburia était la seule signature bactérienne communément partagée entre les groupes HSD par rapport aux témoins correspondants, bien que le CLM nourri avec HSD soit toujours caractérisé par une abondance plus élevée de cette bactérie par rapport aux souris sauvages nourries avec HSD. Il convient de noter que les bactéries productrices de butyrate telles que Roseburia se sont révélées avoir une abondance relative plus faible chez les patients atteints de colite ulcéreuse [69] et cette réduction a également été observée comme étant corrélée au risque génétique de MII chez les sujets humains [70]. Ceci est conforme aux découvertes précédentes, selon lesquelles des changements dans des genres bactériens tels que Roseburia ou Lactobacillus étaient associés à un risque d'hypertension, éventuellement favorisé par un régime alimentaire occidental (71). La composition bactérienne de l'intestin est également associée à la motilité et à la physiologie intestinales (72).

Avantages du cistanche pour les hommes : renforcer le système immunitaire

Le genre Anaerovorax a déjà été observé chez des souris présentant une physiologie intestinale anormale et une motilité réduite [73] ; cependant, l'enrichissement en Anaerovorax en HSD pour les souris sauvages pourrait conduire à un rôle différent de ce taxon dans le contexte de l'homéostasie intestinale et du bon fonctionnement. Conformément aux résultats précédents, nous avons observé une augmentation du genre Akkermansia dans le groupe HSD de CLM (28), tandis que le microbiote intestinal des souris sauvages était dépourvu de ce genre, ce qui est également cohérent avec des études antérieures sur ce modèle (51, 53-55]. Bien que le genre Akkermansia soit un probiotique potentiel en raison de son effet positif sur l'amélioration des profils immunologiques et métaboliques de l'hôte (par exemple, dans l'obésité et le diabète de type 2) [42,74-77], le rôle de ce genre est encore flou en raison de ses effets négatifs. corrélation avec les résultats cliniques chez les patients atteints de cancer colorectal [78], de maladie de Parkinson [79,80] et de sclérose en plaques [81]. Conformément à nos résultats précédents obtenus avec les voies MetaCyc [28], le CLM sur HSD a montré une diminution des fonctions microbiennes prédictives associées au métabolisme de l'amidon et du saccharose pour l'orthologie KEGG. Cependant, les changements mineurs dans la composition bactérienne intestinale des souris sauvages nourries avec HSD n'ont pas réussi à induire de variations significatives dans les fonctions bactériennes prédictives, ce qui indique que le microbiote intestinal et les réseaux métaboliques/écologiques dérivés des sauvages sont beaucoup plus stables et pourraient s'adapter beaucoup plus facilement à Variations alimentaires induites par HSD par rapport aux écosystèmes intestinaux CLM, ce qui justifie une enquête plus approfondie. Il convient également de mentionner l’influence possible de la communauté fongique intestinale sur le réseau bactérien intestinal sur les régimes alimentaires différentiels. Des études antérieures ont déjà suggéré comment les interactions potentielles entre les bactéries et les champignons sont impliquées dans l'homéostasie du système immunitaire de l'hôte et dans le développement de la maladie (82-85). Dans ce contexte, les CLM sont en outre limitées par leur plus faible complexité bactérienne par rapport aux souris sauvages, ce qui peut entraver l'établissement d'un mycobiote intestinal diversifié (54). Les études futures pourront déterminer la contribution des communautés fongiques intestinales au microbiote intestinal et à l’immunité de l’hôte en utilisant le modèle sauvage. En résumé, notre étude fournit des données sur la manière dont un apport élevé en sodium affecte un écosystème microbien intestinal naturel d’origine sauvage par rapport à une communauté bactérienne intestinale domestiquée de CLM. Notre étude a démontré que la HSD n’affecte pas les taxons bactériens et le microbiote intestinal des souris sauvages de la même manière que le microbiote intestinal domestiqué de CLM. Cette divergence, comme indiqué précédemment pour d'autres régimes alimentaires ou conditions telles que les régimes riches en graisses [54, 55], indique que de futures recherches sont nécessaires sur les systèmes modèles murins naturels pour récapituler et estimer l'impact des interventions alimentaires sur des écosystèmes intestinaux plus complexes. comme chez les humains.

cistanche tubulosa-améliorer le système immunitaire

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