Améliorer la vaccination thérapeutique contre l'hépatite B - Aperçus des modèles précliniques d'immunothérapie contre l'infection persistante par le virus de l'hépatite B Partie 1

Abstrait:

L'hépatite B chronique touche plus de 250 millions de personnes dans le monde, les exposant au risque de développer une cirrhose du foie et un cancer du foie. Alors que les réponses immunitaires antivirales sont essentielles pour éliminer les infections par le virus de l'hépatite B (VHB), une immunité antivirale insuffisante caractérisée par l'incapacité à éliminer les hépatocytes infectés par le VHB est associée à l'hépatite B chronique. La vaccination prophylactique contre l'hépatite B a réussi à établir une immunité protectrice contre l'infection par l'hépatite B virus et a joué un rôle déterminant dans le contrôle de l'hépatite B.

1. Immunosuppression : Le virus de l'hépatite B envahira les cellules hôtes et se cachera à l'intérieur des cellules, déclenchant une réponse immunitaire sévère dans le corps, entraînant des réponses auto-immunes dans le tissu hépatique, des dommages aux fonctions des cellules immunitaires et des lymphocytes T cytotoxiques (CTL) L'inactivation ou la réduction de la fonction du corps rend la fonction immunitaire du corps dans un état de suppression, incapable de résister à l'infection.

2. Caractéristiques du virus : Le virus de l'hépatite B est variable et évasif, changeant constamment ses épitopes antigéniques, peut éviter l'attaque du système immunitaire de l'organisme, persister dans le corps hôte et affecter la santé du système immunitaire de l'organisme hôte.

3. Malnutrition : Les patients atteints d'hépatite B chronique manquent souvent de nutriments dans leur corps en raison d'une perte d'appétit, d'une malabsorption, etc., ce qui entraîne une diminution de l'immunité et un risque accru d'infection.

4. Autres facteurs : Le foie est l'un des organes immunitaires les plus importants du corps humain. La progression de l'hépatite B chronique elle-même affectera également le foie, qui à son tour affecte le système immunitaire du corps.

Par conséquent, la diminution du niveau d'immunité est un problème important auquel sont confrontés les patients atteints d'hépatite B chronique. Il est recommandé aux patients de prêter attention à la loi de la vie, d'adhérer à des exercices et à des exercices modérés, de maintenir de bonnes habitudes alimentaires, d'éviter la stimulation par l'alcool et le tabac et les antiviraux. traitement. De ce point de vue, nous devons améliorer l'immunité. Cistanche peut renforcer considérablement l'immunité. Cistanche contient une variété de composants biologiquement actifs, tels que des polysaccharides, deux champignons et Huangli, qui peuvent stimuler divers systèmes immunitaires. cellules semblables à des cellules, augmentant leur activité immunitaire.

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Cependant, les schémas de vaccination prophylactique n'ont pas réussi à développer une immunité protectrice pour éliminer les infections par le VHB chez les patients atteints d'hépatite B chronique. compréhension de l'immunité antivirale dysfonctionnelle.

Nous explorons le développement de mesures de stimulation immunitaire supplémentaires dans les tissus, en particulier l'activation de populations de cellules myéloïdes immunogènes, et leur utilisation en combinaison avec des stratégies de vaccination thérapeutique pour améliorer l'efficacité de la vaccination thérapeutique contre l'hépatite B chronique.

Mots clés:

virus de l'hépatite B (VHB); vaccination; vaccination thérapeutique.

1. Le défi de l'hépatite virale chronique

L'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) affecte près d'un tiers de la population mondiale et, dans la plupart des cas, est éliminée par l'immunité antivirale de l'hôte [1,2]. Cependant, plus de 250 millions de personnes souffrent d'hépatite B chronique [1], ce qui les expose au risque de développer une cirrhose du foie et un cancer du foie. L'immunité antivirale dysfonctionnelle est considérée comme la cause d'une infection virale persistante avec des cellules immunitaires effectrices spécifiques du virus dépourvues de la capacité d'éliminer les hépatocytes infectés par le VHB, qui se caractérise par l'échec de la séroconversion en anti-HBs et l'établissement d'un VHB large et fort -réponse spécifique des lymphocytes T [2,3].

Néanmoins, les lésions hépatiques au cours de l'hépatite B aiguë et chronique sont causées par la réponse immunitaire de l'hôte contre le VHB [2,4]. Cela suggère qu'un équilibre délicat existe entre les mécanismes favorisant l'infection persistante des hépatocytes par le VHB et la réponse immunitaire spécifique au VHB de l'hôte.

Dans cette ligne, une disparition spontanée de l'infection persistante par le VHB est observée chez certains patients atteints d'hépatite B chronique [5], ce qui soutient l'idée que l'infection persistante par le VHB et l'hépatite B chronique peuvent être ciblées thérapeutiquement en renforçant l'immunité spécifique au VHB.

Actuellement, cependant, des thérapies antivirales directes efficaces utilisant des inhibiteurs nucléosidiques sont utilisées pour le traitement des patients atteints d'hépatite B chronique, qui inhibent la réplication du VHB mais ne parviennent pas à induire une immunité protectrice spécifique au VHB. La principale raison pour laquelle les thérapies antivirales directes ne réussissent pas à guérir l'hépatite B chronique est l'établissement d'une forme persistante dans les hépatocytes infectés par le VHB, ce que l'on appelle l'ADN circulaire fermé de manière covalente (ADNccc) qui sert de matrice extrachromosomique pour le virus viral. réplication [6,7]. Malgré un contrôle réussi de la réplication du VHB par des médicaments antiviraux directs, l'interruption du traitement s'accompagne d'une réactivation de l'ADNccc et de l'initiation de la réplication virale, entraînant à nouveau une hépatite virale chronique.

En revanche, l'hépatite C chronique est traitée avec succès par des agents antiviraux à action directe [8], mais cette sensibilité à la thérapie antivirale est basée sur l'exigence stricte du virus de l'hépatite C, en tant que virus à ARN, de se répliquer en continu [9]. Ce n'est pas le cas du VHB, qui peut persister via son ADNcc sans se répliquer.
Cependant, l'ADNccc du VHB est sensible à l'activité antivirale des cytokines, telles que les interférons et la lymphotoxine [10], mais ces médiateurs ne parviennent pas à éliminer tout l'ADNccc du VHB des hépatocytes infectés pour des raisons qui restent à découvrir [6,11,12]. . Les options actuelles de traitement antiviral direct ont récemment été abordées dans des revues d'experts [13–15].

La seule façon de contrôler l'infection persistante par le VHB et de guérir les patients de l'hépatite B chronique est d'éliminer les hépatocytes infectés par le VHB ou au moins d'éradiquer le pool d'ADNcc du VHB du foie. Ainsi, il existe un besoin médical urgent de développer de nouvelles thérapies immunitaires pour renforcer les réponses effectrices spécifiques au VHB afin de guérir les patients atteints d'hépatite B chronique du virus.

Une vaccination thérapeutique réussie contre le VHB permettrait également de guérir l'infection par le virus de l'hépatite delta, plus pathogène, qui nécessite une co-infection par le VHB pour se répliquer et contre lequel il existe peu d'options thérapeutiques [16]. De plus, les vaccinations thérapeutiques pourraient prévenir l'apparition des séquelles sincères de lésions hépatiques continues à médiation immunitaire au cours d'une hépatite virale chronique pouvant entraîner une cirrhose du foie et un cancer du foie.

2. Immunopathogenèse de l'infection par le VHB et de l'hépatite virale chronique

Comprendre l'immunopathogenèse de l'hépatite B chronique est essentiel au développement rationnel de nouvelles thérapies immunitaires. Le VHB est un virus strictement hépatotrope qui cible sélectivement les hépatocytes et se réplique sélectivement dans les hépatocytes (2). Ce strict hépatotropisme du VHB est très probablement l'une des raisons pour lesquelles le montage d'une immunité protectrice pose des défis particuliers pour la réponse immunitaire de l'hôte.

Une immunité réussie contre l'infection par le VHB est caractérisée par l'induction d'une forte réactivation des lymphocytes T CD4 et CD8. spécifique de nombreux épitopes viraux différents, et la présence de lymphocytes T CD8 effecteurs, ainsi que l'induction d'une immunité des lymphocytes B contre le VHB qui se caractérise par des anticorps neutralisants contre les antigènes de surface du VHB (17-19). le développement d'une infection persistante par le VHB est associé à une réponse immunitaire dysfonctionnelle contre le VHB (2,20). Plusieurs facteurs ont été associés à l'induction d'une infection persistante par le VHB (voir Figure 1).

Premièrement, l'infection par le VHB ne parvient pas à susciter une forte immunité innée et une inflammation, ce qui est nécessaire pour que la maturation des cellules présentatrices d'antigène induise une immunité protectrice et pour que les populations de cellules effectrices immunitaires spécifiques au virus se localisent sélectivement sur le site de l'infection.

L'absence de reconnaissance des formes et l'absence d'induction de l'immunité intrinsèque aux cellules par le VHB ont été reconnues comme un obstacle majeur à l'augmentation de l'immunité antivirale [21-24] puisque l'inflammation est nécessaire à la maturation fonctionnelle des cellules présentatrices d'antigène pour monter une immunité protectrice [25] . L'activation des voies de reconnaissance des formes et l'induction d'un environnement inflammatoire sont donc susceptibles de jouer un rôle important dans la génération d'une forte immunité antivirale dans le foie.

Deuxièmement, la restriction de la réplication du VHB et de l'expression génique aux hépatocytes nécessite des cellules qui utilisent l'endocytose pour l'acquisition d'antigènes et présentent les antigènes du VHB sur les molécules du CMH aux cellules T spécifiques du virus. Alors que l'absorption d'antigène via l'endocytose médiée par les récepteurs est bien établie pour l'induction de l'immunité des lymphocytes T CD4 restreints au CMH-II, la présentation des antigènes endocytosés sur les molécules du CMH-I aux lymphocytes T CD8 nécessite une compétence particulière de la cellule présentatrice d'antigène pour un processus appelé présentation croisée [26].

Ainsi, seules certaines cellules présentatrices d'antigènes professionnelles, telles que les monocytes fonctionnellement matures, peuvent exécuter cette présentation croisée des antigènes libérés par les hépatocytes infectés par le virus [27]. De plus, une interaction complexe entre différentes populations de cellules immunitaires dans des niches micro-anatomiques distinctes au sein des tissus lymphoïdes est nécessaire pour générer des cellules T CD8 spécifiques de l'antigène par le biais de cellules dendritiques à présentation croisée [28]. Dans l'ensemble, on pense que cela entraîne une incapacité à amorcer correctement l'immunité spécifique au VHB, ce qui entraîne alors une réponse immunitaire spécifique au VHB dysfonctionnelle.

Troisièmement, le microenvironnement hépatique est connu pour sa fonction tolérogène et contribue à la diminution des réponses des lymphocytes T effecteurs dans le foie [29]. Les cellules présentatrices d'antigènes tolérogènes résidant dans le foie, telles que les cellules dendritiques hépatiques et les cellules endothéliales sinusoïdales hépatiques (LSEC), rendent dysfonctionnels les lymphocytes T CD4 et CD8, atténuant ainsi l'immunité antivirale des lymphocytes T localement dans le foie [30–33].

La présentation de l'antigène par les hépatocytes eux-mêmes conduit à l'élimination clonale des lymphocytes T spécifiques de l'antigène et peut ainsi contribuer à l'attrition des réponses des lymphocytes T [34,35]. Les cellules étoilées hépatiques exercent une fonction de veto empêchant l'activation locale de cellules T spécifiques par le biais de cellules présentatrices d'antigènes professionnelles dans le foie, et les macrophages hépatiques peuvent contribuer davantage au développement d'un dysfonctionnement des cellules T [36,37].

Quatrièmement, les populations de cellules immunitaires régulatrices dans le foie telles que les lymphocytes T régulateurs, mais aussi les cellules suppressives dérivées des cellules myéloïdes (MDSC) sont présentes dans le microenvironnement hépatique et contribuent à l'inhibition locale de l'immunité des lymphocytes T [38-41]. Cinquièmement, le micromilieu hépatique est particulièrement riche en médiateurs régulateurs, tels que IL-10 ou TGF- , dérivés de populations de cellules immunitaires locales dans le foie, telles que les cellules de Kupffer, les cellules dendritiques ou les cellules étoilées hépatiques, et peuvent contribuent à biaiser localement les fonctions effectrices immunitaires spécifiques au virus [42–44].

Cinquièmement, l'exposition continue aux antigènes semble être un facteur clé du dysfonctionnement des lymphocytes T. Pour les infections virales expérimentales, telles que l'infection par le virus de la chorioméningite lymphocytaire, les mécanismes médiant ce dysfonctionnement des cellules T spécifiques du virus ont été décrits comme un état d'épuisement déterminé par le facteur de transcription favorisant l'épuisement TOX [45–48].

Dans l'hépatite B chronique, les lymphocytes T spécifiques du virus sont également dysfonctionnels, mais les mécanismes déterminant leur dysfonctionnement restent à découvrir. Récemment, il a été découvert que les cellules T spécifiques du VHB dans l'hépatite chronique souffrent de perturbations métaboliques qui peuvent affecter leurs fonctions effectrices [49,50]. Ainsi, la régulation cellulaire intrinsèque de la fonction effectrice des cellules T spécifiques du virus peut également contribuer à l'absence de contrôle immunitaire de l'infection par le VHB.

Ainsi, un grand nombre de mécanismes inhibiteurs immunitaires opèrent localement dans le foie pour contrôler les fonctions des cellules effectrices immunitaires et devront être pris en compte lors du développement de nouvelles thérapies immunitaires visant à augmenter les fonctions effectrices immunitaires dans le foie. De plus, la destruction des cellules cibles dans le foie semble également être soumise à une régulation par les cellules cibles elles-mêmes.

L'expression d'antigènes à de faibles niveaux sur les molécules du CMH-I par les hépatocytes et un manque de CMH-II sur les hépatocytes à moins qu'il n'y ait une inflammation significative les protège de la destruction des cellules effectrices [51], et peut ainsi établir un niveau supplémentaire de dysfonctionnement des lymphocytes T dans le foie. Enfin, une exposition continue aux antigènes exprimés dans le foie pendant des périodes prolongées est associée au développement d'une tolérance immunitaire, qui comprend la génération de populations de cellules immunitaires régulatrices [52]. Pris ensemble, de nombreux mécanismes entravent la génération ainsi que l'exécution de cellules T effectrices spécifiques du virus.

Au-delà des altérations de l'immunité des lymphocytes T, il existe également des contributions du VHB lui-même à la persistance de l'infection. Comme déjà mentionné, l'établissement de la forme de persistance extrachromosomique, l'ADN du VHB circulaire fermé de manière covalente, est associé à la persistance virale. L'ADNccc du VHB est extraordinairement stable et peut servir de matrice pour l'expression du gène viral et initier un rebond viral même longtemps après la fin de la réplication active du VHB [6].

La question reste ouverte de savoir si un arrêt de l'expression du gène du VHB lors de l'exposition aux cytokines peut aider les hépatocytes infectés à échapper à la destruction par les lymphocytes T effecteurs spécifiques du virus [53]. La présentation des antigènes sur les molécules du CMH I est généralement liée à l'expression génique en cours et au traitement des produits ribosomiques défectueux pour la présentation sur les molécules MCH-I [54,55], de sorte que les conséquences du blocage de l'expression du gène du VHB pour la reconnaissance ultérieure par l'effecteur spécifique du virus T cellules reste incertaine.

De plus, sous pression immunitaire, des mutations d'échappement de l'HBsAg se développent, ce qui peut contribuer à l'échec du contrôle immunitaire contre l'infection par le VHB même après la vaccination [56]. Étant donné que la déplétion des cellules B par la thérapie anti-CD20 entraîne la réactivation de l'infection par le VHB [57], le contrôle continu du virus par des cellules B spécifiques du virus semble être un élément important du contrôle immunitaire de l'infection par le VHB. Cependant, des études récentes ont identifié des anticorps largement neutralisants qui peuvent surmonter ces mutants d'échappement et fournir une protection [58].

D'autre part, il existe un grand nombre d'antigènes viraux exprimés dans les hépatocytes lors de la réplication virale active. Des études récentes indiquent que l'expression de ces antigènes viraux dans le foie plutôt que la sécrétion d'antigènes viraux et la présentation sur des cellules présentatrices d'antigènes non hépatiques induisent une tolérance immunitaire spécifique de l'antigène [59,60].

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