Inflammation, maladies lymphatiques et maladies cardiovasculaires : amplification par la maladie rénale chronique Ⅱ

Régulation lymphatique de l'inflammation et des maladies cardiovasculaires—Inflammation chroniqueest un facteur de risque majeur de maladie cardiovasculaire. La lymphangiogenèse et le remodelage des vaisseaux sont réactivés en réponse àinflammation[30], et le système lymphatique joue un rôle essentiel dans la médiation de la réponse inflammatoire en régulant le drainage du liquide interstitiel et le trafic de macromolécules, notamment les cytokines, les fragments de tissus, les hormones et les antigènes étrangers [35]. Ainsi, le système lymphatique joue un rôle majeur dans la progression des maladies cardiovasculaires et pourrait constituer une cible thérapeutique inexploitée. Les vaisseaux lymphatiques jouent un rôle essentiel dans la progression de l'athérosclérose, comme l'ont démontré des études animales, qui ont montré que les souris présentant une fonction lymphatique altérée croisées avec des souris athéroscléreuses présentaient des taux élevés de lipoprotéines athéroscléreuses et une athérosclérose accélérée, par rapport aux témoins hypercholestérolémiques dotés de lymphatiques fonctionnels (36). La déstabilisation de la plaque et l'arrêt de la progression de la maladie impliquent l'élimination et l'excrétion du cholestérol des réserves de macrophages dans la paroi artérielle, un processus appelé transport inverse du cholestérol. Le cholestérol est d'abord hydrolysé puis mobilisé en accepteurs de lipoprotéines tels que l'apoAI, ce qui entraîne la formation de HDL. Les vaisseaux lymphatiques sont alors nécessaires pour faciliter le transport des HDL de la paroi artérielle vers la circulation sanguine où elles s'écoulent vers le foie et sont excrétées (37, 38). Bien que différentes approches visant à perturber la croissance et le fonctionnement des lymphatiques accélèrent l’athérosclérose, le rôle exact du transport inverse inefficace du cholestérol reste à déterminer.

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Les vaisseaux lymphatiques sont également abondants dans tout le myocarde, l'espace sous-endocardique et même dans les valves auriculo-ventriculaires et semi-lunaires, et une lymphangiogenèse significative suit l'IM dans les régions adjacentes à l'infarctus ainsi que dans les zones non lésées (39). La contribution lymphatique à la réponse inflammatoire suite à une blessure implique l'élimination des cardiomyocytes morts et l'initiation de la réparation et du remodelage des tissus (40). Cela semble être une étape cruciale pour la réparation des tissus, comme le démontrent les études animales où la lymphangiogenèse a été amplifiée. Dans ces études, les souris présentant une lymphangiogenèse cardiaque accrue présentaient une formation de cicatrices réduite et une fonction cardiaque améliorée par rapport aux souris témoins (41). De plus, dans les modèles murins où la lymphangiogenèse était inhibée, les lésions et les dysfonctionnements cardiaques étaient exacerbés après une ischémie-reperfusion myocardique (42). Basée sur l'interaction des vaisseaux lymphatiques et de l'infarctus du myocarde, l'induction ciblée de la lymphangiogenèse a été proposée comme nouvelle stratégie thérapeutique pour cette forme de MCV (43).

L'hypertension est un facteur de risque majeur de maladies cardiovasculaires qui se regroupe avec d'autres facteurs de risque tels que l'âge, l'IMC et le diabète. Des études ont montré que la lymphangiogenèse dans la peau et les muscles est initiée en réponse à l'hypertension induite par le sel et implique la sécrétion par les macrophages du facteur de croissance endothélial vasculaire C (VEGF-C) et que le blocage de la lymphangiogenèse entraîne une augmentation de la pression artérielle en réponse à la charge de sel. 44]. Il est intéressant de noter que des études récentes ont montré qu'une régulation positive sélective de la lymphangiogenèse dans lerein protégé contre le sel- et l'hypertension induite par l'angiotensine II [45, 46]. Ensemble, ces observations soulignent le rôle essentiel des lymphatiques dans les tissus cardiaques et extracardiaques dans la promotion des maladies cardiovasculaires.

Rôle de l'inflammation et du système lymphatique dans l'amplification des maladies cardiovasculaires dans l'insuffisance rénale chronique

Les maladies rénales accélèrent les maladies cardiovasculaires—Maladie rénale chronique (IRC), définies par le Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) comme des anomalies de la structure ou de la fonction rénale qui persistent pendant plus de trois mois, affectant 15 à 20 % de la population mondiale [47]. La conséquence majeure de l’IRC est la MCV. Les patients atteints d’IRC sont plus susceptibles de mourir d’une maladie cardiovasculaire que d’évoluer vers une IRC terminale [48]. Au cours des cinq dernières années, l'American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) et leFondation nationale du rein(NKF) ont recommandé que l'IRC soit considérée comme équivalente à une maladie coronarienne (MAC) préexistante en tant que prédicteur de risque. L’augmentation du risque cardiovasculaire est apparente même avec une insuffisance rénale modeste, et des augmentations mesurables du risque ont été identifiées lorsque le DFG tombe à < 60 mL/min/1,73 m2 [49]. Le risque de maladies cardiovasculaires continue d'augmenter à mesure quela fonction rénale diminue, becoming especially pronounced in patients requiring dialysis who are at >Un risque 15 fois plus élevé de mourir d’une maladie cardiovasculaire que la population générale sans IRC [50]. La prévalence exagérée des maladies cardiovasculaires dans la population IRC est encore compliquée par le fait que la valeur prédictive des facteurs de risque traditionnels, notamment l'hyperlipidémie, l'hypertension, le diabète, le tabagisme et l'obésité, s'atténue avecdéclin de la fonction rénale, et certains risques établis, tels que l'IMC et l'hyperlipidémie, peuvent s'inverser [51]. De plus, les traitements hypolipidémiants ont montré peu ou pas de bénéfice dans plusieurs grands essais cliniques sur l’IRC avancée, y compris chez des patients dialysés, malgré de fortes réductions du cholestérol LDL sérique (52). Ce qui complique encore davantage l'approche des maladies cardiovasculaires chez les patients atteints d'IRC est le fait que, commela fonction rénale se détériore, le type de MCV change, les maladies non athéroscléreuses devenant plus importantes. Ainsi, contrairement à l'infarctus du myocarde et à l'accident vasculaire cérébral, qui sont des événements centraux des maladies cardiovasculaires athéroscléreuses, la calcification artérielle, l'insuffisance cardiaque, l'hypertrophie ventriculaire gauche, les arythmies, les maladies artérielles périphériques et la mort cardiaque subite sont plus fréquentes chez les personnes atteintes de maladies graves.insuffisance rénalepar rapport aux patients présentant une insuffisance rénale modérée ou aux individus ayant des reins intacts [53]. Ainsi, la population IRC présente une situation humaine unique d'excès remarquable de maladies cardiovasculaires avec une réactivité limitée au traitement hypolipidémiant qui offre l'opportunité et le défi de développer des concepts plus complets de mécanismes et d'approches thérapeutiques innovantes pour les maladies cardiovasculaires.

Inflammation dans les maladies rénales

Reflète une perturbation de l'intégrité intestinale et du microbiome—Bien que les maladies cardiovasculaires soient la conséquence majeure de l'IRC, les facteurs de risque cardiovasculaires traditionnels, par exemple la dyslipidémie,diabète, et l'obésité, peuvent être plus ou moins importantes à différents stades de l'IRC. En revanche, l’inflammation et le stress oxydatif sont constamment augmentés dans tout le spectre de la dysfonction rénale et sont probablement essentiels dans la pathogenèse des maladies cardiovasculaires associées à l’IRC (54, 55). Une sous-analyse de l'essai CANTOS incluant 1 875 patients avec un DFG < 60 ml/min suivis pendant 48 mois a révélé que le canakinumab réduisait significativement les événements cardiovasculaires par rapport au placebo chez les patients atteints d'IRC [56]. Ce bénéfice a été observé en l’absence de tout effet sur les lipides athérogènes. Comme dans l'étude principale CANTOS, les effets bénéfiques sur les maladies cardiovasculaires associées à l'IRC étaient parallèles à la réduction de la hsCRP, soulignant que l'inflammation caractérisant l'IRC pourrait être particulièrement pertinente pour le rôle de « l'hypothèse inflammatoire des maladies cardiovasculaires athéroscléreuses » dans le contexte demaladie du rein. Il est intéressant de noter que l'analyse post-hoc de deux essais cliniques randomisés, le piège de l'IL-1 chez les patients atteints d'IRC modérée et l'antagoniste des récepteurs de l'IL-1 chez les patients sous hémodialyse d'entretien, a montré que le blocage de l'IL-1 a amélioré la fonctionnalité des HDL, notamment son activité anti-inflammatoire, par exemple le blocage de l'IL-6, du TNF et du NLRP3, et sa fonction antioxydante, par exemple la diminution de la production de superoxyde, qui peuvent contribuer aux bénéfices de cette intervention thérapeutique [57].

L’état pro-inflammatoire et oxydatif élevé qui prévaut dans tout le spectre des maladies rénales est, au moins en partie, lié à des anomalies de l’intégrité de la barrière intestinale et du microbiome inchangé (58). Plusieurs facteurs prédominants dans l'IRC contribuent au dysfonctionnement de la barrière, notamment la dysbiose intestinale, le temps de transit intestinal lent, le faible apport en fibres alimentaires, l'acidose métabolique, l'ischémie et l'œdème intestinaux, la thérapie au fer et l'exposition fréquente aux antibiotiques. L’augmentation de la perméabilité qui en résulte favorise la translocation de facteurs dérivés de l’intestin tels que les composants bactériens, les endotoxines et les métabolites intestinaux qui s’infiltrent dans la circulation, puis déclenchent l’activation immunitaire et la signalisation pro-inflammatoire. La stimulation par les endotoxines du TNF et du NF-kB implique le récepteur Toll-like 4, qui active une réponse inflammatoire dans les cellules endothéliales, transforme les macrophages en cellules spumeuses et favorise l'activité procoagulante. Une intégrité intestinale altérée favorise la fuite des métabolites intestinaux, y compris les métabolites des glucides, par exemple les acides gras libres à chaîne courte et les protéines, par exemple le N-oxyde de triméthylamine, le sulfate de p-crésol et le sulfate d'indoxyle et les produits de peroxydation lipidique. Chacun de ces métabolites peut directement perturber le métabolisme du cholestérol et augmenter l’expression des récepteurs piégeurs, ce qui favorise la formation de cellules spumeuses. Ensemble, ces observations indiquent que les intestins sont une source importante de facteurs inflammatoires et oxydatifs et que les maladies rénales augmentent la production de ces composés potentiellement nocifs.

La maladie rénale stimule la lymphangiogenèse intestinale—Traditionnellement, les vaisseaux sanguins et les nerfs étaient considérés comme les principaux conduits par lesquels les composants bactériens et les endotoxines initient l'activation immunitaire systémique et la signalisation pro-inflammatoire. Peu d’attention a été accordée aux lymphatiques, dont la fonction principale est le transport des fluides, des solutés, des macromolécules, des lipides et des cellules. Les blessures et les maladies inflammatoires augmentent la croissance lymphatique et le flux lymphatique dans l’organe affecté. Nos groupes ont constaté quelésion rénaleprovoque non seulement une lymphangiogenèse intrarénale, mais stimule également la lymphangiogenèse dans l'intestin (59). À l'aide de deux modèles de lésions rénales, nous avons démontré qu'une lésion rénale protéinurique chez la souris ainsi qu'un modèle protéinurique chez le rat augmentent la lymphangiogenèse intestinale, comme en témoignent l'augmentation de l'ARNm et de l'immunomarquage de la podoplanine, du LYVE-1 et du récepteur 3 du VEGF. la lymphangiogenèse était accompagnée d'une infiltration de macrophages, colocalisés avec la protéine VEGF-C, ce qui suggère que les macrophages intestinaux sont à l'origine de l'augmentation des taux de VEGF-C qui ont été documentés dans les lymphatiques intestinaux des animaux protéinuriques. Puisque l’on sait que les lésions rénales stimulent la production de VEGF-C par les tubules proximaux, le rein peut constituer une source supplémentaire de VEGF-C dans ce contexte. Le réseau lymphatique élargi a montré une augmentation du débit lymphatique et un volume lymphatique > trois fois plus élevé dans les lymphatiques mésentériques des rats protéinuriques par rapport aux témoins normaux. Ces résultats soutiennent l’idée selon laquelle les lymphatiques intestinaux constituent une voie qui délivre les métabolites générés par l’intestin dans la circulation et les organes distants.

L'IsoLG originaire de l'intestin est un médiateur du dysfonctionnement lymphatique mésentérique et de l'activation des cellules endothéliales lymphatiques. Outre la lymphangiogenèse et l'augmentation du flux lymphatique, les lésions rénales modifient également la composition de la lymphe mésentérique. Notre étude a montré que les cytokines, notamment l'IL-6, l'IL-10 et l'IL-17, étaient élevées dans la lymphe mésentérique des animaux protéinuriques par rapport à la lymphe des rats indemnes. La lésion protéinurique a également augmenté la production intestinale du produit réactif de peroxydation IsoLG. Ces observations complètent d'autres études documentant l'IsoLG le long du tractus gastro-intestinal. Par exemple, une augmentation des adduits IsoLG a été rapportée dans les cellules épithéliales gastriques de patients atteints de gastrite, de métaplasie intestinale précancéreuse, de dysplasie associée à la colite et de carcinome associé à la colite, ainsi que chez les souris atteintes d'un carcinome associé à la colite (60). La démonstration des adduits IsoLG dans les organoïdes gastriques humains infectés par H. pylori conforte l'idée selon laquelle les cellules épithéliales intestinales peuvent générer de l'IsoLG. Les animaux atteints de lésions rénales ont présenté une augmentation des adduits IsoLG dans la lymphe mésentérique, mais pas dans le plasma collecté simultanément, ce qui suggère que les intestins sont la source de ces particules potentiellement nocives. De plus, des cellules épithéliales intestinales cultivées exposées à la myéloperoxydase (MPO), une enzyme peroxydase élevée dans de nombreuses maladies chroniques, y compris l'IRC, et dont il a été démontré qu'elle est enrichie dans la paroi intestinale des rats protéinuriques, ont stimulé la production d'IsoLG. Il est à noter qu’en plus des cellules épithéliales gastro-intestinales, les cellules immunitaires infiltrant la paroi intestinale peuvent former des adduits IsoLG, comme démontré dans les intestins de souris nourries avec un régime riche en sel (61). Ainsi, les cellules épithéliales intestinales parenchymateuses et les cellules immunitaires infiltrantes peuvent augmenter la synthèse d’IsoLG dans les intestins. Fait intéressant, IsoLG peut moduler directement la dynamique des vaisseaux lymphatiques et activer les cellules endothéliales lymphatiques. Les cellules endothéliales lymphatiques exposées à l'IsoLG ont considérablement augmenté la production de ROS Nos3. Les vaisseaux lymphatiques mésentériques isolés exposés à l'IsoLG manifestent une fonctionnalité altérée, notamment une vasoactivité émoussée mais une fréquence de contraction plus élevée. L'impact physiopathologique de ces modifications lymphatiques est étayé par des études in vivo, montrant que l'inhibition de l'IsoLG par des piégeurs de petites molécules diminue de manière significative la lymphangiogenèse intestinale induite par une blessure chez la souris protéinurique (59).

Conclusion et perspectives d'avenir

Des études récentes suggèrent que les lymphatiques mésentériques constituent une nouvelle voie reliant les métabolites inflammatoires et oxydatifs générés par l'intestin aux maladies cardiovasculaires. Les lésions rénales amplifient cette voie en stimulant la lymphangiogenèse intestinale et en augmentant le flux lymphatique via des mécanismes impliquant l'IsoLG généré par l'intestin (Fig. 1). L’effet net est une plus grande libération de molécules dérivées de l’intestin, telles que l’IsoLG, qui peuvent contribuer aux effets systémiques néfastes des lésions rénales. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour étudier les mécanismes spécifiques par lesquels la maladie rénale provoque la lymphangiogenèse intestinale et la génération d'IsoLG. Le blocage de l'IsoLG généré par l'intestin pourrait devenir une future cible thérapeutique pour réduire le fardeau des maladies cardiovasculaires chez les personnes atteintes d'insuffisance rénale.

FinancementLe travail a été soutenu par NIH 1P01HL116263 (VK), K01HL13049 (AK), R03HL155041 (AK), R01HL144941 (AK) et R01HD099777 (ELS).

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