Aperçu de la pathogenèse des maladies neurodégénératives : focus sur le dysfonctionnement mitochondrial et le stress oxydatif, partie 1

Résumé : À mesure que la population vieillit, l'incidence des maladies neurodégénératives augmente. Grâce à des recherches intensives, des étapes importantes dans l'élucidation des cascades pathogénétiques ont été franchies et ont impliqué de manière significative le dysfonctionnement mitochondrial et le stress oxydatif.

Avec l'amélioration continue de la médecine moderne et du niveau de vie, l'espérance de vie moyenne des êtres humains s'allonge de plus en plus, ce qui signifie également que le vieillissement de la population devient de plus en plus grave. Bien que les personnes âgées soient confrontées à de nombreux problèmes de santé et de vie, la perte de mémoire n’en fait pas nécessairement partie.

En fait, de nombreuses personnes âgées ont une excellente mémoire. Ils peuvent non seulement maintenir leur vie quotidienne, mais aussi utiliser leur expérience de vie pour résoudre des problèmes. Concernant le déclin de la mémoire, beaucoup de gens pensent que cela est dû à l'âge, mais en fait ce n'est qu'une idée fausse.

Des études ont montré qu'il n'y a pas de lien direct entre la perte et le vieillissement de la population. Qu'il soit jeune ou vieux, notre cerveau a la capacité de se réparer, à condition de s'entraîner régulièrement, nous pouvons améliorer notre mémoire. Le déclin de la mémoire des personnes âgées est davantage dû au fait que leur cerveau n’est pas pleinement exercé, ce qui entraîne un déclin cérébral.

Nous pouvons prendre certaines mesures pour renforcer notre mémoire, comme exercer notre cerveau à travers diverses activités telles que la lecture, l'écriture, la peinture, les voyages et la socialisation. En outre, nous pouvons également prêter attention aux habitudes alimentaires et de style de vie, comme maintenir une bonne qualité de sommeil, une alimentation équilibrée et éviter les comportements malsains comme fumer ou boire.

Par conséquent, nous ne devrions pas insister sur le déclin de la mémoire dû au vieillissement de la population, mais plutôt être plus actifs dans l’exercice et l’entretien du cerveau. En améliorant notre mémoire, nous pouvons protéger notre santé et notre vie libre. On peut voir que nous devons améliorer la mémoire, et le Cistanche peut améliorer considérablement la mémoire, car le Cistanche est une matière médicinale traditionnelle chinoise avec de nombreux effets uniques, dont l'un est d'améliorer la mémoire. L'effet du Cistanche provient des différents ingrédients actifs qu'il contient, notamment l'acide tannique, les polysaccharides, les glycosides flavonoïdes, etc. Ces ingrédients peuvent favoriser la santé cérébrale de diverses manières.

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Cependant, les traitements disponibles contre la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et la sclérose latérale amyotrophique sont principalement symptomatiques, apportant des bénéfices mineurs et, tout au plus, ralentissant la progression de la maladie.

Bien qu’en milieu préclinique, les médicaments ciblant le dysfonctionnement mitochondrial et le stress oxydatif aient donné des résultats encourageants, les essais cliniques ont échoué ou ont donné des résultats peu concluants. Il est probable qu’au moment du diagnostic clinique, les cascades pathogénétiques soient pleinement développées et qu’un nombre important de neurones aient déjà dégénéré, rendant impossible aux molécules ciblant les mitochondries ou aux antioxydants d’arrêter ou d’inverser le processus.

En attendant que des recherches plus approfondies fournissent des molécules plus efficaces, un mode de vie sain, avec beaucoup d'antioxydants alimentaires et l'évitement des oxydants exogènes, pourrait retarder l'apparition de la neurodégénérescence, tandis que les cas familiaux pourraient bénéficier de tests génétiques et d'un traitement agressif commencé au stade préclinique.

Mots clés : dysfonctionnement mitochondrial ; stress oxydatif ; des antioxydants; la maladie d'Alzheimer; la maladie de Parkinson ; sclérose latérale amyotrophique.

1. Présentation

Le vieillissement associe une série de déficits physiologiques et un degré variable de déficience cognitive, étant également un facteur de risque majeur de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer (MA), la maladie de Parkinson (MP) ou la sclérose latérale amyotrophique (SLA) [1].

De l’énorme quantité de recherches visant à élucider les mécanismes du vieillissement et de la neurodégénérescence, plusieurs pièces du puzzle ont émergé, mais il nous reste encore un long chemin à parcourir pour saisir l’ensemble du tableau. Cependant, il semble que les dommages oxydatifs induits par les radicaux libres et le dysfonctionnement mitochondrial jouent un rôle majeur dans ces deux processus.

2. Vieillissement normal

Le vieillissement du cerveau se produit aux niveaux moléculaire, cellulaire et histologique [2]. Elle associe des niveaux plus faibles d'activité métabolique neuronale, des altérations subtiles de la structure neuronale dans plusieurs circuits neuronaux, ainsi qu'une atrophie synaptique, des anomalies du cytosquelette, une accumulation de pigments fluorescents et des astrocytes et microglies réactifs [3,4].

Les recherches indiquent que l'hypothalamus initie et contrôle le déclin progressif du métabolisme énergétique de l'ensemble du corps [5,6]. Grâce à la sécrétion de neurohormones, aux connexions avec le système endocrinien et aux projections du noyau orexinergique vers le système d'activation réticulaire [5], l'hypothalamus régule les niveaux de stress, le métabolisme, le sommeil et influence la qualité de vie subjectivement perçue et l'établissement des relations sociales. 7-9].

La dégénérescence du noyau suprachiasmatique peut en outre contribuer à des troubles du rythme circadien et à des troubles du sommeil [10-12]. Limiter le sommeil peut provoquer une accumulation de déchets toxiques neuronaux et limiter la neurogenèse dans le cerveau vieillissant, déclenchant ainsi un cercle vicieux qui augmente le processus neurodégénératif (13).

D’autres facteurs contribuent au déclin du métabolisme des cellules cérébrales. Le métabolisme cérébral repose principalement sur un apport constant de glucose et d'oxygène par le flux sanguin et, dans une mesure limitée, sur le lactate [14].

L'absorption neuronale du glucose est médiée par les transporteurs de glucose (GLUT), après quoi il est converti en glucose -6-phosphate (G6P) par l'hexokinase. En tant que telle, la disponibilité de l'ATP, en fonction de l'apport en oxygène et de la phosphorylation oxydative mitochondriale (OXPHOS), interfère avec l'absorption du glucose [5,15]. L'OXPHOS produit des quantités d'ATP considérablement plus élevées que la glycolyse [16,17].

En vieillissant, une réduction du métabolisme peut être causée par un dysfonctionnement mitochondrial et une réduction de la synthèse d'ATP, ainsi que par des changements vasculaires qui conduisent à un apport limité en oxygène.

La dépense énergétique cellulaire élevée dans le système nerveux, utilisée pour la transmission synaptique (environ 80 % de la consommation énergétique du cerveau) [18,19], la synaptogenèse et l'élagage synaptique [18,20] associe un taux élevé de génération d'oxygène réactif. espèces principalement par des électrons provenant de la chaîne de transport d'électrons mitochondriale (ETC).

La génération excessive de radicaux libres ne peut pas être neutralisée par les défenses antioxydantes et conduit au stress oxydatif, impliqué dans le vieillissement depuis les années 1950, lorsque Harman a suggéré que les dommages induits par les radicaux libres sur les biomolécules, telles que les protéines, les lipides et l'ADN, provoquaient une réduction de leurs propriétés biochimiques et fonction physiologique dans le vieillissement [21].

En effet, des recherches ont démontré une modification de la composition des phospholipides dans le cerveau des humains et des animaux âgés, ainsi qu'une production accrue de malondialdéhyde (un marqueur de la peroxydation lipidique), qui forme des dépôts liés à la lipofuscine intraneuronale [22], et une augmentation des résidus carbonyle (un marqueur de l'oxydation des protéines) [22]. 23].

De plus, le vieillissement diminue les systèmes de défense antioxydants, tels que le système glutathion astrocytaire [24], qui potentialise encore davantage le stress oxydatif [2]. Les mitochondries subissent une série de changements liés à l'âge tels que la fragmentation ou l'élargissement [25], une augmentation de l'ADN mitochondrial (ADNmt ) des dommages oxydatifs [26], présentent des dysfonctionnements de la chaîne respiratoire [27] et de l'homéostasie calcique [28].

Ces changements associent une réduction des niveaux intracellulaires de NAD+ qui altère la fonction des enzymes NAdépendantes telles que les sirtuines (SIRT) et les histones désacétylases [29,30]. Les sirtuines sont des enzymes conservées hautement évolutives impliquées dans la régulation de la durée de vie et du vieillissement chez différents organismes, de la levure aux mammifères (31).

Chez les mammifères, les SIRT 3, 4 et 5 sont localisés dans les mitochondries, les SIRT 2 dans le cytosol et les SIRT 1, 6 et 7 dans le noyau [32]. Des recherches ont montré que SIRT 1, principalement dans l'hypothalamus, joue un rôle clé dans le contrôle du vieillissement et de la longévité des organismes mammifères [33,34].

Le raccourcissement des télomères, qui favorisent la stabilité chromosomique lors de la réplication cellulaire [35], a été initialement négligé comme ayant une influence importante sur le cerveau puisque les neurones sont essentiellement des cellules postmitotiques qui ne se répliquent plus.

Cependant, cette vision a été contestée par la démonstration d'une activité du cycle cellulaire dans 10 à 20 % des neurones du cortex des cerveaux vieillissants en bonne santé et dans la MA [36,37], ainsi que par la présence de cellules souches neurales dans les zones sous-ventriculaires et sous-granulaires, dans les plexus choroïdes et les méninges [38]. De plus, les cellules gliales (en particulier les microglies) se répliquent activement, les télomères se raccourcissant progressivement après chaque réplication cellulaire (39).

Le vieillissement induit également un phénotype inflammatoire au cours duquel, en réponse à des mutations et à des dommages à l'ADN, le facteur nucléaire-κB (NF-κB) initie la transcription du facteur de nécrose tumorale- (TNF-) et de diverses interleukines inflammatoires (IL-1, IL -6, IL-8) [40].

Les ROS jouent un rôle crucial dans ce processus, car elles phosphorylent et dégradent l'IκB, qui se lie au NF-κB et l'inactive (41). De faibles quantités de ROS déclenchent des cascades de signalisation favorables à la survie, le NF-κB activé supprimant les kinases N-terminales c-Jun (JNK) et l'apoptose et régulant positivement les gènes antioxydants et anti-apoptotiques tels que la superoxyde de manganèse dismutase (MnSOD) (42).

Cependant, des concentrations élevées de ROS activent NF-κB via les protéines kinases et initient des voies de signalisation du stress cellulaire. Les neurones endommagés modifient l'équilibre théionique dans l'espace interstitiel et conduisent à la libération de cytokines, activant ainsi les microglies [43,44].

Bien que le TNF- joue un rôle important dans l'apprentissage et la plasticité synaptique [45], une activation microgliale excessive entraînera une dégénérescence des synapses et des déficiences fonctionnelles, caractéristiques du vieillissement et de la neurodégénérescence [46].

De plus, les réponses inflammatoires induisent d'autres facteurs de transcription, tels que le transducteur de signal et l'activateur de transcription (STAT-1) et le récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR), ce dernier jouant un rôle important dans la biogenèse mitochondriale. .

Ainsi, le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP), notamment au niveau des astrocytes, peut déclencher plusieurs maladies neurodégénératives liées à l'âge [48].

3. Mitochondries dans le cerveau

L'activité métabolique cérébrale élevée repose principalement sur la phosphorylation oxydative pour la production d'ATP. Cependant, les mitochondries exercent également d’autres fonctions importantes dans le cerveau.

La signalisation constante conduit à des variations continues des concentrations de calcium cytosolique et les mitochondries, en collaboration avec le réticulum endoplasmique, jouent un rôle crucial dans la régulation de la neurotransmission en tamponnant le calcium dans les terminaisons présynaptiques et en régulant les niveaux de calcium somato-dendritique (49, 50). De plus, les mitochondries régulent le cycle cellulaire et contrôlent la mort cellulaire [51].

Afin d'accomplir ces diverses fonctions, le maintien de la forme physique des mitochondries est crucial, nécessitant des mécanismes de contrôle de qualité efficaces [52], obtenus par la biogenèse et la fission mitochondriales (séparation d'un seul organite en deux ou plusieurs organites filles, essentielles pour peupler les cellules en division ou en croissance avec un nombre adéquat de mitochondries), la fusion (un processus par lequel les mitochondries partagent des composants essentiels) et la mitophagie (élimination des mitochondries endommagées avant qu'elles ne conduisent à l'apoptose de la cellule entière) [53,54].

De plus, les mitochondries doivent circuler le long des axones pour fournir de l'énergie dans tout l'axone [2].

3.1. Chaîne respiratoire mitochondriale et production de ROS

Une mitochondrie possède une membrane mitochondriale externe spongieuse (OMM), qui permet le libre mouvement des petits ions et des molécules non chargées, et une membrane mitochondriale interne imperméable (IMM), qui enveloppe la matrice mitochondriale.

Entre l'IMM et l'OMM se trouve l'espace intermembranaire [55]. La chaîne de transport d'électrons mitochondriaux (ETC) se compose de plusieurs complexes protéiques situés dans l'IMM qui utilisent les électrons éliminés par le nicotinamide adénine dinucléotide réduit (NADH) et le flavinadénine dinucléotide (FADH2) du cycle de Krebs pour pomper les protons de la matrice dans l'espace intermembranaire, ainsi générant un gradient potentiel à travers l'IMM, qui sera utilisé dans l'étape finale d'OXPHOS pour synthétiser l'ATP (56).

Pour fonctionner correctement, ces complexes doivent être assemblés par les IMM repliés (crêtes mitochondriales) en structures spécifiquement configurées (57). Même dans des conditions normales, 1 à 2 % de l’oxygène total consommé fuit et génère des ROS [58].

Au moins huit sites mitochondriaux sont capables de générer des ROS, les complexes I, II et III étant les principaux contributeurs [55,59]. Par la peroxydation lipidique, l'oxydation des protéines et les dommages à l'ADN, les ROS générées peuvent altérer la fonction mitochondriale et augmenter le taux. de la production de ROS, culminant à l’indégénérescence des neurones [60,61].

3.2. Mitochondries et homéostasie cellulaire du calcium

Le calcium est impliqué dans de nombreuses fonctions neuronales, telles que la différenciation, la libération des vésicules et la transmission synaptique, ou encore la mort et la survie cellulaires [62,63]. Les fluctuations transitoires du Ca cytosolique 2+ agissent comme des seconds messagers.

Les niveaux de Ca cytosolique libre 2+ sont dans des plages nanomolaires, tandis que les niveaux extracellulaires sont millimolaires. L'afflux de calcium se produit via des canaux calciques actionnés par des ligands ou dépendants du potentiel (VGCC), mais le Ca2+ peut également être libéré à partir des réserves intracellulaires de Ca2+, parmi lesquelles le réticulum endoplasmique (RE) joue un rôle central (64). La liaison de l'agoniste aux récepteurs de l'inositol 1,4,5-triphosphate (IP3) ou aux récepteurs de la ryanodine (RyR) provoque une libération de Ca2+ du RE [65].

Cependant, pour que les augmentations de Ca cytosolique 2+ soient brèves, le calcium doit être rapidement éliminé par efflux de calcium, en se liant aux protéines tampons de Ca 2+- [66], ou en étant absorbé dans le RE ou les mitochondries [62] .

L'efflux de Ca2+ est obtenu par la membrane plasmique Ca2+-ATPase, qui pompe le Ca2+contre le gradient de concentration tout en hydrolysant l'ATP, et par l'échangeur Na+/Ca2+ (NCX ), qui s'appuie sur le gradient de sodium pour extruder le Ca2+ [67].

L'absorption de ER Ca2+ est réalisée par le réticulum sarco-endoplasmique dépendant de l'ATP Ca2+-ATPase (SERCA) [68], tandis que l'absorption mitochondriale de Ca2+ est médiée par des anions sélectifs dépendants de la tension. les protéines de canal (VDCA), qui assurent le transfert du Ca2+ dans l'espace intermembranaire, à partir duquel l'uniporteur Ca2+ mitochondrial (MCU) situé dans l'IMM transfère davantage le calcium dans la matrice mitochondriale.

L'augmentation du calcium mitochondrial active les déshydrogénases ETC et la production d'ATP (69). Cependant, une surcharge en calcium peut altérer le potentiel de la membrane mitochondriale, ouvrir le pore de transition de perméabilité mitochondriale (MPTP) et conduire à la libération du cytochrome c [70].

En tant que tel, les concentrations mitochondriales de Ca2+ doivent être finement ajustées.

Un échangeur mitochondrial Na+/Ca2+ situé dans l'IMM, et appelé NCLX car il peut également échanger Li+ contre Ca2+, extrude Ca2+ de la matrice mitochondriale en utilisant le gradient électrochimique de Na+[71], tandis que depuis l'espace intermembranaire, le Ca2+ est extrudé par l'échangeur Na+/Ca2+ 3 et les VDACs [72]. La figure 1 illustre les mécanismes impliqués dans l'homéostasie cellulaire du calcium.

Figure 1. Homéostasie du calcium intracellulaire. L'afflux cellulaire de Ca2+ est médié par les canaux calciques voltage-dépendants (VGCC), les canaux calciques ligand-dépendants (LGCC) et, dans des circonstances exceptionnelles, par le fonctionnement inverse de l'échangeur sodium/calcium (NCX).

De plus, le Ca2+ peut être libéré du RE après la liaison de l'inositol-1,4,5-triphosphate (IP3) à des récepteurs spécifiques (IP3R) ou aux récepteurs de la ryanodine (RyR).

IP3 est généré par la liaison de ligands aux récepteurs plasmalémiques couplés à la protéine G, qui activent la phospholipase C pour cliver le phosphatidylinositol 4, 5-biphosphate, ce qui donne lieu au deuxième messager IP3.

L'excès de calcium cytosolique est éliminé par efflux à travers le NCX et la membrane plasmique Ca2+ ATPase (PMCA) et absorption dans le RE par le réticulum sarcoendoplasmique Ca2+-ATPase (SERCA).

Les mitochondries tamponnent le calcium cytosolique via l'uniporteur de calcium mitochondrial (MCU) et extrudent l'excès de Ca2+ via l'échangeur Na+/Ca2+ (NCLX). De plus, les protéines cytosoliques de liaison au Ca2+ (CBP) agissent comme des transducteurs de signal.

En contrôlant les concentrations intracellulaires de Ca2+, les mitochondries interagissent avec le RE à travers les membranes du RE associées aux mitochondries (MAM) [73], des microdomaines où l'OMM n'est qu'à 10-100 nanomètres du RE [74,75].

Ces zones sont enrichies en récepteurs en ininositol 1,4,5-triphosphate (IP3R) [76] qui forment des complexes fonctionnels avec les VDAC par l'intermédiaire d'un chaperon, Grp75 (protéine 75 régulée par le glucose), appartenant à la famille des protéines de choc thermique 70 [77]. ].

Les complexes IP3R-Grp75-VDAC régulent le transfert de Ca2+ du RE vers les mitochondries [74]. L’apposition de l’ER aux mitochondries est contrôlée par la protéine de tri des clusters acides phosphofurine 2 (PACS2) (78). La diminution des sites de contact entre l'ER et les mitochondries causée par la suppression de PACS2 entraîne une fragmentation des mitochondries et l'apoptose (79).

PACS2 est fonctionnellement lié à la phosphatidylsérine synthase-1 (PSS1), une enzyme située dans les MAM qui médie le transfert de lipides entre le ER et les mitochondries (80). PACS2 et PSS1 ont été trouvés régulés positivement chez les souris transgéniques MA ainsi que chez les patients humains atteints de MA à début tardif (74, 81). Plusieurs autres composants des MAM impliqués dans l'homéostasie du calcium et les cascades de signalisation ont été décrits, tels que :

- Bap31 (protéine 31 associée au récepteur des cellules B), qui interagit avec la protéine OMM Fis1 [82] ;

- VAPB (Vesicle-associated membrane Protein-Associated Protein B), qui interagit avec la protéine OMM tyrosine phosphatase-interacting Protein 51 [83] ;

- Sig-1R (Sigma non-opioid intracellulaire 1-récepteur 1), un chaperon qui se lie à Grp78 ; dans des conditions de stress du RE, Grp78 se dissocie des radeaux lipidiques du RE et active la réponse protéique dépliée (UPR) [ 84,85];

- Le réticulum endoplasmique kinase de type protéine kinase (PERK), qui, lorsqu'il est activé, réduit la synthèse des protéines jusqu'à ce que la protéine dépliée accumulée soit éliminée [86].

3.3. Dynamique mitochondriale

Les mitochondries sont des organites dynamiques, capables de moduler leur nombre, leur forme, leur taille et leur position dans le cytoplasme grâce à un équilibre minutieux de deux processus opposés : la fusion et la fission mitochondriales (87).

La fission est régulée par deux protéines : Drp1 (protéine 1 liée/like à la dynamine) et Dnm2 (dynamine 2) [88]. La première étape consiste à enrouler le réticulum endoplasmique autour des mitochondries et à réduire le diamètre de ces dernières de 300 à 500 nm à environ 150 nm [89]. L'association spatiale de l'ADNmt en réplication avec les sites de contact ER-mitochondries explique la distribution de l'ADNmt dans les organites en réplication (90).

Suite à cette étape, la protéine cytosolique Drp1 est recrutée au site de constriction déjà marqué sur l'OMM et liée à la membrane phospholipidique par des protéines adaptatrices telles que le MFF (facteur de fission mitochondrial) et les protéines de dynamique mitochondriale 49 et 51 (MiD49 et MiD51) (91).

Suite au recrutement de Drp1, une structure annulaire se forme autour des mitochondries [92], après quoi l'hydrolyse du GTP potentialise la constriction de la membrane mitochondriale [87].

La dernière étape est le recrutement de Dnm2, une GTPase qui s'assemble sur le site marqué et achève le processus de fission [93]. La constriction et la division de l'IMM dépendent du calcium et se produisent au niveau des sites de contact ER-mitochondries, peut-être même avant le recrutement de Drp1 (94).

La fusion mitochondriale est le processus inverse, par lequel les membranes de deux mitochondries fusionnent, donnant naissance à une seule mitochondrie et permettant le partage de composants essentiels entre les deux organites.

Le processus est régulé par deux autres protéines à activité GTPase, Mfn1 et Mfn2 (mitofusines 1 et 2) pour la fusion de l'OMM, tandis que la fusion de l'IMM est sous le contrôle d'une autre GTPase, OPA1 (atrophie optique 1) [95].

Après l'attache de deux mitochondries (intermédiaire des domaines GTP), les deux OMM adjacents augmentent leur surface de contact suivie de leur fusion en raison de l'hydrolyse du GTP, des changements conformationnels ultérieurs et de l'oligomérisation des Mfns (96).

Après OMMfusion, la fusion IMM est médiée par OPA1 inséré dans IMM, qui peut être clivé par deux métalloprotéases liées à la membrane, OMA1 et YME1L, ce qui donne deux fragments de poids moléculaire élevé (L-OPA1) et trois fragments plus courts (S-OPA1) (97). .

L'interaction de L-OPA1 avec la cardiolipine, insérée dans l'IMM, est cruciale pour piloter la fusion membranaire [98]. L'équilibre entre le clivage OMA1 ou YME1L de OPA1 régule la fission mitochondriale [99].

La stimulation d'OXPHOS induit le clivage YME1L de OPA1 et la fusion mitochondriale, tandis que le clivage OPA1 par OMA1 est une réponse au stress et peut également induire une fragmentation mitochondriale (87).

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