Aperçu de la pathogenèse des maladies neurodégénératives : focus sur le dysfonctionnement mitochondrial et le stress oxydatif, partie 3

4.3.3. ADN

Les ROS peuvent induire de nombreux types de dommages à l'ADN, tels que la modification de bases, la désoxyribosemodification, les cassures simple brin (SSB) et double brin (DSB), les réticulations de l'ADN ou les sites abasiques (235).

À mesure que nous en apprenons davantage sur la biologie, nous découvrons que les modifications des bases peuvent affecter la mémoire humaine. Cette idée est très excitante car elle signifie que nous pouvons utiliser ces modifications pour améliorer et renforcer notre fonction cérébrale.

Des études ont montré que l’ajout d’une méthylation à l’ADN de l’exon peut affecter la formation de la mémoire et la capacité d’apprentissage spatial. Dans des échantillons de tissus cérébraux humains, la base d'ADN 5-Hydroxyméthylcytosine (5hmC) a été identifiée et son expression dans la zone du cortex cérébral adulte humain a augmenté.

Des recherches plus approfondies ont montré que l'acquisition de nouvelles informations et la consolidation des souvenirs nécessitent au moins deux fonctions cérébrales différentes, à savoir « l'enregistrement » et la « reproduction ». Au stade de l'enregistrement, les neurones cholinergiques libèrent de l'acétylcholine pour transférer les informations de la mémoire à court terme vers la mémoire à long terme. Dans ce processus, la méthylase (ADN méthyltransférase) joue un rôle important car elle peut jouer un rôle important dans la régulation de l’expression des gènes lorsque de nouveaux souvenirs se forment.

Au cours de l’étape suivante, celle de la reproduction, les neurones rejouent des expériences antérieures. Cela signifie que la mémoire consolidée est placée dans la mémoire à long terme, et certains experts pensent que la méthylation de ces gènes est convertie en une forme très facile à inverser, comme la 5-Hydroxyméthylcytosine. Autrement dit, l’acide yutian joue un rôle clé dans la consolidation de la mémoire à long terme.

Nous pouvons donc voir que la modification de base et la mémoire sont étroitement liées. Cela nous donne un grand espoir de concevoir de nouveaux traitements pour améliorer l’efficacité cérébrale, comme l’amélioration cognitive, et éviter les déficits cognitifs. Bien qu’il reste encore beaucoup de travail à faire, il s’agit de l’une des études révolutionnaires dans notre compréhension et notre exploration d’un plus grand nombre de systèmes nerveux. On voit que nous devons améliorer la mémoire, et Cistanche peut améliorer considérablement la mémoire car Cistanche peut également réguler l'équilibre des neurotransmetteurs, comme en augmentant les niveaux d'acétylcholine et de facteurs de croissance, qui sont très importants pour la mémoire et l'apprentissage. En outre, Cistanche peut également améliorer la circulation sanguine et favoriser l'apport d'oxygène, ce qui peut garantir que le cerveau reçoive suffisamment de nutrition et d'énergie, améliorant ainsi sa vitalité et son endurance.

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L'ADN oxydé est probablement la lésion d'ADN la plus courante dans les neurones (236). Dans des conditions normales, les ROS peuvent provoquer jusqu'à 50 000 lésions de l'ADN/cellule/jour [237], et des retards dans la réparation des dommages à l'ADN peuvent provoquer une instabilité génomique et induire des cascades de signalisation conduisant à la mort cellulaire [238].

Les cellules disposent de divers mécanismes de réparation, tels que la réparation par excision de base (BER), la réparation des mésappariements (MMR), la réparation par excision de nucléotides (NER) et les mécanismes de réparation des cassures simples (SSBR) et double brin (DSBR) (239).

Les bases d'ADN oxydées sont éliminées principalement par le mécanisme BER/SSBR et impliquent l'élimination de la base endommagée par une ADN glycosylase (DG) spécifique, l'incision du site abasique par une AP-endonucléase (APE1), le remplissage du vide résultant par une ADN polymérase. , et scellement du brin d'ADN endommagé par une ADN ligase [240].

Plusieurs DG ont été identifiés, comme les uracile-ADN glycosylases (UDG), la thymine ADN glycosylase (TDG) ou les DG spécifiques de bases oxydées, comme la 8-oxoGuanine (8-oxoG) DNAglycosylase (OGG1) [ 241,242]. OGG1-1a est impliqué dans la réparation de l'ADN nucléaire, tandis que OGG1-2a contribue à la réparation de l'ADN mitochondrial (243).

APE1 clive le squelette sucre-phosphate de l'ADN au niveau du site abasique. La phosphorylation de l'enzyme, comme cela se produit après une exposition au 1-méthyl-4-phénylpyridinium (MPP+), réduit son activité enzymatique et entraîne l'accumulation d'ADN endommagé dans les neurones [244].

L'ADN mitochondrial est encore plus sujet aux dommages oxydatifs parce que le génome mitochondrial est situé à proximité de l'IMM, le site de génération des ROS mitochondriales, et parce qu'il manque d'histones protectrices (245). Comme le contrôle de la qualité de l'ADN mitochondrial est crucial pour la communication avec le noyau, les mitochondries contiennent des enzymes antioxydantes et réparatrices de l'ADN, telles que OGG1 et MUTYH (mutY DNA glycosylase) (246).

Le dysfonctionnement des mitochondries, comme cela se produit après les délétions de l'ADNmt, peut conduire à l'activation du NF-κB via la voie de signalisation dépendante de l'acalcineurine [247] et peut, à son tour, être induit par diverses molécules de signalisation. Par exemple, le coactivateur PPAR 1 et SIRT1 régulent la fonction mitochondriale en activant l'expression du facteur de transcription mitochondrial A (TFAM) (248).

En plus de l'augmentation des dommages oxydatifs provoqués par le stress oxydatif, des mécanismes défectueux de réparation de l'ADN ont été décrits dans les maladies neurodégénératives, telles que la MA ou la MP (235).

Les neurones dopaminergiques des patients parkinsoniens ont montré une régulation positive de mitochondrialOGG1 et des niveaux plus élevés d'APE1 phosphorylée (249). Les neurones des patients atteints de MA présentaient des niveaux plus élevés de bases d'ADN oxydées dans l'ADN nucléaire et mitochondrial [250], présentaient une diminution de l'activité OGG1 [251] et des niveaux inférieurs d'UDG [252] par rapport aux neurones d'individus sains.

4.3.4. ARN et dommages oxydatifs

L'ARN est plus abondant, représentant 80 à 90 % de l'acide nucléique dans les cellules [253], et est plus vulnérable aux dommages oxydatifs en raison de sa structure simple brin, de sa proximité avec les thémitochondries, du manque de mécanismes de réparation de l'ARN oxydé et d'une moindre protection contre les dommages oxydatifs. protéines par rapport à l’ADN [60,254].

Les fonctions des molécules d'ARN dans la cellule sont diverses, comprenant l'ARN ribosomal (ARNr), qui, avec l'ARN de transfert (ARNt) et l'ARN messager (ARNm), est responsable de la synthèse des protéines, les microARN (miARN), qui sont post-traductionnels. régulateurs de l’expression des gènes et petits ARN nucléaires et nucléolaires.

Traditionnellement, l’ARNm était considéré comme l’ARN codant [255]. Les ARN non codants jouent un rôle important dans la régulation de l'épissage et la traduction de l'ARNm [256]. Le radical le plus agressif est le radical hydroxyle, produit dans les réactions de Fenton et Haber – Weiss [257].

Il réagit avec la guanine pour former de l'8-hydroxyguanosine (8-OHG), l'un des biomarqueurs les plus couramment utilisés de l'oxydation de l'ARN (253). Les dommages causés à l'ARN par l'attaque oxydative entraînent des bases et des nucléosides modifiés, un clivage et une fragmentation de l'ARNt, une aminoacylation ou des défauts dans l'appariement codon-anticodon [258] et provoquent des cassures directes des brins d'ARN [259], des mésappariements de bases sur les ARNt, des erreurs de traduction. [182] et une synthèse protéique désordonnée [260] avec un impact significatif sur la viabilité cellulaire.

Bien que les cellules disposent de plusieurs mécanismes pour dégrader les transcrits altérés, tels que la dégradation de l'ARNm induite par le non-sens (NMD) [261], ces mécanismes ont tendance à être dépassés par le vieillissement. Ainsi, les protéines mal repliées altérées s’accumulent (262).

5. Vulnérabilité sélective des neurones dans les maladies neurodégénératives

Bien que les nombreuses voies conduisant à une génération accrue de ROS et leurs conséquences s'appliquent à toutes les cellules, chaque maladie neurodégénérative entraîne la dégénérescence de groupes particuliers de neurones, ce qui a conduit les chercheurs à chercher des explications à cette vulnérabilité sélective des populations neuronales.

5.1. Vulnérabilité neuronale sélective dans la maladie d'Alzheimer

La perte de mémoire et le déclin cognitif caractéristiques de la MA sont causés par l'atrophie du cortex entorhinal (CE), principalement des neurones de la couche II (ECII), et de l'hippocampe, en particulier de la région CA1 (72).

La recherche a montré que les neurones de ces zones ont des demandes énergétiques élevées et sont très sensibles à une diminution de l'apport en oxygène et en glucose (263). De plus, les neurones pyramidaux CA1 et EC II sont glutamatergiques et donc plus vulnérables à l'excitotoxicité du NMDA et aux effets néfastes de l'augmentation des concentrations intracellulaires de calcium [264], par opposition aux interneurones inhibiteurs néocorticaux, qui ont des niveaux élevés de protéines de liaison au Ca2+- [265 ].

Une série de caractéristiques moléculaires des neurones vulnérables ont été récemment décrites. Par exemple, les neurones pyramidaux ECII ont une activité altérée d'un régulateur de l'épissage de la tau, probablement liée à une dynamique perturbée des microtubules (266), ce qui peut faciliter la propagation de la tau à d'autres régions du cerveau via les neurones CA1 (267).

Il a été démontré que des sous-populations de neurones excitateurs sélectivement vulnérables expriment le RORB (récepteur orphelin B lié au RAR), tout en présentant également des différences dans l'expression des gènes codant pour les protéines localisées dans la synapse et dans les axones, les sous-unités des canaux potassiques, les molécules de signalisation des protéines G et les molécules de signalisation des récepteurs des neurotransmetteurs. [268].

Cependant, les liens entre l'expression de RORB, l'accumulation de tau phosphorylé et la dégénérescence neuronale restent à caractériser davantage.

5.2. Vulnérabilité neuronale sélective dans la maladie de Parkinson

Les symptômes moteurs de la MP sont causés par la perte des neurones dopaminergiques nigraux conduisant à une déplétion en dopamine dans le striatum dorsal (269). Structurellement, ces neurones ont des axones très longs et ramifiés (jusqu'à 4,5 m), étant connectés à un grand nombre de neurones (jusqu'à 2,4 millions de synapses) [270,271], ce qui nécessite une forte densité d'axonalmitochondries et défie la bioénergétique mitochondriale [272].

Au niveau moléculaire, les neurones dopaminergiques nigraux ont une faible capacité tampon en Ca2+- malgré des charges élevées en Ca2+ dépendantes de l'activité, qui augmentent la génération d'OXPHOS et de ROS (273) et peuvent favoriser les dommages à l'ADNmt (274). De plus, le métabolisme de la dopamine lui-même conduit à la génération de ROS et provoque l’accumulation de délétions d’ADNmt (275).

5.3. Vulnérabilité des motoneurones dans la sclérose latérale amyotrophique

La caractéristique pathologique de la SLA est la dégénérescence des motoneurones supérieurs et inférieurs, qui ont tous deux des axones très longs et dépendent donc du bon fonctionnement et du trafic des mitochondries (72).

La grande taille des unités motrices impose des demandes énergétiques élevées aux neurones moteurs spinaux pour maintenir la neurotransmission et la contraction musculaire (276).

La préservation relative des motoneurones dans les noyaux oculomoteur, trochléaire et abducens peut être liée au petit nombre de fibres musculaires innervées (jusqu'à cinq fibres musculaires contre au moins 300 fibres innervées par les motoneurones spinaux) [277], le raisin particulier semblable à la structure de la jonction neuromusculaire [278], ainsi que la capacité tampon élevée de Ca2+ de ces neurones [279].

6. Stress oxydatif dans les maladies neurodégénératives

La recherche montre de plus en plus la présence de marqueurs de stress oxydatif dans le système nerveux des patients atteints de maladies neurodégénératives, mais les voies moléculaires commencent tout juste à être élucidées.

La description des défauts génétiques conduisant à la MA, à la MP, à la HD ou à la SLA a aidé à identifier les effets en aval des protéines mutantes, des voies similaires étant ensuite démontrées dans les formes idiopathiques de ces maladies. Cependant, la physiopathologie est encore incomplètement élucidée, malgré les connaissances accumulées ayant déjà conduit à des tentatives thérapeutiques.

6.1. Le stress oxydatif dans la maladie d'Alzheimer

Des cas familiaux de MA avec mutations de la préséniline 1 (PS1) et 2 (PS2) ont associé la pathogenèse de la MA à une homéostasie calcique perturbée (280). Les PS interagissent avec les récepteurs de la ryanodine (281) et influencent le couplage ER-mitochondries (282).

En effet, des nombres élevés de MAM ont été décrits dans des modèles animaux de MA et dans les fibroblastes ou le tissu cérébral de patients atteints de MA (283). De plus, les agrégats A peuvent médier le transfert de Ca2+ du RE vers les mitochondries via le MCU (284), tandis que tau inhibe l'efflux de calcium mitochondrial (285).

De plus, A peut former des canaux perméables au calcium dans les membranes [286, 287], tandis que tau peut former des canaux ioniques non sélectifs dans les bicouches lipidiques [288]. Les effets délétères d’une augmentation du calcium mitochondrial dans l’induction d’un dysfonctionnement mitochondrial et d’un stress oxydatif ont été décrits dans les sections précédentes.

Dans les astrocytes, A interagissant avec les récepteurs sensibles au calcium (CaSR) induit leur régulation négative, conduisant les neurones voisins à sécréter de l'A nouvellement synthétisé, de l'oxyde nitrique et du peroxynitrite (289).

Dans les mitochondries, l'une des premières altérations liées à la MA est l'époxydation de l'ATPsynthase avec pour conséquence une réduction de sa fonction, décrite dans les neurones EC dès les stades I-II de Braak [290, 291]. Située à l’intérieur de l’IMM, insérée dans une bicouche lipidique riche en AGPI et proche de la matrice mitochondriale, l’enzyme est une cible facile pour les radicaux libres générés par les complexes I et III [292].

En plus de l'échec énergétique, la modification de l'ATP synthase augmente encore la production de ROS avec une potentialisation ultérieure des modifications oxydatives des molécules biologiques (293).

Dans cette cascade, la plupart des produits de lipoxydation modifiés sont impliqués dans le métabolisme énergétique, augmentant la défaillance énergétique, suivis par les protéines impliquées dans la neurotransmission, les défenses antioxydantes et les canaux ioniques, comme le montre le tableau 1.

La communication entre les mitochondries et le noyau et l'importation de sous-unités mitochondriales codées nucléaires sont altérées par les défauts bioénergétiques et les protéines mitochondriales dysfonctionnelles, conduisant à une expression altérée des complexes et enzymes mitochondriaux régulateurs et structurels (299). Le métabolisme lipidique est également altéré, avec des modifications des profils lipidomiques décrites dans la MA, notamment dans la CE [300].

Les dommages oxydatifs des AGPI conduisent à la réduction de ces acides gras dans les radeaux lipidiques de la CE dès les premiers stades de la MA [301], avec des conséquences sur l'épaisseur, la fluidité, la courbure de la membrane, ainsi que sur l'activité des protéines liées à la membrane, qui favorisent le traitement amyloïdogène de l'amyloïde. protéine précurseur.

Il semble que le stress oxydatif mitochondrial, l'altération du métabolisme lipidique, la peroxydation lipidique et les défauts bioénergétiques font tous partie d'une boucle auto-entretenue qui contribue à l'augmentation de la dynamique mitochondriale altérée, du trafic mitochondrial, de la mitophagie altérée et de l'interaction ER-mitochondriale altérée (290).

L'accumulation intracellulaire de bêta-amyloïde (A) et de tau phosphorylé induit une grande partie de la dynamique mitochondriale altérée, exprimée par une fragmentation mitochondriale excessive, avec une augmentation du nombre et une diminution de la taille des mitochondries (302). A et tau phosphorylé ont tous deux augmenté l'activité GTPase de Drp1, ce qui conduit à une fragmentation mitochondriale excessive (303, 304).

In vitro, les lignées cellulaires APP mutantes présentaient des concentrations élevées d'ARNm et de protéines de fission mitochondriale et des niveaux diminués d'ARNm et de protéines de fusion mitochondriale (305). Il a également été démontré que la protéine tau phosphorylée régulait négativement Opa1 et régulait positivement Mfn1 et Mfn2 (306).

De plus, l’accumulation cytoplasmique de A entraîne une diminution des niveaux de Parkin et de PINK1, interférant ainsi avec la voie de la mitophagie. Une mitophagie défectueuse entraîne l'accumulation de vacuoles autophagiques dans le soma neuronal et de neurites dysfonctionnels [307], un processus potentialisé par les particularités de la mitophagie dans les neurones, où les lysosomes matures sont concentrés dans le corps cellulaire tandis que les mitochondries s'étendent le long des axones et des dendrites des neurones, créant ainsi des cellules neuronales. la mitophagie est un processus plus lent [308].

De plus, les oligomères A interagissent avec les vacuoles autophagiques dans les parties distales des axones, conduisant à une inhibition du transport mitochondrialaxonal (309). De plus, dans des modèles de laboratoire, des mutations du gène PS1 ont modifié l'acidification lysosomale [310] et ont conduit à une diminution de l'expression des gènes liés à l'autophagie via la voie de signalisation ERK/CREB [311].

La protéine tau a également une contribution importante à la protection du génome cellulaire dans les conditions physiologiques, en se liant à la chromatine (236). L'état hyperphosphorylé de tau interfère avec cette fonction, créant les conditions propices à l'infliction de dommages plus oxydatifs à l'ADN et au temps plus long nécessaire pour réparer ces lésions de l'ADN (236).

Il ne faut pas négliger le rôle de l’activation microgliale et de l’inflammation chronique dans la pathogenèse de la MA. Les microglies, les cellules immunitaires innées ressemblant aux macrophages du système nerveux, représentent environ 10 % de la population cellulaire du cerveau adulte en bonne santé [312].

Dans la MA, les microglies ont une expression accrue des récepteurs du complément conduisant à une régulation positive de la voie de signalisation NF-κB, des récepteurs Fc activés par A (qui induit l'expression de la protéine inflammatoire des macrophages MIP-1) et une expression accrue des récepteurs piégeurs A{ {4}} et B (SCARA et SCARB) [313,314]. La liaison de A à SCARB-2 active la microglie pour produire des cytokines pro-inflammatoires, des chimiokines et des ROS (315).

Des niveaux accrus de tau, en induisant l'expression de récepteurs de type Toll, conduisent également à la libération de cytokines pro-inflammatoires IL-1, IL-6 et IL-8 via le NF-κB. voie de signalisation [316]. Bien que l'inflammation active l'autophagie dans les cellules (108), puisque la déficience de l'autophagie affecte également les cellules microgliales, le phénotype microglial inflammatoire chronique supplémentaire contribue aux dommages neuronaux dans la MA (317).

6.2. Stress oxydatif dans la maladie de Parkinson

La MP est la deuxième maladie neurodégénérative la plus courante, présentant à la fois des déficiences cognitives et neuromusculaires.

Bien que la plupart des cas soient sporadiques, plusieurs mutations ont été décrites dans les formes familiales et précoces de MP, telles que des mutations de PARK1(codant pour PINK1), PARK2 (codant pour Parkin), PARK1/4 (-synucléine), PARK7 (DJ1), PARK8 (LRRK2), PARK9 (ATP13A2) PARK17 (Vsp35), FBX07, GIGYF2 ou HTRA2, soulignant l'implication de la voie de dégradation de la protéine ubiquitine, du stress oxydatif, de la voie de survie cellulaire, de la fonction mitochondriale et de l'apoptose dans la pathogenèse de la MP (113,318).

La caractéristique pathologique de la MP est l’accumulation d’inclusions insolubles constituées principalement de synucléine (corps de Lewy) principalement dans les neurones dopaminergiques nigraux (61).

L'étude des syndromes parkinsoniens induits par les toxines a contribué à élucider la pathogénie de la MP. Au 20e siècle, il a été démontré que l'exposition au 1-méthyl-phényl 4-phényl-1,2,3,6-tétrahydrpyridine provoquait des symptômes ressemblant à un parkinsonisme sévère [319] en interférant avec avec le complexe I de l'ETC.

De plus, dans un cadre expérimental, la roténone, un inhibiteur du complexe I, a conduit à l'apoptose des cellules de neuroblastome humain, et cette découverte a été élargie pour discuter de l'implication de l'exposition aux pesticides dans l'étiologie de la MP (320).

Par la suite, plusieurs chercheurs ont systématiquement signalé un défaut du complexe I de l’ETC mitochondrial entraînant une baisse de 30 à 40 % de son activité [48,321], provoquée par une diminution du taux de production des sous-unités du complexe I, la destruction de sa structure et des dommages oxydatifs. 322]. -synucléine cible les mitochondries et entraîne une diminution de l'activité du complexe I [323].

Les mutations de LLRK2 (kinase 2 répétée riche en leucine) peuvent augmenter les niveaux de -synucléine (324). PINK1 et Parkin régulent la mitophagie, comme décrit précédemment. DJ1 est important pour l'intégrité et la dynamique des mitochondries ; Il a été démontré que la surexpression de DJ1 réduit la fragmentation mitochondriale induite par la roténone, indépendamment de PINK1 (325).

Des preuves convaincantes ont montré l'accumulation d'une augmentation des produits d'oxydation des lipides, des protéines et de l'ADN dans les neurones dégénératifs de la MP [326-328] ainsi qu'une réduction de l'antioxydant GSH [329], impliquant ainsi le stress oxydatif dans la pathogenèse de la MP.

Initialement, les ROS proviennent probablement de l'ETC, de facteurs externes et de l'auto-oxydation de la dopamine [330], potentialisées plus tard par le métabolisme de la monoamine oxydase B de la dopamine, des réponses inflammatoires ou de l'apport de métaux lourds [331].

Il a été démontré que les ROS induisent une activation peu orthodoxe de la protéine régulatrice du fer 1, contribuant ainsi à l'accumulation de fer dans les cellules dopaminergiques (332). Le peroxyde d'hydrogène peut facilement diffuser vers les neurones adjacents, où il peut générer des radicaux hydroxyles grâce à son interaction avec le fer (55).

Les mutations PINK1 dans le domaine kinase de la molécule localisée dans les mitochondries augmentent également la susceptibilité des cellules au stress oxydatif [55,333].

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