Implication des composés bioactifs chélateurs de fer alimentaires dans les mécanismes moléculaires du vieillissement cellulaire induit par le stress oxydatif Partie 2

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3.2. Sénescence cellulaire

La sénescence cellulaire est l'un des marqueurs communs du vieillissement de l'organisme. La caractéristique la plus importante de ce processus cellulaire fondamental est l'arrêt permanent du cycle cellulaire, qui s'accompagne d'une accumulation intracellulaire de macromolécules endommagées, ainsi que d'un phénotype sécrétoire et d'un métabolisme altéré [55,56]. Deux types de sénescence cellulaire ont été reconnus dans les cellules de mammifères ; ceux-ci sont appelés "sénescence réplicative" et "sénescence cellulaire induite par le stress" [56]. La première survient normalement après un certain nombre de divisions dans différents types de cellules. Il a été décrit il y a plusieurs décennies dans des fibroblastes humains en culture [57]. Ce phénomène a ensuite été attribué à l'attrition des télomères, le raccourcissement progressif des extrémités linéaires des chromosomes à chaque réplication de l'ADN [58]. D'autre part, la sénescence cellulaire induite par le stress est largement indépendante de la longueur des télomères et représente une réponse aiguë à de nombreux facteurs de stress, notamment le stress oxydatif, le stress génotoxique, la détérioration mitochondriale, l'hypoxie, la privation de nutriments et l'activation aberrante d'oncogènes |56,{ {8}}. Fait intéressant, le stress oxydatif est un dénominateur commun pour tous ces cas car il peut être impliqué dans tous les signaux de stress mentionnés ci-dessus [62-65].

La sénescence cellulaire est sans aucun doute liée au vieillissement de l'organisme [55,56].avantages du cynomorium,Cependant, les cellules sénescentes ne sont pas exclusivement détectées dans les tissus vieillissants ; ils peuvent être détectés à n'importe quel stade de la vie et peuvent jouer un rôle bénéfique dans un large éventail de processus physiologiques et pathologiques humains, notamment l'embryogenèse, la cicatrisation des plaies et la suppression des tumeurs [56,61]. Cependant, l'accumulation constante de cellules sénescentes avec l'âge a des effets néfastes et a été liée aux maladies et à la morbidité liées au vieillissement [56,59,66-69].

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En ce qui concerne leur morphologie, les cellules sénescentes présentent des marques communes, notamment des corps cellulaires élargis, aplatis et de forme irrégulière ; une composition altérée de la membrane plasmique ; une perte de condensation nucléaire ; et une teneur lysosomale accrue en bêta-galactosidase associée à la sénescence (SA- -gal)J70,71]. Ils manifestent également des altérations spectaculaires de leur profil de sécrétion, présentant une expression et une sécrétion accrues de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires, de facteurs de croissance, de composants de la matrice extracellulaire (métalloprotéases matricielles, sérine protéases) et de ROS [59]. Tous ces changements s'accompagnent également de l'accumulation intracellulaire progressive d'un "déchet" biologique non dégradable que l'on appelle classiquement "lipofuscine" ou "céroïde" ou encore "pigment d'âge"[72-74].

Les sections suivantes décrivent les aspects mécanistes de la formation de lipofuscine et proposent des moyens possibles pour entraver ou empêcher son accumulation.

3.3. Formation et accumulation de lipofuscine dans les cellules sénescentes

Le pigment connu aujourd'hui sous le nom de "lipofuscine" a été découvert et signalé en 1842 par l'histologue hollandais de Hanovre [75]. Le terme lipofuscine a été initialement utilisé par Borst dans ses conférences mais a été publié pour la première fois par Hueck en 1912 [76,77]. Le nom est dérivé du mot grec lipo (qui signifie gras) et du mot latin fuscus (qui signifie sombre ou sombre). La formation et l'accumulation de lipofuscine sont des changements caractéristiques avec une manifestation universelle dans les cellules sénescentes [78-80] et sont plus profondes dans les cellules postmitotiques à longue durée de vie, telles que les neurones, les cardiomyocytes, les cellules musculaires squelettiques et les cellules épithéliales pigmentaires rétiniennes (RPE) [ 74,81]. Ces cellules continuent à vivre normalement longtemps après l'arrêt de leur prolifération, mais elles accumulent progressivement des quantités croissantes de lipofuscine qui ne peuvent être ni dégradées ni exocytosées.

Cistanche peut anti-âge

En utilisant diverses techniques pour détecter les cellules sénescentes, il a été observé que le taux d'accumulation de lipofuscine dans des types similaires de cellules postmitotiques d'organismes différents est inversement lié à leur durée de vie [82]. En particulier, le taux était rapide chez les espèces à courte durée de vie et lent chez les espèces à longue durée de vie, ce qui indique que l'accumulation de lipofuscine a très probablement des effets délétères sur les fonctions cellulaires et est liée au raccourcissement de la durée de vie d'un organisme [80,83,84]. . Malgré l'importance significative de cette corrélation, les mécanismes biochimiques exacts sous-jacents à l'accumulation de lipofuscine, ainsi que ses répercussions sur les fonctions cellulaires, restent mal compris.

La lipofuscine a été principalement trouvée dans les lysosomes mais aussi en moindre quantité dans le cytosol des cellules âgées [85,86]. Il présente un large spectre d'autofluorescence avec une couleur jaune-brunâtre [80,87], mais sa structure et sa composition restent mal définies. Bien que sa composition varie selon les types de cellules, il a été démontré qu'il est principalement composé de protéines et de lipides oxydés (tels que les triglycérides, les acides gras libres, le cholestérol et les lipoprotéines) et d'un petit nombre de glucides et de fragments de nucléotides reliés les uns aux autres par liaisons covalentes de divers types [84].jacinthe du désertLa fixation du fer à sa surface représente également une caractéristique commune de la lipofuscine [88,89].

Bien que les effets ultimes de l'accumulation de lipofuscine sur les fonctions cellulaires restent incertains, il a été démontré qu'elle peut inhiber les activités des systèmes de dégradation des protéines protéasomiques et lysosomales. De plus, il existe des preuves expérimentales montrant qu'il peut catalyser la formation ultérieure de radicaux libres réactifs par le biais d'ions de fer redox-actifs (fer labile) attachés à sa surface [89].

3.4.Lipofuscine en tant que matériau suroxydé dans les cellules exposées au stress oxydatif

Étant donné que la lipofuscine comprend un agrégat hautement oxydé composé principalement de protéines et de lipides réticulés de manière covalente [90], il est raisonnable de postuler que le fer labile, capable de catalyser la génération de radicaux libres extrêmement réactifs, est impliqué dans les voies de sa formation. [91]. Les preuves provenant principalement de systèmes expérimentaux ont montré que l'exposition des cellules à des niveaux accrus de stress oxydatif conduit invariablement au développement d'un phénotype sénescent fort dans différents types de cellules, avec l'accélération parallèle de la formation intracellulaire et l'accumulation de matériaux de type lipofuscine. [87,89,92,93]. Les étapes successives distinctes menant à la formation de lipofuscine sont illustrées à la figure 2.

Comme indiqué ci-dessus, la présence de fer labile est nécessaire pour la génération de ROS hautement réactifs (degré HO et RO *), qui sont responsables de l'oxydation et de la suroxydation des macromolécules cellulaires (Figure 2A, B). De plus, les macromolécules modifiées par oxydation peuvent inhiber la dégradation des protéines et les systèmes de réparation cellulaire, facilitant ainsi les cycles futiles d'augmentation des taux d'oxydation (figure 2C). L'accumulation progressive de composants cellulaires suroxydés et non dégradables dans les cellules conduit à la formation de lipofuscine (figure 2D), qui est proposée pour contribuer au processus de vieillissement cellulaire (figure 2E).

Figure 2. Représentation schématique des étapes séquentielles qui conduisent à la formation de lipofuscine et contribuent au vieillissement cellulaire. Notez que Fe2 plus est nécessaire pour la génération de ROS hautement réactifs (HO et RO), qui sont responsables de l'oxydation et de la suroxydation des macromolécules cellulaires (A, B). Les macromolécules suroxydées peuvent inhiber les systèmes de réparation cellulaire (en particulier le protéasome 20S), facilitant ainsi les cycles futiles d'augmentation progressive des taux d'oxydation (C). Les composants cellulaires modifiés par oxydation et non dégradables s'accumulent progressivement dans les cellules sous forme d'agrégats interconnectés de manière covalente sous la forme de lipofuscine (D), un fait qui est proposé pour influencer le processus de vieillissement cellulaire (E). Les pointes de flèches et les têtes plates indiquent respectivement l'induction et l'inhibition des processus.méthode d'extraction des flavonoïdes pdfFait intéressant, Marzabadi et al.[94] ont observé que l'accumulation de lipofuscine était empêchée dans les cellules appauvries en fer par l'utilisation du médicament chélatant le fer desferrioxamine, indiquant que la formation de lipofuscine nécessite des radicaux libres hautement réactifs tels que le degré HO et le degré RO (Figure 2). Évidemment, ces radicaux réactifs peuvent initier des réactions en chaîne qui conduisent à des produits de dégradation de la peroxydation des lipides, qui provoquent la formation de la réticulation non dégradable et non spécifique des composants cellulaires.

Pris ensemble, les résultats ci-dessus indiquent que l'équilibre sensible entre le niveau de peroxyde intracellulaire et le fer labile disponible détermine le déclenchement d'une variété d'effets toxiques qui culminent avec l'accumulation de lipofuscine, ainsi que l'induction de la sénescence cellulaire et de la mort cellulaire par apoptose ou nécrose [29,95].

L'induction de la sénescence cellulaire par les peroxydes peut également être obtenue par différentes voies. Par exemple, les taux intermédiaires de cellules H, O, peuvent induire directement l'activation de MAP kinases spécifiques et la transduction de signaux de sénescence, qui déclenchent l'activation de l'axe p16INK4aINK4A et entraînent l'induction de la sénescence cellulaire [64,65,92 ,96]. D'autre part, des concentrations plus élevées de HO, comme c'est le cas dans les zones fortement enflammées qui attirent les phagocytes activés, peuvent induire une oxydation directe catalysée par le fer sur l'ADN qui déclenche ensuite les voies de signalisation de la sénescence. Dans les deux cas, la formation et l'accumulation parallèles de macromolécules cellulaires modifiées par oxydation représentent des conséquences apparentes. Il convient de noter, cependant, que la question de savoir si l'accumulation de lipofuscine représente un facteur causal de la sénescence cellulaire ou en est la conséquence reste une question centrale mais non résolue.

3.5. Homéostase intracellulaire du fer et formation de lipofuscine

Comme indiqué ci-dessus, le fer est un élément essentiel pour les cellules et les organismes vivants car il participe à diverses réactions biochimiques qui soutiennent les fonctions de base telles que le transport de l'oxygène, la respiration cellulaire et la synthèse et la réparation de l'ADN. Cependant, le fer peut également être impliqué dans des réactions qui conduisent à la génération de radicaux libres nocifs, connus sous le nom de réactions de type Fenton. Afin de minimiser la toxicité du fer, les mammifères ont développé des mécanismes sophistiqués qui régulent sa disponibilité35,37I. Malgré cela, une petite portion finement ajustée de fer redox-actif, généralement appelé "fer labile", est toujours présente, représentant vraisemblablement le mouvement réel du fer entre les différents compartiments cellulaires [6, 38]. Ainsi, le fer labile représente un paramètre cellulaire dynamique qui peut répondre à une variété de stimuli en modifiant son niveau, visant à équilibrer la prévention des dommages cellulaires et la garantie des exigences cellulaires.

Dans des conditions de concentrations temporairement élevées de peroxydes (conventionnellement appelées stress oxydatif), le fer labile peut médier les événements suivants : (a) l'initiation et la propagation de réactions en chaîne de peroxydation lipidique, (b) l'oxydation et la réticulation des protéines, (c) la l'induction de dommages à l'ADN tels que les cassures simple et double brin, et (d) le déclenchement d'une variété de voies de signalisation redox complexes [10,29,43]. Tous ces effets catalysés par le fer peuvent conduire à une sénescence cellulaire accompagnée de la formation et de l'accumulation de lipofuscine.

Il convient de souligner ici que nous avons déjà prouvé dans une série de publications la prévention des dommages à l'ADN induits par H2O2- et de l'apoptose dans les cellules avec des niveaux appauvris en fer labile en utilisant une variété d'agents chélateurs du fer [11 ,29,42,43,97]. Dans ces enquêtes, nous avons utilisé un système expérimental basé sur la culture cellulaire in vitro dans lequel différents types de cellules humaines ont été exposés à un stress oxydatif sous forme de H et O et les dommages à l'ADN nucléaire ont été estimés quantitativement en utilisant le test des comètes, un méthode sensible qui détecte la formation de cassure simple brin d'ADN dans des cellules individuelles. Fait intéressant, la pré-incubation des cellules avec une série d'antioxydants puissants connus tels que l'acide ascorbique, l'o-tocophérol, le Trolox, la N-acétylcystéine et l'acide o-lipoïque avant l'exposition à H, O, n'offrait aucune protection [7 ]. La capacité de ces agents à combattre les radicaux libres ayant été établie dans de nombreuses études in vitro, les résultats négatifs précités ont été attribués à l'incapacité de ces agents à piéger efficacement les radicaux libres réactifs générés à l'intérieur des cellules.

Un paramètre important de la réticulation catalysée par le fer peut être la facilitation de la liaison covalente des composants cellulaires solubles oxydés aux membranes biologiques. Un tel événement devrait entraver l'exocytose des matériaux attachés à la membrane, conduisant à son accumulation intracellulaire permanente. Il est raisonnable de supposer que les membranes lysosomales devraient être les principales cibles dans ce cas en raison de leur proximité avec le lieu de formation de la lipofuscine. En effet, la lipofuscine a souvent été détectée à l'intérieur des cellules englobées par des segments de membrane lysosomale [98].

Compte tenu de l'importance du fer labile disponible pour la formation et l'accumulation de la lipofuscine, la régulation de son homéostasie intracellulaire semble être de la plus haute importance concernant le processus de vieillissement. L'appréciation de la disponibilité du fer labile en tant que facteur pivot qui détermine l'oxydation et la suroxydation des composants cellulaires et l'accumulation de lipofuscine dans les cellules peut ouvrir la voie au développement de nouvelles stratégies visant à interférer avec et à moduler l'horloge biologique de l'organisme. processus de vieillissement.

3.6. Inactivation des systèmes de réparation par des composants cellulaires suroxydés

Les stratégies cellulaires pour la réparation des différents composants cellulaires oxydés varient considérablement, selon la nature des composants particuliers. Par exemple, les nucléotides d'ADN oxydés sont éliminés et remplacés par des normaux grâce à un processus appelé "réparation par excision de nucléotides", tandis que les protéines oxydées sont dégradées en acides aminés uniques qui peuvent ensuite être réutilisés pour la synthèse de nouvelles protéines.

Il existe plusieurs systèmes différents de dégradation des protéines : dans les cellules, il existe des enzymes lysosomales ; dans le cytosol, il y a des protéasomes et des calpaïnes ; dans la matrice mitochondriale, on trouve les protéases Lon (protéases dépendantes de l'ATP) ; et dans la membrane mitochondriale, il y a les protéases triple-A [78,98-100]. De plus, en plus des protéines modifiées par oxydation, les lysosomes peuvent également absorber et dégrader des organites même fortement endommagés tels que les mitochondries ou une partie du cytoplasme dans des processus appelés autophagie médiée par le chaperon, macro-autophagie et micro-autophagie [82, 101].

Malgré le fait que la plupart des biomolécules et organites modifiées par oxydation peuvent être efficacement réparées ou dégradées par les cellules, il a été observé que certaines d'entre elles s'accumulent avec l'âge, suggérant l'insuffisance inhérente des mécanismes de renouvellement cellulaire.flavonoïdesIl a été montré que les composants cellulaires déjà oxydés peuvent subir d'autres modifications oxydatives, conduisant à la formation de produits que les systèmes de dégradation cellulaire sont incapables de gérer [34, 84]. L'accumulation de tels conglomérats non dégradables peut, à son tour, entraver la fonctionnalité des systèmes de dégradation, aggravant ainsi les effets et conduisant à un cercle vicieux, comme illustré schématiquement à la figure 2.

En cas de stress oxydatif accru et durable, la capacité de réparation des cellules en général et la capacité de dégradation des protéines en particulier peuvent atteindre des niveaux de saturation, conduisant ainsi à la présence persistante de composants oxydés. Cette situation augmente la probabilité d'une oxydation supplémentaire des composants déjà oxydés et de la formation de modifications oxydatives supplémentaires et plus profondes, y compris des formations de liaisons covalentes intra- et intermoléculaires. La complexité globale des structures chimiques formées dépasse la capacité de dégradation des systèmes protéolytiques cellulaires (en particulier le protéasome 20S), conduisant à l'accumulation progressive de matériaux "déchets" non dégradables suroxydés à l'intérieur des cellules, principalement dans les lysosomes [82, 102].

Dans l'ensemble, l'accumulation de matériaux suroxydés à l'intérieur des cellules augmente la probabilité d'une oxydation supplémentaire des composants cellulaires déjà oxydés au fil du temps, facilitant ainsi l'initiation d'un cercle vicieux d'oxydation, de suroxydation et d'accumulation ; tous ces facteurs conduisent finalement à l'altération progressive des fonctions cellulaires, comme en témoignent le vieillissement et la sénescence.

3.7. Les lysosomes comme principaux sites de formation de lipofuscine

À la suite d'une dégradation autophagique normale, le compartiment lysosomal est extrêmement riche en fer labile puisque de nombreuses macromolécules et organites autophagocytés contiennent du fer. La présence combinée de fer redox-actif et d'un faible pH dans les lysosomes facilite la formation de radicaux extrêmement réactifs à partir de peroxydes relativement non réactifs via la réaction de Fenton. Par conséquent, cet organite est extrêmement sensible au léger stress oxydatif que les cellules subissent naturellement lors de la fluctuation transitoire de l'état d'équilibre intracellulaire H, O. Les HO·s générés induisent instantanément des oxydations en chaîne des composants lysosomiques, tels que les protéines et les lipides membranaires, conduisant à la formation de matériaux de type lipofuscine qui se sont effectivement accumulés dans les lysosomes.

En cas de conditions de stress oxydatif intense et de longue durée, la présence simultanée de H2O2 et de fer labile induit une oxydation supplémentaire au-dessus des biomolécules déjà oxydées auto-phagocytées, conduisant à des produits sur-oxydés qui sont réticulés avec de multiples liaisons covalentes .utilisations de l'hespéridineCe matériau, en plus d'être résistant à la dégradation, peut inhiber les systèmes de réparation cellulaire, comme cela a été prouvé dans les protéasomes [85,102]. Cette proposition est fortement étayée par l'observation que la combinaison du stress oxydatif avec l'inhibition des protéases lysosomales a retardé la dégradation des macromolécules auto-phagocytées et a fourni plus de temps pour leur oxydation, accélérant considérablement la formation de lipofuscine dans les cellules en culture [7]. La lipofuscine elle-même peut provenir de différents types de matériel auto- ou hétéro-phagocyté. Dans de nombreuses cellules, en particulier dans les cellules hautement aérobies telles que les myocytes cardiaques et les neurones, les mitochondries auto-phagocytées constituent l'essentiel du matériel intra-lysosomal non dégradable. Des preuves solides de l'origine mitochondriale d'une partie importante du corps de la lipofuscine représentent l'observation que des sous-unités abondantes d'ATP synthase sont présentes dans les cellules chargées de lipofuscine [103]. Cependant, dans les cellules charognards professionnelles à phagocytose active telles que les macrophages, les cellules microgliales et les cellules épithéliales pigmentaires rétiniennes, une partie substantielle de leur contenu en lipofuscine peut également être dérivée.

3.8. Détection des cellules sénescentes

La reconnaissance des cellules sénescentes est un enjeu critique compte tenu de l'évidence croissante du rôle de la sénescence dans les pathologies humaines [56,104]. De plus, le domaine en pleine expansion de la chimiothérapie nécessite la détection précise des cellules sénescentes [105]. Divers marqueurs détectant des capteurs de sénescence cellulaire sont présentés dans le tableau 1. Des découvertes récentes ont indiqué l'implication de la sénescence dans le COVID-19, justifiant l'application de chimiothérapies pour le traitement ou la prévention des patients COVID-19 [106.

L'accumulation de lipofuscine nouvellement formée peut être détectée et quantifiée en utilisant la microscopie électronique, confocale et à fluorescence, ainsi que la cytométrie en flux [108,109]. De plus, la lipofuscine peut être détectée sur la base de son autofluorescence en combinaison avec un certain nombre de techniques histochimiques et cytochimiques [68, 87, 110, 111]. En particulier, GL13, un analogue chimique du noir du Soudan biotinylé (SBB) disponible dans le commerce sous le nom de "SenTraGorTM", interagit avec la lipofuscine et permet l'identification précise des cellules sénescentes in vitro et ex vivo en appliquant une méthode de détection à médiation par anticorps [ 56, 107, 110]. En utilisant ce test, la détermination quantitative des niveaux de lipofuscine soluble ou extraite dans les surnageants de culture cellulaire, les fluides corporels et les homogénats de tissus est également réalisable [112]. La séquence d'événements conduisant à l'accumulation de lipofuscine pendant la sénescence et son interaction avec la lipofuscine est présentée schématiquement sur la figure 3A. Des images représentatives des cellules Li-Fraumeni-p21WAF1/Cip1 Tet-OFF et ON (sénescentes), colorées avec SenlraGor, sont présentées à la figure 3B. Un fort signal cytoplasmique brun est évident dans les cellules sénescentes (image de droite), alors qu'aucune cellule induite n'est négative (image de gauche).

Le développement d'applications théranostiques basées sur les nanotechnologies pourrait permettre un ciblage précis des cellules sénescentes [113-115]. La cartographie des cellules sénescentes in vivo reste un grand défi. Dans ce contexte, le nouveau composé GL13 pourrait être enrichi par l'incorporation de points quantiques ou d'autres nano-porteurs appropriés et d'une coque hydrophile pour encapsuler l'ensemble du système, faisant de GL13 un candidat prometteur pour l'imagerie moléculaire in vivo [114].

Figure 3. (A)SenTraGorTM réagit spécifiquement contre la lipofuscine, le sous-produit non dégradable de la sénescence cellulaire, permettant l'identification précise des cellules sénescentes in vitro et ex vivo en appliquant une méthode de détection médiée par des anticorps. (B) coloration SenTraGor sur cellules Li-Fraumeni-p21WAF1/Cip1 Tet-OFF (image de gauche) et ON (image de droite) ; grossissement d'origine : × 200. 4. Composés bioactifs alimentaires et stress oxydatif

De nombreuses études épidémiologiques menées principalement au cours de la seconde moitié du siècle précédent ont corrélé le régime méditerranéen traditionnel (le régime qui prévalait sur la rive nord du bassin méditerranéen) avec une incidence plus faible de certaines maladies chroniques et des risques de morbidité et de mortalité réduits [{{0 }}]. Par conséquent, des efforts de recherche intenses ont été menés pour identifier les agents du régime méditerranéen capables de prévenir ou d'atténuer les effets délétères du stress oxydatif et de délimiter leur mode d'action moléculaire.

4.1.Composés bioactifs alimentaires : antioxydants anti-radicaux libres ou chélateurs de fer faibles ?

Le régime méditerranéen traditionnel se caractérise par une forte consommation d'huile d'olive et d'aliments végétaux tels que les fruits, les légumes, les céréales non raffinées et les légumineuses ; consommation modérée de poisson, de produits laitiers et de vin ; et faible consommation de produits carnés [119]. Ses bienfaits pour la santé ont souvent été attribués aux quantités élevées d'antioxydants de type capteur de radicaux libres, qui sont largement présents dans les aliments typiques de ce régime. Il était généralement admis que ces piégeurs de radicaux libres pouvaient interagir avec les radicaux libres et les neutraliser, luttant ainsi contre l'oxydation dans l'organisme et, par conséquent, retardant ou même prévenant l'incidence de diverses maladies chroniques, y compris le processus de vieillissement [120-123].

Cependant, les résultats des plus grands essais cliniques de supplémentation en antioxydants menés jusqu'à présent n'ont pas réussi à montrer une protection substantielle contre le développement de maladies chroniques [124-137]. De plus, des inquiétudes ont été soulevées quant à la sécurité de la supplémentation à forte dose d'antioxydants, car des liens avec des risques pour la santé ont été observés dans certains cas [138,139]. Cet échec peut s'expliquer par le fait que les radicaux libres tels que le degré HO et le degré RO sont extrêmement réactifs, attaquant et oxydant instantanément et de manière non spécifique tous les groupes chimiques présents au voisinage de leur génération [140]. Ainsi, lorsqu'ils sont générés à l'intérieur des cellules, il est pratiquement impossible pour tout piégeur de radicaux libres d'origine externe de les neutraliser. Il faut souligner ici que la seule chance de protéger les constituants cellulaires de l'oxydation et des dommages dans des conditions de stress oxydatif est d'empêcher la génération de ces radicaux libres hautement réactifs. Une autre stratégie possible pour éviter l'oxydation de macromolécules biologiques critiques comme l'ADN et les protéines dans de telles circonstances pourrait être de manipuler l'emplacement de leur formation en utilisant des agents chélateurs du fer. Comme discuté ci-dessous, le régime alimentaire en général et le régime méditerranéen en particulier contiennent une pléthore de ces chélateurs de fer faibles (Figure 4) qui, lorsqu'ils sont capables de traverser la membrane cellulaire, peuvent détacher le fer labile faiblement lié des macromolécules importantes, les protégeant ainsi d'une oxydation indésirable, qu'ils inhibent ou non la réaction de Fenton

Figure 4. La présentation schématique indique que les aliments d'origine végétale du régime méditerranéen contiennent des quantités croissantes de composés liant le fer capables de chélater le fer labile intracellulaire et d'empêcher la génération de radicaux libres hautement réactifs responsables de l'oxydation non régulée des constituants cellulaires. Les aliments typiques du régime méditerranéen contiennent de nombreux composés, notamment des alcools phénoliques, des acides phénoliques et des flavonoïdes, qui ont été proposés à plusieurs reprises pour agir comme antioxydants éliminant les radicaux libres. Un certain nombre de ces composés ont été examinés par notre groupe de recherche, et nous avons observé une forte relation entre la capacité protectrice de chaque composé et sa capacité à chélater le fer labile intracellulaire mais pas avec leur capacité à piéger les radicaux libres in vitro [8,9, 12]. Une propriété supplémentaire nécessaire de ces composés qui étaient nécessaires pour exercer leur capacité de protection était leur capacité à atteindre l'intérieur de la cellule par diffusion ou tout autre type de transport à travers la membrane plasmique [11, 42, 141]. Sur la base de ces observations, nous avons proposé que les composés bioactifs présents de manière omniprésente dans le régime méditerranéen offrent leurs effets cytoprotecteurs en détachant le fer labile intracellulaire des constituants cellulaires critiques, diminuant ainsi leur oxydation indésirable.

4.2.Les agents chélateurs du fer alimentaires empêchent-ils la formation de lipofuscine ?

Sur la base des considérations susmentionnées, il est raisonnable de supposer que les agents bioactifs chélateurs du fer présents dans le régime méditerranéen peuvent représenter des facteurs clés responsables de la prévention de la formation de lipofuscine et, par conséquent, du processus de vieillissement en général. Autant que nous sachions, des efforts systématiques visant à tester expérimentalement cette hypothèse importante n'ont pas encore été réalisés.

Un grand nombre de molécules chélatrices du fer avec des structures et des caractéristiques chimiques différentes sont contenues dans un régime méditerranéen typique. Par exemple, nous avons étudié de manière approfondie des extraits de plantes contenant de nombreux polyphénols et avons établi que les composés phénoliques avec un groupe ortho-dihydroxyle sont protecteurs contre le stress oxydatif, tandis que ceux dépourvus d'un hydroxyle ou l'ayant situé en position méta ou para sont totalement inefficaces. [8,10-12]. Ces observations ont soulevé la question supplémentaire de savoir si les agents chélateurs du fer contenus dans les aliments sont capables de franchir plusieurs barrières pour atteindre l'intérieur des cellules cibles. Dans ce cas, les agents alimentaires particuliers peuvent être considérés comme des "antioxydants indirects" car ils empêchent la génération de radicaux libres réactifs plutôt que de les détoxifier après leur production intracellulaire.

Dans certains cas, les ions de fer labiles intracellulaires peuvent être incomplètement coordonnés avec des agents dérivés de l'alimentation en raison de leur faible absorption et de leur dilution considérable dans le corps, permettant ainsi l'engagement du fer dans les réactions redox. Néanmoins, les mêmes agents possèdent généralement des fonctions doubles car ils peuvent comporter à la fois des propriétés de fixation du fer et de piégeage des radicaux libres dans la même molécule. Par conséquent, les chélateurs du fer dérivés de l'alimentation peuvent fonctionner de deux manières : soit en atténuant les dommages cellulaires induits par le stress oxydatif en éliminant le fer labile faiblement lié des macromolécules cellulaires vulnérables et en l'inactivant complètement, soit par la coordination incomplète du fer, ce qui entraîne son élimination de sa position d'origine mais lui permet de rester redox-actif et capable d'oxyder les chélateurs de fer correspondants dérivés de l'alimentation.

5. Conclusions

L'un des concepts les plus importants dans le domaine du vieillissement aujourd'hui est la soi-disant «théorie des radicaux libres du vieillissement». Selon cette théorie, le vieillissement de l'organisme est causé par des dommages oxydatifs cumulatifs infligés par des radicaux libres hautement réactifs qui surviennent principalement en conséquence du métabolisme aérobie. La génération continue de ces radicaux extrêmement réactifs provoque la formation et l'accumulation progressives d'agrégats non réparables de constituants cellulaires endommagés. Ce matériau chimiquement indéfini, qui se compose principalement de protéines et de lipides et qui exerce une fluorescence jaune-brun, est connu sous le nom de "lipofuscine", "céroïde" ou "pigment d'âge", et il est considéré comme une caractéristique du vieillissement cellulaire.

La lipofuscine est principalement formée par des modifications oxydatives incontrôlées et non spécifiques de macromolécules cellulaires. Les cellules sont équipées de systèmes de défense multiformes pour surveiller et réparer les macromolécules oxydées. Cependant, lorsqu'un stress oxydatif intense persiste pendant de longues périodes, il entraîne invariablement la génération de radicaux libres hautement réactifs et la suroxydation de matériaux déjà oxydés, créant ainsi des produits qui ne peuvent pas être réparés, dégradés ou même exocytosés. par les systèmes cellulaires concernés. De plus, il a été montré que les matériaux sur-oxydés peuvent induire une inactivation progressive des systèmes de protection et de réparation cellulaires, alimentant ainsi des cycles futiles d'augmentation des taux d'accumulation de lipofuscine.

Étant donné que des radicaux libres hautement réactifs peuvent être générés dans les processus d'oxydation catalysés par le fer (réaction de Fenton), la disponibilité de fer labile représente une condition préalable nécessaire à la formation et à l'accumulation de lipofuscine à l'intérieur des cellules. Sur la base de ces considérations, il est plausible de supposer que la régulation fine de l'homéostasie du fer cellulaire dans la distribution générale et labile du fer, en particulier, peut représenter une manière jusqu'ici non appréciée de retarder la formation intracellulaire de lipofuscine et le vieillissement cellulaire qui en résulte (sénescence). Nous avons précédemment montré qu'un certain nombre de phytonutriments chélateurs du fer contenus dans le régime alimentaire de type méditerranéen sont capables de pénétrer les membranes biologiques et d'atteindre l'intérieur des cellules [8,9,11,12]. Ces agents chélatent le fer labile intracellulaire (pas nécessairement avec une grande affinité) et déterminent ainsi sa distribution et, par conséquent, les localisations de l'oxydation induite par le stress oxydatif. Selon le mécanisme proposé, les composés phytochimiques dérivés de l'alimentation doivent combiner les caractéristiques suivantes dans leur structure afin de pouvoir protéger les cellules dans des conditions de stress oxydatif : ils doivent être capables (a) de pénétrer les membranes cellulaires ; (b) de chélater les cellules fer labile; et (c) dans le cas d'une interaction du fer lié avec des peroxydes (l'occupation incomplète de ses sites de coordination), pour piéger le radical réactif formé.

En résumant les conclusions de la présentation ci-dessus, les déclarations suivantes peuvent être faites : (a) le fer labile représente le principal agent responsable de la production de radicaux libres hautement réactifs capables d'oxyder les constituants cellulaires dans des conditions de stress oxydatif, (b )les composants cellulaires oxydés et surtout sur-oxydés comprennent le corps principal de la lipofuscine qui se forme et s'accumule à l'intérieur des cellules dans ces conditions, (c) la déplétion du fer labile intracellulaire par les agents chélateurs du fer empêche l'oxydation des composants cellulaires, et( d) notre régime alimentaire et plus particulièrement le régime de type méditerranéen contiennent une pléthore de composés capables de moduler la distribution intracellulaire du fer.

Compte tenu des considérations ci-dessus, il est raisonnable de s'attendre à ce que l'identification de composés nutritionnels bioactifs dotés des propriétés attribuées puisse permettre leur utilisation comme outils pharmacologiques pour des actions protectrices concrètes dans des conditions de stress oxydatif accru dans les cellules, les tissus et les organismes entiers. Cette proposition pourrait ouvrir de nouvelles voies pour le développement de stratégies visant à ralentir les taux d'apparition et de développement des maladies liées à l'âge.

Cet article est extrait de Antioxidants 2021, 10, 491. https://doi.org/10.3390/antiox10030491 https://www.mdpi.com/journal/antioxidants