Processus inflammatoires impliqués dans le carcinome hépatocellulaire lié à la NASH

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est la quatrième cause de décès par cancer dans le monde. Ces dernières années, la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) est devenue une cause croissante de CHC et l'incidence des CHC liés à la NAFLD devrait augmenter d'ici la prochaine décennie. L'inflammation chronique est considérée comme le moteur de la progression de la NAFLD et un facteur clé de la carcinogenèse hépatique. L'inflammation hépatique dans la NAFLD résulte de la stimulation persistante de l'immunité innée en réponse à une lésion hépatocellulaire et à une dysbiose intestinale ainsi que de l'activation de l'immunité adaptative. Cependant, les rôles relatifs de l’immunité innée et adaptative dans les processus conduisant au CHC ne sont pas encore complètement caractérisés. Cela est dû à l’interaction complexe entre les différentes populations de cellules hépatiques, qui est également fortement influencée par les produits bactériens dérivés de l’intestin et par les signaux métaboliques/nutritionnels. De plus, les mécanismes cancérogènes dans la NAFLD/NASH semblent impliquer l’activation de signaux médiés par des facteurs inductibles par l’hypoxie. Cette revue discute des données récentes concernant la contribution de différentes cellules inflammatoires au CHC lié à la NAFLD et leur impact possible sur la réponse des patients aux traitements actuels.

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Introduction

Au cours de la dernière décennie, la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) est devenue la cause la plus fréquente de maladie hépatique chronique dans le monde, avec une prévalence mondiale d'environ 25 %, allant de 13 % en Afrique à 42 % en Asie du Sud-Est [1]. Les estimations actuelles indiquent que la prévalence de la NAFLD en Europe, aux États-Unis et en Asie va augmenter de 2030, touchant plus de 400 millions d'individus [2]. Récemment, la maladie a reçu une nouvelle terminologie de stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (MAFLD), mieux focalisée sur des critères de diagnostic positifs liés à la présence de résistance à l'insuline, d'obésité et de diabète de type II [3]. Les lésions hépatiques associées à la MAFLD/NAFLD englobent un spectre d'affections allant de la simple stéatose à la stéatohépatite, jusqu'ici encore appelée stéatohépatite non alcoolique (NASH), qui associe une stéatose hépatique à des lésions parenchymateuses (apoptose et ballonnement, nécrose focale, inflammation lobulaire/portale et degré variable de fibrose [4]. Bien que la stéatose simple présente un faible risque de complications hépatiques supplémentaires, la NASH peut évoluer vers une fibrose/cirrhose et la fibrose hépatique associée à la NASH est le meilleur prédicteur de mortalité spécifique à la maladie [4]. L'inquiétude concerne l'association de plus en plus fréquente entre la NASH et le développement du carcinome hépatocellulaire (CHC). À l'heure actuelle, le CHC représente la plupart des tumeurs malignes primitives du foie et est la quatrième cause de mortalité liée au cancer dans le monde, étant responsable de plus de 800,{ {15}} décès par an [5]. Contrairement aux autres cancers, au cours des dernières décennies, le taux de décès par CHC a augmenté dans de nombreux pays, tandis que le taux de survie de 5- ans reste d'environ 18 % [5]. Bien que l'incidence des CHC liés à la MAFLD/NAFLD soit encore inférieure à celle des CHC d'autres étiologies, la diffusion récente de traitements efficaces contre les infections virales hépatiques modifie ce scénario. Les pays développés sont confrontés à un fardeau croissant de CHC liés à la NAFLD, qui représentent désormais environ 1 à 38 % de tous les CHC [6], mais ces chiffres devraient augmenter de 122 % d'ici 2030, faisant de la MAFLD/NAFLD la cause prédominante. du CHC au cours de la prochaine décennie [6]. De plus, contrairement aux CHC viraux, les CHC liés à la MAFLD/NAFLD surviennent dans jusqu'à 50 % des cas en l'absence de cirrhose [6]. L'incidence annuelle estimée du CHC chez les patients MAFLD/NAFLD non cirrhotiques est inférieure (0,1 à 1,3 pour 1,000 années-patients) par rapport à celle des patients atteints de cirrhose (0,5 à 2,6 % pour 1,000 années-patients) [6]. Cependant, l’absence de protocoles de dépistage du CHC chez les patients MAFLD/NAFLD sans cirrhose contribue à un diagnostic tardif et freine les traitements de ces tumeurs. Ces aspects et le fait que la prévalence de la MAFLD/NAFLD est supérieure à celle des autres maladies hépatiques nécessitent des mesures urgentes pour contrôler les facteurs de risque impliqués dans le développement du CHC lié à la MAFLD/NAFLD [7]. Du point de vue histopathologique, les CHC liés à la NAFLD sont souvent caractérisés par une morphologie spécifique, appelée CHC stéato-hépatitique, impliquant la présence d'une stéatose macrovésiculaire, un ballonnement cellulaire accompagné de la présence de corps de Mallory-Denk, une inflammation et une fibrose variable rappelant les caractéristiques de la NASH [8]. De plus, par rapport aux CHC d’autres étiologies, ces tumeurs présentent une coloration accrue des marqueurs inflammatoires tels que la protéine C-réactive et l’amyloïde A sérique [8].

Jusqu’à présent, les mécanismes responsables de l’apparition et de l’évolution du CHC dans la NAFLD/NASH sont encore mal compris. Des études épidémiologiques ont montré que le risque de CHC est strictement associé à la prévalence de l'obésité et du diabète de type II [7,9]. De plus, parmi les facteurs génétiques prédisposant à la MAFLD/NAFLD dans les différentes ethnies, le polymorphisme rs738409 dans le domaine phospholipase de type patatine contenant 3 (PNPLA3) semble être le facteur de risque le plus fréquemment associé à la progression de la maladie vers une fibrose avancée et un CHC [7, 9]. Ces données suggèrent la possibilité que le dérangement de l'homéostasie lipidique des hépatocytes conduisant à une stéatose hépatique et à une lipotoxicité pourrait représenter le fond cellulaire responsable de la transformation néoplasique. Néanmoins, une méta-analyse récente indique que le taux de progression de la NAFLD vers un CHC est plus de 10- fois plus élevé chez les patients atteints de NASH établie que chez ceux atteints de stéatose simple [7]. Dans le même ordre d'idées, la caractérisation moléculaire des CHC associés à la NAFLD/NASH a montré que la charge mutationnelle tumorale est plus élevée dans les CHC non cirrhotiques que dans les CHC cirrhotiques, ce qui suggère la possibilité que l'inflammation hépatique puisse jouer un rôle majeur dans la pathogenèse de ces tumeurs spécifiques. [dix]. Dans cette optique, les modèles murins de CHC liés à la NAFLD impliquent la présence d'une inflammation lobulaire étendue et le développement d'un cancer du foie est négligeable dans des conditions expérimentales conduisant uniquement à une simple stéatose (11). En outre, dans certains de ces modèles, comme le régime riche en graisses et déficient en choline (CDHF) ou la combinaison de l'administration de diéthylnitrosamine (DEN), un agent cancérigène du foie, avec des traitements induisant la NASH tels que le régime riche en graisses/glucides (HFC) ou en choline- Dans le cadre d’un régime déficient en acides aminés suffisants (CDAA), la modulation de l’inflammation hépatique influence directement le développement du CHC [12-14]. Bien que l’inflammation chronique soit reconnue comme une étape critique de la carcinogenèse hépatique, les mécanismes exacts conduisant au CHC sont encore incomplètement élucidés, tandis que de nouvelles preuves soulignent les activités anti-tumorales des cellules immunitaires dans la NASH (15). Dans cette revue, nous discuterons en détail de la contribution des cellules immunitaires innées et adaptatives dans la carcinogenèse hépatique associée à la NAFLD/NASH ainsi que des facteurs d'implication possibles modulant l'environnement inflammatoire des foies NASH.

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Mécanismes inflammatoires dans l’évolution de la NASH

La transition de la simple stéatose qui caractérise la NAFLD à la NASH est un processus complexe impliquant de multiples facteurs, notamment les dysfonctionnements métaboliques, la lipotoxicité, la dysbiose intestinale, le stress oxydatif et la nécrose hépatocellulaire. Tous ces facteurs stimulent l’induction d’une inflammation chronique responsable de la perpétuation des lésions tissulaires, de la régénération des cellules parenchymateuses, de la mutagenèse et de la progression du CHC [16]. Le foie contient une variété de cellules immunitaires qui, dans des conditions physiologiques, contribuent à préserver un microenvironnement immunotolérant [17]. L’immunotolérance hépatique est fondamentale pour maintenir l’homéostasie tissulaire car le foie est continuellement exposé à des antigènes d’origine alimentaire et à des produits bactériens provenant du microbiote intestinal et atteignant l’organe par la circulation porte [17,18]. Dans les foies NAFLD, l’afflux accru d’acides gras libres (FFA) entraîne des lésions lipotoxiques, un stress oxydatif et la mort cellulaire qui, avec la dysbiose intestinale, déclenchent une inflammation bouleversant un tel environnement immunotolérant [19,20]. Concernant la dysbiose, la NAFLD s'accompagne d'une croissance anormale de souches bactériennes nocives qui induisent une perméabilité accrue de la barrière muqueuse, connue sous le nom de syndrome de fuite intestinale, favorisant ainsi la translocation des produits bactériens vers le foie [18]. Il est intéressant de noter que des altérations similaires du microbiome intestinal sont également évidentes dans les CHC liés à la NAFLD (21). Dans ce scénario, la persistance des dommages cellulaires et l’afflux de modèles moléculaires associés à des agents pathogènes (PAMP) favorisent une inflammation hépatique chronique conduisant à la fibrose et à la cirrhose, constituant un terrain fertile pour le développement du CHC [15,16]. L'inflammation chronique et la mort des hépatocytes provoquent également la différenciation des cellules étoilées hépatiques (CSH) en myofibroblastes qui représentent la principale source de composants de la matrice extracellulaire (MEC) [22]. La perte chronique de tissus favorise également la prolifération cellulaire qui implique à la fois les hépatocytes et les cellules progénitrices du foie [23], tandis que l'inflammation favorise la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS), augmentant la fréquence des dommages et des mutations de l'ADN [24]. La combinaison de taux de prolifération cellulaire élevés et de mutations de l'ADN crée des conditions idéales pour la transformation maligne [15]. Dans ces contextes, les plaquettes pourraient contribuer davantage au soutien de l’inflammation hépatique puisque des rapports récents ont décrit une infiltration hépatique accrue par les plaquettes chez les humains et les souris souffrant de NASH [25,26]. Les patients NAFLD/NASH présentent également une augmentation du volume plaquettaire moyen (MPV), indicateur d’une production élevée de plaquettes [27], en corrélation avec le degré d’inflammation et de fibrose [28]. Les plaquettes sont rapidement activées suite à des lésions tissulaires, libérant des microparticules chargées d'IL1 -[29] ainsi que des granules contenant des cyto/chimiokines inflammatoires et des facteurs de croissance, notamment le facteur de nécrose tumorale (TNF), l'interleukine-6 (IL{{ 24}}), facteur de croissance transformant (TGF- 1), facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), facteur de croissance endothélial (EGF), facteur de croissance analogue à l'insuline 1 (IGF-1), endothélial vasculaire le facteur de croissance A (VEGF-A), le facteur de croissance des hépatocytes (HGF) et le facteur de croissance des fibroblastes (FGF) [30,31]. De manière cohérente, l’inhibition pharmacologique de l’activation plaquettaire chez la souris supprime l’infiltration des cellules immunitaires hépatiques et prévient le développement d’un CHC induit par la NASH (26). Il convient de noter que les plaquettes peuvent également contribuer à la progression tumorale et aux métastases en favorisant la différenciation des lymphocytes T régulateurs (Tregs) via la signalisation TGF- 1 et en libérant des facteurs pro-angiogénétiques [32] (Figure 1). Bien que l’opinion actuelle indique que les mécanismes immunitaires innés représentent un élément clé dans le soutien de l’inflammation hépatique dans la NASH, de plus en plus de preuves indiquent un rôle supplémentaire de l’immunité adaptative dans la progression de la NASH vers la fibrose et le CHC (33). L'histologie montre que les lymphocytes B et T sont présents dans des infiltrats lobulaires ou périportaux [34] formant souvent des agrégats focaux, ressemblant à des structures lymphoïdes ectopiques [35]. L’infiltration hépatique par les lymphocytes B et T est également évidente dans différents modèles expérimentaux de NASH, où elle est parallèle à l’aggravation des lésions parenchymateuses et de l’inflammation lobulaire [33]. Dans ces contextes, la réponse des lymphocytes B implique la fraction des cellules CD43−/CD23+ B2-, tandis que les lymphocytes T incluent les cellules T proinflammatoires CD4+ productrices d'interféron (IFN-). -helper 1 (Th-1), IL-17 produisant des cellules T-helper 17 (Th-17) et des lymphocytes T CD8+ cytotoxiques [33;36]. La contribution de l’immunité adaptative à la NASH est en outre étayée par les observations selon lesquelles la stéatose, les lésions parenchymateuses et l’inflammation lobulaire sont réduites chez les souris Rag1−/− immunodéprimées, dépourvues de lymphocytes B et T matures [12] ainsi que par le suivi sélectif de la NASH. ablation des lymphocytes B ou des lymphocytes T CD8+ [36,37]. D'un point de vue mécaniste, le réseau de cytokines généré par Th-1 et Th-17 CD4+ peut stimuler l'activité proinflammatoire des macrophages [33,38], tandis que CD{ {82}} Les lymphocytes T sont cytotoxiques contre les hépatocytes par le biais de mécanismes indépendants de l'antigène (36). À leur tour, les cellules de l'immunité innée soutiennent les fonctions lymphocytaires grâce à la libération d'interleukine 12 (IL-12), 15 (IL-15) et 23 (IL-23) ainsi que de chimiokines lymphocytaires. CXCL9-10-11 [33,38]. Cependant, l’inflammation chronique influence également profondément le système immunitaire hépatique, permettant aux cellules cancéreuses d’échapper à l’immunosurveillance établissant un microenvironnement propice à la croissance tumorale [39]. Le développement du cancer est associé à la reprogrammation des macrophages d'un phénotype pro-inflammatoire à un phénotype immunosuppresseur accompagné d'un enrichissement en Tregs régulateurs CD4+/FOXp3+ et de lymphocytes T CD8+- épuisés [40, 41].

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Les macrophages hépatiques sur la piste de la NASH au CHC

À l’intérieur du foie, la présence de signaux de danger est détectée par l’engagement de récepteurs de reconnaissance de formes (PRR) exprimés sur les cellules de Kupffer (KC), déclenchant leur activation [17] et par la sécrétion de cyto/chimiokines proinflammatoires telles que TNF-, CCL2, CXCL10. et CXCL8 (IL-8) qui favorisent le recrutement et l'activation des leucocytes circulants responsables du maintien de l'inflammation hépatique (42). Parmi les cellules recrutées, un rôle essentiel est joué par les monocytes qui, à l'intérieur du foie, se différencient en macrophages dérivés de monocytes (MoMF) caractérisés par un comportement pro-inflammatoire [42,43]. Au cours de l’évolution de la maladie, les MoMF contribuent de manière significative à la réponse inflammatoire et, en entourant les hépatocytes stéatosiques morts/mourants, donnent naissance à des agrégats appelés lipogranulomes ou structures hépatiques en forme de couronne (CLS) [44-46]. Notamment, les macrophages formant des hCLS présentent un phénotype particulier caractérisé par l'expression du récepteur déclencheur exprimé sur les cellules myéloïdes 2 (TREM2), CD63 et les glycoprotéines CD9 et NMB (GPNMB) (45-47). En raison de leur association avec la NASH, ces cellules ont été renommées macrophages associés à la NASH (NAM) [45]. Il est intéressant de noter que d’un point de vue phénotypique, les NAM ressemblent aux macrophages associés aux cicatrices décrits dans les foies fibrotiques humains (48). À cet égard, les NAM produisent des médiateurs pro-fibrogènes tels que l'ostéopontine (OPN) et la galectine -3 et se localisent dans des régions riches en dépôts de fibres de collagène suggérant leur implication possible dans la fibrogenèse liée à la NASH (49). Cependant, chez les souris knock-out CCR2-, la déficience du recrutement des monocytes réduit la formation de hCLS tout en favorisant la fibrose hépatique, suggérant que les NAM pourraient représenter une population hétérogène également impliquée dans le contrôle de la cicatrisation tissulaire (46). À l’heure actuelle, plusieurs éléments de preuve indiquent un rôle pro-fibrogénique des NAM [49–51] et pointent leur implication dans la transition de la NASH au CHC puisque la présence de lipogranulomes est associée au développement du CHC [52]. En effet, la plupart des CHC se développent dans le contexte de nodules régénératifs cirrhotiques où la réduction de la porosité sinusoïde ainsi que la collagénisation de l'espace de Disse peuvent interférer avec l'immunosurveillance [53]. De plus, chez l'homme et la souris, la présence de lipogranulomes contenant des macrophages CD44+- accompagne l'expansion des Tregs CD4+/FOXp3+ et de la charge tumorale, suggérant une contribution possible des NAM dans favorisant un microenvironnement immunosuppresseur [52] (Figure 1). Il est intéressant de noter que le microenvironnement tumoral des CHC humains est également abondamment infiltré par des macrophages TREM2+- présentant un phénotype pro-angiogénique et immunosuppresseur [54] (Figure 1), tandis que les patients atteints de CHC présentant une fraction élargie de TREM2+- les macrophages présentent un faible taux de survie [54]. Bien que ces résultats suggèrent que la signalisation TREM2 pourrait jouer un rôle clé dans la carcinogenèse hépatique, la contribution des macrophages exprimant TREM2- au développement du CHC nécessite encore des recherches plus approfondies puisque la taille et le nombre de tumeurs sont augmentés dans TREM2- souris déficientes soumises au protocole d’hépatocarcinogenèse [55]. Ce paradoxe pourrait s'expliquer en considérant le rôle de TREM2 dans l'amortissement de l'inflammation hépatique en faisant passer les macrophages d'un phénotype pro-inflammatoire à un phénotype réparateur tissulaire (56). De plus, les macrophages hépatiques TREM2 pourraient être plus hétérogènes que ce qui ressort des caractérisations actuelles. L'implication de TREM2 dans le contexte de la NAFLD/NASH est en outre étayée par la démonstration récente selon laquelle les taux plasmatiques de TREM2 sont positivement corrélés à la gravité de la NASH chez l'homme, pointant vers l'utilisation possible de TREM2 comme marqueur diagnostique pour la stratification des patients (57).

Figure 1. Contribution des cellules immunitaires/inflammatoires à l'évasion immunitaire du CHC lié à la NASH Le paysage immunitaire du CHC associé à la NASH est caractérisé par l'expansion de pools cellulaires présentant de puissantes activités immunosuppressives telles que les cellules suppressives monocytaires et polymorphonucléaires dérivées de myéloïdes (M- et PMN). -MDSC), neutrophiles associés aux tumeurs (TAN), plaquettes activées, macrophages TREM -2+ immunosuppresseurs, lymphocytes T régulateurs et plasmocytes IgA+/PDL-1+. Dans l'ensemble, ces sous-ensembles cellulaires contribuent à limiter la surveillance immunitaire du cancer en produisant de grandes quantités de médiateurs immunomodulants tels que le facteur de croissance transformant- 1 (TGF- 1) et l'interleukine (IL)-10 qui, dans leur tourner, contrecarrer les fonctions effectrices des lymphocytes T. Le CHC lié à la NASH se distingue par l'accumulation de lymphocytes T-T activés non conventionnels4+/ICOS+/PD-1+ et de CD8+/PD1+ épuisés, probablement résultant de stimulation chronique des antigènes impliquant des épitopes dérivés du stress oxydatif (OSE) et des modèles moléculaires associés aux dommages et aux agents pathogènes (DAMP et PAMP), entre autres. La transition de la NASH au CHC est également associée au développement progressif de cellules NK/NKT dysfonctionnelles présentant une activité cytotoxique altérée envers les cellules cancéreuses.

Le rôle émergent des granulocytes neutrophiles dans le CHC associé à la NASH

Après l'activation du KC en dehors des monocytes, les neutrophiles sont rapidement recrutés dans le foie en réponse à la production de CXCL1/2 et CXCL8, conduisant à une expansion significative du pool de neutrophiles hépatiques dans la NASH (28). L'activation des neuneutrophiles par les DAMP et les PAMP contribue à l'inflammation hépatique par la production de ROS et la libération de cyto/chimiokines, d'élastase et de myéloperoxydase (MPO) (58). L'élastase est également impliquée dans le déclenchement de la NETose, le processus par lequel les neutrophiles produisent des pièges extracellulaires (NET), à savoir des structures en forme de toile constituées de filaments d'ADN, d'histones et de protéases des neutrophiles (58). La NETosis a été initialement décrite comme un mécanisme permettant de piéger et de tuer les micro-organismes lors d'infections (59). Cependant, plusieurs études ont mis en évidence une augmentation de la formation de TNE même dans des conditions stériles comme dans la NASH, où elle entretient l’inflammation et favorise le développement du CHC [60]. Ce dernier effet est facilité par l'interaction des neutrophiles avec les plaquettes activées (61). Parallèlement à cela, la déplétion des neutrophiles améliore considérablement les caractéristiques pathologiques associées à la NASH expérimentale (62). Plusieurs rapports ont également décrit un recrutement significatif de neutrophiles dans différents modèles de NASH-HCC, suggérant leur contribution au développement du cancer (40,60,63). Les neutrophiles constituent une population cellulaire hétérogène comprenant plusieurs phénotypes fonctionnels parmi lesquels ceux appelés N1 et N2 sont les mieux caractérisés [63]. Les neutrophiles N1 présentent une activité cytotoxique envers les cellules cancéreuses et sont considérés comme des cellules antitumorales, tandis que le sous-ensemble N2 a une capacité protumorale en raison de son action immunosuppressive contre les lymphocytes T (63, 64). Les neutrophiles présents dans les foies NASH et le microenvironnement NASH-HCC produisent une grande quantité de TGF - 1 et acquièrent un phénotype de type N 2- qui favorise l'immunosurveillance échappant au cancer (65). De plus, des études récentes ont mis en évidence une plus grande hétérogénéité des neutrophiles associés aux tumeurs (TAN) isolés du NASH-HCC, montrant que ces cellules sont spécifiquement caractérisées par une expression élevée du récepteur de chimiokine CXCR2 et de la molécule d'adhésion cellulaire liée à l'antigène carcinoembryonnaire 8 (CEACAM8 ; CD66b). ) [66]. Les TAN dans les NASH-HCC libèrent également des TNE qui, grâce à l'engagement du récepteur Toll-like 4 (TLR4), médient une reprogrammation des lymphocytes T CD4+ naïfs en CD4+/FOXp{{ 43}} Tregs capables de contrecarrer les fonctions des lymphocytes T CD8+ [40] (Figure 1). Cela met en évidence les interactions entre l’immunité innée et adaptative en tant que médiateur clé dans la tumorigenèse associée à la NASH, soulignant son utilisation potentielle comme cible thérapeutique.

La contribution des cellules T tueuses naturelles et tueuses naturelles au CHC associé à la NASH

Les cellules tueuses naturelles (NK) sont une composante hétérogène de l’immunité innée et, tant chez la souris que chez l’homme, elles représentent une grande proportion de leucocytes hépatiques [67,68]. Bien que les cellules NK soient abondantes dans le foie, leur implication pathologique dans la NASH reste jusqu’à présent un sujet de débat en raison de résultats controversés (69). Récemment, Wang et al. [70] démontrent que la NASH s'accompagne d'une expansion de cellules NK activées caractérisée par une expression élevée du récepteur activateur tueur NKG2D, du granzyme B et de l'INF-. Ces résultats sont cohérents avec les observations dans la NASH humaine montrant une augmentation des taux de NKG2D dans les cellules NK périphériques (71). La contribution des cellules NK à la NASH est en outre corroborée par des expériences utilisant des souris knock-out pour le facteur de transcription Nfil3 (Nfil3−/−) dépourvues de cellules NK conventionnelles (cNK) sans perdre la fraction de cellules NK (NK) résidant dans le foie (72). Par rapport aux souris de type sauvage de la même portée, les souris Nfil3−/− présentent une atténuation des principales caractéristiques de la NASH. Au contraire, les souris déficientes en NKp46- dépourvues de cellules cNK et LrNK ne sont pas protégées des lésions hépatiques induites par la NASH (73). Au total, ces résultats suggèrent que les cellules cNK pourraient contribuer à l’aggravation de la maladie, alors que les cellules LrNK pourraient avoir une action protectrice dans la NASH. Jusqu’à présent, on sait peu de choses sur les implications des cellules NK dans le NASH-HCC en raison du nombre limité d’études. Néanmoins, les données du CHC sur l'étiologie virale ont récemment démontré que les cellules cNK et LrNK sont réduites dans le microenvironnement tumoral (74). De plus, les deux sous-ensembles ont un phénotype dérégulé caractérisé par une expression abondante de l'immunoglobuline des lymphocytes T du récepteur du point de contrôle et de la protéine 3 contenant le domaine de la mucine (TIM-3) qui supprime la sécrétion de cytokines et la cytotoxicité entravant la surveillance des tumeurs médiée par NK (74). ] (Figure 1).

Les cellules Natural Killer T (NKT) représentent un sous-ensemble particulier de lymphocytes T à l’interface entre l’immunité innée et adaptative. Les cellules NKT sont caractérisées par la co-expression du récepteur des cellules T (TCR) et des récepteurs de surface des cellules NK (NK1.1 chez la souris ou chez l'homme CD161/CD56) [75]. La majorité des cellules NKT hépatiques sont constituées de NKT de type I ou invariantes (iNKT), qui utilisent un TCR invariant codé par le gène V, tandis que les 5 % restants sont représentés par des cellules NKT de type II s'appuyant plutôt sur un répertoire de TCR oligoclonal (75). Les cellules NKT reconnaissent les antigènes lipidiques présentés par la protéine CD1d de type CMH de classe I et sont considérées comme des acteurs clés dans la médiation des réponses immunitaires et la surveillance des tumeurs (75). Les preuves disponibles indiquent que les cellules NKT se développent dans les foies NASH et jouent un rôle essentiel dans la pathogenèse de la maladie (75-77). En effet, interférer avec les cellules NKT améliore efficacement les lésions parenchymateuses, l’inflammation et la fibrose dans différents modèles expérimentaux de NASH (76,78). En particulier, le manque de cellules iNKT chez les souris J 18−/− ou le blocage des cellules iNKT avec le tazarotène, un agoniste des récepteurs de l'acide rétinoïque, réduit l'infiltration des lymphocytes T CD8+ dans les foies NASH (78), suggérant une interaction stricte. entre les lymphocytes T cytotoxiques et les cellules iNKT dans les mécanismes soutenant la stéatohépatite. La déplétion combinée des lymphocytes T CD8+ et des cellules NKT empêche également le développement du CHC chez les souris de 2 m−/− recevant un régime riche en graisses et déficient en choline (12). Un tel effet implique la production de la cytokine LIGHT, également connue sous le nom de membre de la superfamille 14 du facteur de nécrose tumorale (TNFSF14), et le déficit en LIGHT a empêché le développement du CHC sans affecter le nombre ou l'état d'activation des lymphocytes T CD8+, mais en réduisant considérablement infiltration intra-hépatique de cellules NKT [12].

Immunité adaptative dans la progression de la NASH vers le CHC : le rôle des lymphocytes B

Comme mentionné ci-dessus, de plus en plus de preuves soulignent la contribution de l’immunité adaptative au soutien de l’inflammation lobulaire dans la NASH. Dans ces contextes, l’activation des lymphocytes B apparaît comme un événement précoce dans la NASH [35,37], car l’apparition de la NASH expérimentale s’accompagne d’une expansion significative de la fraction CD43−/CD23+ B{{5 }}cellules qui contribuent à l'inflammation hépatique en produisant des cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF- et l'IL-6. L'activation des cellules B2- est favorisée par la régulation positive de l'expression hépatique du facteur d'activation des cellules B (BAFF) [35], l'une des cytokines qui déterminent la survie et la maturation des cellules B. Il est intéressant de noter que les taux circulants de BAFF sont plus élevés chez les patients atteints de NASH que chez ceux présentant une stéatose simple et sont en corrélation avec la gravité de la stéatohépatite et de la fibrose (79). Concernant le mécanisme impliqué dans le déclenchement des réponses des lymphocytes B dans la NASH, des données récentes indiquent l’activation à la fois de la réponse primaire de différenciation myéloïde 88 (MyD88) et des voies de signal du récepteur des cellules B (BCR) en réponse à la dysbiose intestinale. En effet, la transplantation de microbiote fécal de patients NAFLD vers des souris saines induit des caractéristiques histopathologiques de la maladie, notamment un nombre accru de cellules B intrahépatiques présentant une expression régulée positivement de molécules présentatrices d'antigènes et co-stimulatrices (37). Au-delà de la dysbiose intestinale, le stress oxydatif peut représenter un autre déclencheur important de l’activation des cellules B, puisque chez les patients NASH, la prévalence d’agrégats de cellules B/T intrahépatiques est associée à un niveau plus élevé d’IgG circulantes contre les épitopes dérivés du stress oxydatif (OSE) [35 ]. De plus, l'immunisation sous-cutanée avec des OSE aggrave la NASH expérimentale en favorisant une réactivité humorale significative ainsi qu'une expansion des cellules T auxiliaires productrices d'IFN- -CD4+ [80]. Dans cette optique, le microenvironnement NASH augmente la capacité de présentation d'antigène des cellules B2- en stimulant l'expression des complexes majeurs d'histocompatibilité I (MHCI) et II (MHCII) et de la molécule co-stimulatrice CD86. 37]. De plus, in vitro, les cellules B intrahépatiques influencent directement les fonctions des cellules CD 4+ T auxiliaires (Th) en favorisant l'activation Th1 (81). Un tel effet est médié par les cellules B intrahépatiques, mais pas spléniques, suggérant la présence d'un phénotype particulier de cellules B différencié localement sans implication systémique (37). Une interaction entre les cellules B et les cellules T est en outre étayée par les données obtenues chez des souris dépourvues de cellules B ou hébergeant des cellules B fonctionnellement défectueuses qui présentent des lésions hépatiques plus légères et un recrutement hépatique plus faible d'INF activé par Th1-. 46}}Lymphocytes T CD4+ par rapport aux souris témoins [35,37]. De plus, dans les foies NASH, les cellules B expriment des gènes pro-fibrogènes tels que TGF- 1 et Timp-2, corroborant les données déjà disponibles concernant le rôle des cellules B dans la cicatrisation des tissus [82–84]. Il est à noter que les patients NASH présentent souvent des taux circulants élevés d’IgA, en corrélation positive avec le score de fibrose [85]. L’origine de ces IgA est actuellement inconnue. Cependant, les plasmocytes producteurs d'IgA sont détectables dans le foie de souris porteuses d'un déficit spécifique des hépatocytes en protéine tyrosine phosphatase des cellules T (TCPTP) (AlbCrePtpn2fl/fl) qui développent une NASH étendue lorsqu'elles sont nourries avec un régime riche en graisses [{{63 }}].

Outre leur rôle dans la promotion de l’inflammation chronique et de la fibrogenèse, les cellules B présentent également une action pro-cancérigène [84]. En effet, la quantité de lymphocytes B infiltrant le foie chez les patients porteurs d’un CHC est en corrélation avec l’agressivité tumorale et une survie sans maladie plus courte (84). Le séquençage d'ARN unicellulaire (scRNA-seq) révèle également que la matrice du CHC est enrichie en plasmocytes par rapport au tissu hépatique de donneurs cirrhotiques ou sains [87], tandis que les patients atteints de CHC avec une proportion plus faible de plasmocytes hépatiques présentent un taux de survie plus élevé [87]. Shalapour et ses collègues ont récemment rapporté que les plasmocytes IgA+ associés au CHC dérivé de la NASH ont un phénotype immunosuppresseur caractérisé par l'expression de PD-L1 et d'IL-10 et qu'ils inhibent l'activation des lymphocytes T CD8+. 86]. Parallèlement à cela, le déficit en IgA restaure la capacité des lymphocytes T CD8+ à contrecarrer la croissance tumorale (87). Dans l’ensemble, ces données suggèrent la possibilité que la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes sécrétant des IgA puisse jouer un rôle causal dans le développement du CHC lié à la NASH (Figure 1).

cistanche tubulosa—Anti-inflammatoire

Immunité adaptative dans la progression de la NASH vers le CHC : le rôle des lymphocytes T

L’implication possible des lymphocytes T dans la NASH a été suggérée par la forte prévalence de lymphocytes T Th1 CD4+ producteurs d’IFN chez les patients pédiatriques et adultes NASH [88,89]. De plus, les souris déficientes en INF- - exposées à un régime stéatogène sont moins sujettes à développer des lésions hépatiques étendues que leurs homologues de type sauvage (90). De même, la déplétion sélective des lymphocytes T CD4+ a amélioré les lésions hépatocellulaires en abaissant l'expression de l'IFN- ainsi que des marqueurs macrophages activés classiques chez les souris NASH immunisées contre l'OSE (80). Ces résultats sont encore corroborés par les données obtenues chez des souris humanisées greffées avec un système immunitaire humain fonctionnel dans lesquelles le développement de la NASH s'accompagne d'une expansion des lymphocytes T CD4+ localisés dans les régions fibrotiques et d'une production accrue d'INF- et IL-17A. Il convient de noter que chez les mêmes souris, la déplétion des lymphocytes T CD4+ diminue l'infiltration de cellules immunitaires associées à la NASH, la fibrose et la surproduction de médiateurs inflammatoires (91). Ces dernières observations impliqueraient également une contribution possible des lymphocytes T Th17 CD4+ caractérisés par la sécrétion d'IL-17A. Bien que plusieurs études aient soutenu l’implication des cellules Th17 dans la pathogenèse de la NASH, le tableau général reste confus (92-96). Récemment, une analyse de séquençage d’ARN unicellulaire (scRNA-seq) a identifié un sous-ensemble de cellules Th17 hépatiques spécifiques à la NASH nommé ihTh17 (97). Ces cellules sont caractérisées par une forte expression du CXC Motif Chemokine Receptor 3 (CXCR3) et par la sécrétion de grandes quantités de médiateurs inflammatoires [97]. Il convient de noter que l’accumulation hépatique de ihTh17 est en corrélation avec l’étendue des lésions hépatocellulaires dans la NASH expérimentale et humaine [97], tandis que le transfert adoptif de cellules ihTh17 induit des lésions hépatiques chez les souris Rag2−/− immunodéprimées recevant un régime riche en graisses qui sont normalement protégé de la NASH [98]. De plus, les cellules Th17 jouent également un rôle direct dans la fibrogenèse hépatique car elles peuvent favoriser l'activation des cellules étoilées hépatiques (CSH) puisque, lors d'une stimulation par l'IL-17A, les CSH deviennent plus sensibles au facteur de croissance transformant (TGF-) , acquérant une capacité accrue à produire des fibres de collagène [99]. Outre les lymphocytes T CD4+, de plus en plus de preuves soulignent le rôle pathogénétique des lymphocytes T CD8+ cytotoxiques dans la NASH. Ces cellules sont augmentées dans les foies NAFLD/NASH humains et murins [12,80,100,101], en particulier chez les patients adultes NASH présentant un score de fibrose supérieur ou égal à 2, suggérant une implication possible dans la fibrogenèse hépatique [102]. Les implications pathologiques des lymphocytes T CD8+ dans la NASH sont en outre corroborées par l'observation selon laquelle les souris dont l'activation des lymphocytes T CD8+ est altérée développent moins de stéatose et de fibrose que les souris témoins de la portée (103). De même, la déplétion des lymphocytes T CD8+ améliore l'inflammation lobulaire et la fibrose en réduisant la fraction de macrophages recrutés et de CSH activées (12,101,104). Ces observations expérimentales peuvent être facilement expliquées étant donné que les lymphocytes T CD8+ recrutés dans le foie présentent un phénotype activé caractérisé par une expression accrue de médiateurs pro-inflammatoires (12,105). Notamment, le recrutement hépatique et l'activation des lymphocytes T CD8+ semblent étroitement liés à la signalisation de l'interféron de type I, comme le montrent les souris chimériques dépourvues de sous-unité du récepteur d'interféron 1 (INF -R1) sur les lymphocytes T CD8+. recrutement hépatique inférieur des lymphocytes T CD8+. [105]. Récemment, Dudek et al. [100] ont caractérisé les lymphocytes T CD8+ associés à la NASH, montrant que ces cellules comportent le récepteur de chimiokine 6 à motif CXC (CXCR6), des molécules effectrices et la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1), ce ce dernier suggérant un phénotype activé/épuisé. Il convient de noter que ces auteurs ont également rapporté que les lymphocytes T CXCR6+/PD1+/CD8+ ont un comportement « auto-agressif » et, lors de l'exposition à des stimuli métaboliques tels que l'acétate et les substances extracellulaires. L'ATP tue les hépatocytes de manière indépendante de l'antigène. Dans l’ensemble, ces données suggèrent un rôle essentiel des lymphocytes T CD8+ dans la perpétuation des lésions hépatiques dans la NASH conduisant à des cicatrices tissulaires. Cependant, il a été récemment proposé que les cellules CD8+ T (CD8+ Trm) mémoire résidant dans les tissus jouent un rôle dans le contrôle de la fibrose hépatique lors de la résolution de la NASH expérimentale. Cet effet dépend de l'activité cytotoxique des cellules CD8+ Trm envers les CSH. En effet, les cellules CD8+ Trm attirent les CSH de manière dépendante du CCR5- et stimulent leur mort par la voie Fas/Fas-ligand [106]. Ces observations sont en outre étayées par des données obtenues chez l'homme, où l'accumulation hépatique de cellules CD8+ Trm est parallèle à la gravité de la maladie, suggérant un rôle possible de ces cellules dans la régulation de la progression de la NASH (106). Compte tenu de ces résultats, le scénario semble plus compliqué que la simple implication des lymphocytes T CD8+ dans le soutien de la progression de la maladie. Par conséquent, des recherches plus approfondies doivent définir le rôle précis de sous-ensembles distincts de lymphocytes T CD8+ dans les différents stades de la maladie.

Parallèlement aux notions impliquant les lymphocytes T dans la pathogenèse de la NASH, de plus en plus de preuves suggèrent leur possible implication dans le processus menant au développement du CHC. Dans ce contexte, l'analyse par cytométrie en flux multidimensionnelle des lymphocytes humains infiltrant le CHC révèle un enrichissement en lymphocytes T CD4+ [107] qui impliquent des cellules activées non conventionnelles exprimant les deux marqueurs d'activation, tels que la molécule co-stimulatrice inductible (ICOS ), et des récepteurs inhibiteurs tels que l'immunorécepteur des lymphocytes T avec domaines Ig et ITIM (TIGIT) et PD-1. Il est intéressant de noter que ces cellules ne produisent pas de cytokines pro-inflammatoires lors d'une stimulation ex vivo, mais sont plutôt caractérisées par l'expression du facteur de transcription Foxp3 et du marqueur de prolifération Ki67, indiquant que le développement du CHC est associé à l'expansion de cellules T régulatrices en prolifération locale ( Tregs) [107] (Figure 1). Ces résultats sont cohérents avec le concept selon lequel les stades précancéreux de la NASH sont associés à une accumulation hépatique progressive de Tregs CD4+/Foxp3+ [40]. Les Treg représentent un sous-ensemble immunosuppresseur de lymphocytes T CD4+ qui neutralisent spécifiquement les fonctions des lymphocytes T, contribuant ainsi à la perte de l'immunosurveillance du cancer [108,109] (Figure 1). De manière cohérente, l'épuisement des Treg dans un modèle expérimental de CHC lié à la NASH limite considérablement la charge tumorale en augmentant l'abondance hépatique de lymphocytes T produisant de l'INF- -CD4+ et CD8+ [40]. Outre les Tregs, des preuves récentes indiquent un rôle des lymphocytes T Th17 dans le développement du CHC lié à la NASH, puisque la suppression pharmacologique de la différenciation des cellules Th17 a empêché le CHC chez les souris NASH (13). Il est intéressant de noter que des résultats similaires ont également été obtenus en interférant avec la signalisation IL-17A [13], indiquant une cible thérapeutique possible pour prévenir le CHC associé à la NASH. Ces actions des cellules CD4+ Tregs et Th17 contrastent avec les données montrant que la déplétion sélective des lymphocytes T CD4+ accélère la croissance du CHC lorsque la NASH est induite chez des souris présentant une surexpression spécifique des hépatocytes de Myc. [110]. Chez ces animaux, la perte de lymphocytes T CD4+ résulte d'un stress oxydatif mitochondrial consécutif à une perturbation du métabolisme lipidique (110). À l’heure actuelle, on ne sait pas clairement comment ces données sont liées à l’expansion des lymphocytes T CD4+ observée dans de nombreux modèles différents de NASH [33] et comment la déplétion des lymphocytes T CD4+ peut favoriser la croissance tumorale. D'autres données contradictoires ont été obtenues sur le rôle des lymphocytes T CD8+ cytotoxiques dans le CHC lié à la NASH. Dans de nombreux systèmes expérimentaux, la déplétion des lymphocytes T CD8+ limite l'incidence des tumeurs [41]. Cependant, l'ablation des lymphocytes T CD8+ favorise le CHC lorsque des souris transgéniques surexprimant l'activateur du plasminogène urokinase (uPA) sont nourries avec un régime riche en graisses [86]. Ces divergences pourraient être dues à des différences dans les contextes expérimentaux ainsi qu’au double rôle joué par ces cellules dans le soutien de l’inflammation et dans le contrôle de la croissance des cellules cancéreuses. [111]. Un rapport récent de Pfister et ses collègues [41] met en lumière ces incohérences en montrant que l'épuisement des lymphocytes T CD8+ après l'apparition de la NASH, mais avant le développement du CHC, réduit efficacement l'incidence du CHC chez la souris. La cartographie unicellulaire des lymphocytes T CD8+ a montré qu'ils expriment des marqueurs d'activation/épuisement et des niveaux élevés de la molécule immunomodulatrice PD-1. Étonnamment, malgré la forte prévalence des lymphocytes T CD8+/PD-1+ dans les CHC induits par la NASH, ces tumeurs ne répondent pas au traitement anti-PD-1 qui favorise plutôt une apparition plus précoce du CHC. . Un comportement similaire est également évident en induisant un HCC sur fond de NASH chez des souris déficientes en PD 1- (41). Ces observations contrastent avec les rapports précédents montrant l'efficacité des agents anti-PD-1 pour favoriser la régression tumorale dans les modèles de CHC non NAFLD (112) et suggèrent la possibilité que dans les CHC dérivés de la NASH, le CD8+ /PD-1+ Les lymphocytes T manquent de fonctions de surveillance immunitaire et ont plutôt une action endommageant les tissus, qui est partiellement contrecarrée par la signalisation PD-1, expliquant ainsi les effets défavorables des anti-PD{{92} } agents sur le développement tumoral [41] (Figure 1). Il est intéressant de noter que les lymphocytes T CD8+/PD-1+ avec un profil d'expression génique comparable à celui observé dans la NASH des rongeurs sont également détectables dans les foies humains NAFLD/NASH, suggérant la possibilité que la stéatose/stéatohépatite hépatique active spécifiquement la CD{ {98}}/PD-1+ lymphocytes T de manière à favoriser l'évolution de la maladie et à limiter la réponse à l'immunothérapie du CHC [41] (Figure 1). Ces observations concordent avec deux méta-analyses récentes portant sur onze essais cliniques de phase III incluant plus de 5 700 patients atteints d'un CHC avancé, qui montrent que les bénéfices de l'immunothérapie ciblant la PD-1 ou la PDL-1 sont principalement observés chez les patients. avec un CHC d’origine virale, alors que le même traitement est inefficace chez les patients atteints de CHC associés à la NAFLD [41,113]. Parallèlement à ce point de vue, Leslie et ses collègues ont récemment rapporté que l'antagonisme de CXCR2 dans les neutrophiles sensibilise les souris hébergeant NASH-HCC à l'immunothérapie anti-PD -1, réduisant la charge tumorale et augmentant le taux de survie (66). Un tel effet semble lié à la reprogrammation des granulocytes tumoraux vers un phénotype pro-inflammatoire accompagné d'une activation accrue des cellules dendritiques conventionnelles de type 1 XCR 1+ (cDC1) et des cellules T CD 8+ (66). Qu'elle soit confirmée chez l'homme, l'utilisation combinée d'inhibiteurs CXCR2/PD-1 pourrait représenter une stratégie efficace pour améliorer le traitement du CHC lié à la NASH en rétablissant l'immunosurveillance du cancer. Néanmoins, des études supplémentaires utilisant une stratification plus spécifique des patients pour l'étiologie de la NAFLD/NASH sont nécessaires de toute urgence pour mieux caractériser les facteurs contribuant à la faible réponse aux thérapies actuelles chez ces sujets.

Figure 2. Contribution de l'inflammation chronique, des déséquilibres métaboliques et de l'hypoxie à la refonte du paysage immunitaire dans le CHC lié à la NASH

La transition de la NASH au CHC est un processus complexe impliquant de multiples facteurs tels que la lipotoxicité, le stress oxydatif, les déséquilibres métaboliques de la dysbiose intestinale, les blessures chroniques et l’hypoxie qui, à leur tour, stimulent l’inflammation chronique provoquant des cicatrices tissulaires et le développement du CHC. L’inflammation chronique, l’hypoxie et les déséquilibres métaboliques induisent également une profonde reprogrammation du système immunitaire qui entraîne la perte de son action antitumorale, conduisant ainsi à un microenvironnement propice au cancer dans lequel les cellules malignes peuvent proliférer sans être perturbées.

Plante de cistanche aux herbes chinoises-Antitumorale

Mécanismes immunomodulateurs sous-jacents au CHC lié à la NASH

Les données issues d'études récentes portant sur le rôle des cellules inflammatoires et immunitaires dans les processus conduisant à l'évolution de la NAFLD/NASH vers le CHC ont mis en évidence que les perturbations métaboliques associées à l'évolution de la maladie favorisent non seulement l'inflammation du foie, mais peuvent également influencer spécifiquement la capacité du système hépatique. système immunitaire pour contrecarrer la croissance des cellules cancéreuses. En effet, les foies NASH représentent un microenvironnement biologique unique dans lequel la coexistence de troubles métaboliques et d’inflammations chroniques détermine une reprogrammation importante du système immunitaire [114] (Figure 2). Dans ce contexte, l’activation chronique des cellules immunitaires stimule l’acquisition d’un phénotype anti-inflammatoire et/ou épuisé conduisant à une perte de surveillance immunitaire et au développement de cancers [114,115] (Figure 2). Par exemple, chez les patients atteints d'un CHC lié à la NASH, la prévalence des CD4+ et des CD8+ exprimant le récepteur inhibiteur de l'antigène cytotoxique des lymphocytes T 4 (CTLA-4 ; CD152) est plus élevée que avec ceux qui souffrent d’un CHC d’origine virale [116]. Notamment, la présence de lymphocytes T CTLA-4+/CD8+ est en corrélation positive avec le rapport acide palmitoléique sérique (C16 : 1n7)/acide palmitique (C16 :0), tandis que CD{ {22}} L'exposition des lymphocytes T à l'acide palmitique augmente considérablement la fraction de cellules exprimant CTLA-4 [116]. Les lymphocytes T CD8+ de NASH-HCC présentent également une altération de plusieurs voies métaboliques telles que la glycolyse, l'oxydation des graisses et la respiration mitochondriale. De tels perturbations métaboliques entraînent une altération de la motilité cellulaire qui conduit finalement à la perte de la capacité anti-tumorale [117]. Il convient de noter que la supplémentation en metformine restaure les propriétés fonctionnelles des lymphocytes T CD8+ en agissant sur le métabolisme énergétique cellulaire (117, 118). Parmi les déséquilibres métaboliques survenant dans la NASH, le métabolisme aberrant du cholestérol représente une caractéristique typique ayant de graves conséquences sur l’évolution de la maladie. Dans une étude récente, Tang et al. [119] ont rapporté que l’accumulation de cholestérol au sein des cellules NKT induit une peroxydation lipidique conduisant à leur altération fonctionnelle et favorisant la croissance tumorale orthotopique chez la souris obèse. Dans les mêmes contextes, les fonctions cytolytiques des cellules hépatiques NKT sont restaurées en traitant des souris avec des statines pour normaliser les taux de cholestérol plasmatique (120). Dans l’ensemble, ces résultats suggèrent qu’un apport excessif en cholestérol pourrait favoriser la fuite immunitaire du cancer en affectant les fonctions NKT au cours de la progression de la NASH (Figure 2). Par conséquent, les stratégies visant à améliorer les réponses immunitaires à médiation cellulaire NKT pourraient représenter une approche thérapeutique possible pour contrôler le développement du CHC dans la NASH. L'accumulation de cholestérol favorise également la différenciation de macrophages réparateurs dysfonctionnels qui persistent même après une restriction en cholestérol (121). Les facteurs métaboliques associés à la stimulation chronique des antigènes ont également un impact sur les lymphocytes T en favorisant l'accumulation hépatique de lymphocytes T CD4+ et CD8+ exprimant la protéine de boîte de groupe à haute mobilité associée à la sélection des thymocytes (TOX), un facteur nucléaire conduisant à l’acquisition d’un phénotype épuisé. Notamment, l'expression de TOX dans les lymphocytes T effecteurs favorise la régulation positive des récepteurs inhibiteurs tels que PD-1 [115]. Parallèlement, la NASH favorise l'enrichissement hépatique des macrophages associés aux tumeurs (TAM) affichant une expression élevée de PD-L1 qui, en se liant à PD-1 sur les cellules T effectrices, transduit les signaux immunosuppresseurs [122] (Figure 2). Outre les effets sur les lymphocytes, il a été proposé que l’environnement hépatique de la NASH favorise le recrutement de cellules myéloïdes suppressives (MDSC) [123]. Les MDSC sont une population hétérogène de cellules myéloïdes immatures présentant un état de différenciation variable. Les MDSC se composent de deux sous-populations principales appelées MDSC monocytaires (M-MDSC) et MDSC granulocytaires ou polymorphonucléaires (PMN-MDSC). Les M-MDSC partagent des caractéristiques phénotypiques communes avec les monocytes tandis que les PMN-MDSC avec les neutrophiles (124). Quelle que soit leur sous-classification, les MDSC jouent un rôle essentiel dans le microenvironnement tumoral (TME) en exerçant des fonctions immunosuppressives grâce à la production de plusieurs facteurs, notamment l'arginase 1 (Arg1), l'oxyde nitrique synthase inductible (iNOS), l'indoleamine 2,3- dioxygénase 1 (IDO1), TGF, IL-10 et ROS [124]. De plus, en sécrétant le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), la prokinétique 2 (Prok2) et la métalloprotéinase matricielle 9 (MMP9), les MDSC favorisent le remodelage tissulaire et l'angiogenèse, soutenant ainsi la croissance tumorale. Il est intéressant de noter que les MDSC sont augmentées dans les foies NASH ainsi que dans la NASH-HCC [123,125], car une inflammation de bas grade et des troubles métaboliques stimulent l’activation de la kinase liée au cycle cellulaire (CCRK)/cible mammifère du complexe rapamycine 1 (mTORC1). qui améliore le recrutement des MDSC (Figure 1). Enfin, les lésions tissulaires chroniques dans la NASH sont fortement associées à un profond remodelage de la matrice extracellulaire entraînant une fibrose hépatique et une cirrhose qui constituent un terrain fertile pour le développement de cancers [16]. Dans ce processus complexe, plusieurs facteurs sont impliqués et, parmi eux, le TGF- 1 qui joue un rôle essentiel en favorisant la cicatrisation des tissus mais a également une action immunomodulatrice robuste (126). Dans cette perspective, le TGF- 1 stimule les changements fonctionnels des neutrophiles qui acquièrent un phénotype immunosuppresseur [65] et peuvent favoriser la différenciation des Treg [40] (Figure 2). En conséquence, l’expansion des Treg au sein des tumeurs inhibe l’activité fonctionnelle des lymphocytes T effecteurs (40). Le TGF - 1 favorise également le passage des macrophages vers un phénotype anti-inflammatoire qui caractérise les macrophages associés aux tumeurs (TAM) (126). Enfin, le TGF - 1 contribue au passage isotypique des lymphocytes B des cellules productrices d'IgM aux cellules productrices d'IgA qui, comme mentionné ci-dessus, sont caractérisées par une activité immunorégulatrice [86,127]. Les plasmocytes producteurs d'IgA+- expriment des molécules inhibitrices telles que la PDL-1 et sécrètent de l'IL-10, une puissante cytokine anti-inflammatoire qui inhibe fortement la fonction cytotoxique des lymphocytes T CD8+ [128 ], altérant ainsi la surveillance immunitaire du cancer dans le CHC lié à la NASH [86] (Figure 2). Au total, ces données indiquent fortement qu'en raison des perturbations métaboliques qui caractérisent l'évolution de la NAFLD/NASH, les réactions immunitaires/inflammatoires associées au développement du CHC pourraient différer considérablement de celles présentes dans le CHC d'autres étiologies, expliquant peut-être les particularités cliniques de ces tumeurs spécifiques.

Facteurs inductibles par l'hypoxie (HIF) et microenvironnement inflammatoire du CHC lié à la NASH

Les sections précédentes ont souligné la complexité des facteurs influençant l’inflammation hépatique au cours de la carcinogenèse liée à la NASH. Un problème supplémentaire est représenté par le rôle joué dans la progression de la NASH et le développement du CHC par l'hypoxie hépatique et les facteurs inductibles par l'hypoxie (HIF) [129-135] (Figure 2). Les HIF sont un groupe de facteurs de transcription hétérodimériques conservés au cours de l'évolution, membres de la famille de base hélice-boucle-hélice Per-Arnt-Sim (bHLH-PAS), qui répondent aux changements de la pO2 cellulaire en régulant l'expression de centaines de gènes cibles HIF. [136-139]. Les HIF sont formés d'une sous-unité (HIF), inductible par l'hypoxie et sensible à l'oxygène, et d'une sous-unité exprimée de manière constitutive (HIF). La détection de l'oxygène repose sur les dioxygénases responsables de l'hydroxylation des résidus prolyles spécifiques (prolyl-hydroxylases ou PHD) ou asparaginyle (facteur inhibant HIF1 ou FIH1) de la sous-unité HIF. En normoxie, le HIF prolyl-hydroxylé est ubiquitiné par un complexe d'ubiquitine ligase E3 qui contient la protéine de von Hippel-Lindau (VHL), conduisant à une dégradation protéasomale. Dans le même temps, l’hydroxylation du HIF sur les résidus asparaginyle bloque l’activité transcriptionnelle de l’hétérodimère. La réponse cellulaire à l'hypoxie est assurée par l'inhibition progressive des PHD qui sont sensibles à une légère diminution de la pO2 et/ou par le blocage de l'activité de FIH1, cette dernière étant sensible à des conditions hypoxiques plus sévères [136-139]. L'hétérodimère HIF peut ensuite former un complexe transcriptionnel avec la protéine de liaison aux éléments de réponse à l'AMPc (CREB) (CBP) et à l'histone acétyltransférase p300 (p300 HAT) qui se lie aux éléments sensibles à l'hypoxie (HRE) dans le promoteur ou l'amplificateur. des séquences de gènes cibles contrôlant : (i) la transition métabolique vers la glycolyse anaérobie ; (ii) régulation du pH intracellulaire ; (iii) angiogenèse et vasodilatation ; (iv) survie, prolifération et origine/différenciation ; et (v) les réponses inflammatoires (136-139).

Outre les fonctions physiologiques, les gènes cibles contrôlés par HIF sont également essentiels au processus de carcinogenèse dans de nombreux organes, notamment le foie. En effet, un nombre croissant de données soulignent le rôle des HIF dans la régulation de l'angiogenèse du CHC, de la transition épithéliale-mésenchymateuse, des métastases et de la reprogrammation métabolique (133-135,140,141). Dans les CHC, les gènes cibles du HIF sont activés non seulement par l'hypoxie, mais également par plusieurs signaux différents indépendants de l'hypoxie, notamment les facteurs de croissance, les cytokines, les stress métaboliques ou oxydatifs et l'activation des oncogènes par le biais d'une « régulation non canonique des voies de signal du HIF » (142, 143). Ces mécanismes pourraient être pertinents puisque, comme l'ont récemment discuté Cramer et Vaupel [144], aucune mesure fiable de la pO2 n'est à ce jour disponible dans le CHC humain, bien que certaines caractéristiques de ces tumeurs telles que l'hypervascularisation, les zones nécrotiques et la résistance au traitement puissent suggérer l'existence de présence d'une hypoxie sévère dans le CHC humain [144]. D'après les données disponibles, il ressort que l'activation de HIF-1 peut contribuer au développement tumoral en stimulant la prolifération cellulaire, les changements métaboliques, l'angiogenèse, l'invasion du cancer et les métastases (145,146). À l'inverse, la contribution du HIF-2 au développement du CHC est moins bien caractérisée [147–150] malgré l'activation du HIF-2 contribuant à la résistance du CHC à la chimiothérapie (151). De plus, les données in vitro suggèrent que l'inactivation de HIF-1 améliore l'expression de HIF-2 et vice versa (152). Cependant, la plupart de ces résultats proviennent d’études sans indication d’étiologie tumorale ou font référence à des CHC d’origine virale. La caractérisation du rôle de HIF dans la NAFLD/NASH a montré que les gènes régulés par HIF-2 sont impliqués dans la synthèse/l'absorption des acides gras et le stockage des lipides (153, 154). La suppression de HIF-2 spécifique aux hépatocytes améliore la stéatose hépatique, les lésions parenchymateuses et l'inflammation lobulaire dans la NASH, améliorant ainsi l'évolution de la maladie vers la fibrose (155). Ces résultats sont cohérents avec l'observation selon laquelle l'activation de HIF-2 est une caractéristique clé de la NAFLD humaine en corrélation avec la prévalence de la fibrose (154). De plus, nous avons rapporté que HIF-2 est surexprimé dans les deux tiers des CHC se développant chez les patients NAFLD, la localisation nucléaire de HIF-2 étant répandue dans les CHC provenant de foies cirrhotiques [14]. L'importance du HIF-2 est en outre étayée par des expériences induisant des CHC dérivés de la NASH chez des souris défectueuses pour le HIF-2 hépatocytaire (souris hHIF-2 −/−). Chez ces animaux, la déplétion du HIF-2 réduit de moitié le nombre et la taille des nodules HCC par rapport aux souris de type sauvage [14]. Un tel effet est associé à une induction de p21 et p53 dans les cellules cancéreuses, indiquant que le HIF hépatocytaire -2 peut directement favoriser la prolifération et la survie des cellules cancéreuses (Figure 1) [14]. Les mêmes expériences montrent également que le manque de HIF-2 dans les cellules parenchymateuses diminue l'infiltration de HCC TAM ainsi que les transcrits PDL-1 [14]. Bien qu'une étude d'Imtiyaz et al. [156] ont montré que le macrophage HIF2 module l'expression de CXCR4, M-CSFR et de la fibronectine 1 (FN1) favorisant l'infiltration tumorale des macrophages. Nos données suggèrent une contribution supplémentaire possible de facteurs dérivés des hépatocytes dans la modulation du recrutement de TAM dans les CHC dérivés de la NASH. . Nous avons montré en effet que SerpinB3 (SB3), un inhibiteur de sérine protéase régulé par HIF2 -, agit comme un médiateur pro-inflammatoire dans la progression de la NASH expérimentale stimulant l'infiltration des macrophages TREM-2+ et les up -régulation des cytokines pro-inflammatoires [157]. Fait intéressant, chez l'homme, l'expression de NASH-HCC HIF-2 est significativement corrélée à celle de SB3, tandis que dans les modèles expérimentaux, l'interférence avec HIF-2 hépatocytaire affecte l'expression de SB3 (155). Cependant, SB3 n'est pas le seul médiateur régulé par HIF-2 - produit par les hépatocytes, car dans les foies NASH, HIF-2 stimule la sécrétion de la glycoprotéine riche en histidine (HRG) qui joue un rôle dans le maintien de l'inflammation hépatique (155). ]. À l'heure actuelle, les mécanismes par lesquels SB3 pourrait favoriser le recrutement des macrophages dans le CHC et l'interaction possible entre SB3 et HRG sont encore mal caractérisés. HIF1 pourrait jouer des rôles supplémentaires dans la modulation de la fonction TAM dans les CHC, comme Wu et al. [158] ont rapporté que chez les patients atteints de CHC, HIF1 stimule l'expression macrophage du modulateur pro-inflammatoire Trigering Receptor exprimé sur les cellules myéloïdes -1 (TREM -1) et que les TAM positifs à TREM -1 recrutent Tregs immunosuppresseurs du CHC, entraînant à la fois une infiltration réduite des lymphocytes T CD8+ et une survie médiocre. En conséquence, le blocage des TAM positifs à TREM-1 inverse l'immunosuppression et la résistance aux anti-PDL1 dans le CHC (158). Des liens supplémentaires reliant HIF1, NASH et HCC émergent d'études utilisant des souris partiellement défectueuses pour le gène SART1 qui code pour une nouvelle ubiquitine ligase HIF-1 indépendante de l'oxygène, appelée facteur associé à l'hypoxie (HAF), qui est responsable de dégradation sélective et indépendante de l'oxygène du HIF -1 [159]. Les souris mâles SART1+/− développent spontanément un CHC lié à la NASH en association avec une régulation positive significative du HIF-1 dans les cellules immunitaires circulantes et infiltrant le foie, mais pas dans les hépatocytes. Les macrophages de ces souris montrent une production accrue de la cytokine CCL5 conduisant à une infiltration accrue de neutrophiles et la neutralisation de CCL5 diminue à la fois l'infiltration de neutrophiles et le développement de HCC dans SART 1+/− [160]. Ces résultats sont conformes à l'idée selon laquelle HIF1 peut maintenir la survie des neutrophiles dans des conditions hypoxiques grâce à la signalisation NF-kB (161) et que les cellules cancéreuses peuvent recruter ces leucocytes en sécrétant plusieurs chimiokines (162). Il est intéressant de noter que HIF1 peut également contribuer à la polarisation N2 des neutrophiles (108), tandis que la déplétion des neutrophiles médiée par les anticorps atténue le développement du CHC chez la souris (163). Plus pertinente pour le CHC lié à la NASH, la perte de nfkb1 favorise la neutrophilie et les lésions hépatiques chroniques liées au vieillissement associées à la stéatose hépatique, à la fibrose et au développement du CHC (163). Les MDSC représentent une autre population cellulaire qui peut être potentiellement modulée par les HIF dans le CHC puisque les MDSC ont été détectées principalement dans les régions hypoxiques du CHC humain (164). En conséquence, il a été rapporté que HIF1 active les MDSC associées à la tumeur, entraînant la suppression des lymphocytes T spécifiques et non spécifiques de l'antigène (165) via l'expression de PD-L1 (166). Néanmoins, la connaissance des rôles relatifs de HIF-1 et HIF-2 dans la modulation de la fonction des cellules inflammatoires/immunitaires dans la NASH et le CHC lié à la NASH reste encore largement incomplète, et de futures études dans ce domaine sont fortement méritées. .

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Conclusion et perspectives

Ces dernières années, la contribution de mécanismes immunitaires/inflammatoires spécifiques au soutien de l’évolution de la NAFLD/NASH vers le CHC a suscité un intérêt croissant et des données croissantes ont mis en lumière l’implication de différents sous-ensembles de cellules myéloïdes et lymphocytaires. En outre, de nouvelles preuves indiquent que ces cellules acquièrent des phénotypes particuliers dans l'environnement tumoral qui pourraient fortement influencer leur comportement au cours de la progression de la maladie et du processus de carcinogenèse. L'interaction entre les différentes populations de cellules hépatiques est également fortement influencée par les produits bactériens dérivés de l'intestin, les signaux métaboliques/nutritionnels et l'hypoxie. Ces facteurs sont probablement capables de moduler de manière opposée les réponses cellulaires, expliquant peut-être pourquoi les cellules immunitaires/inflammatoires peuvent soutenir le développement du CHC en soutenant l'inflammation chronique et en même temps favoriser l'évasion immunitaire des cellules cancéreuses. Comprendre cette complexité représentera un défi pour les chercheurs dans ce domaine dans les prochaines années. L’impact de ces études sur le diagnostic et le traitement du CHC lié à la NASH est déjà appréciable, expliquant les raisons possibles de la faible réponse aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire observée chez ces patients. À partir de là, il est possible de prédire que des informations plus détaillées sur les actions jouées par les cellules immunitaires/inflammatoires dans la carcinogenèse associée à la NASH conduiraient à des thérapies innovantes adaptées à cette forme de CHC.

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