Les interactions entre les longs ARN non codants et les microARN influencent le phénotype de la maladie dans le diabète et la maladie rénale diabétique
Mar 12, 2022
Résumé:Le séquençage à grande échelle de l'ARN et les données de profilage à l'échelle du génome ont révélé l'identification d'un groupe hétérogène d'ARN non codants, appelés ARN longs non codants (lncRNA). Ces lincARN jouent un rôle central dans les processus de santé et de maladie liés au diabète et au cancer. L'association critique entre l'expression aberrante des lncRNAs dans le diabète et les diabétiquesmaladie du reina été rapportée. Les LncARN régulent diverses cibles et peuvent fonctionner comme des éponges pour les microARN régulateurs, qui influencent le phénotype de la maladie dans lereins.Il est important de noter que les lncARN et les microARN peuvent réguler les mécanismes bidirectionnels ou de diaphonie, qui doivent être étudiés plus avant. Ces études offrent la nouvelle possibilité que les lncRNA puissent être utilisés comme cibles thérapeutiques potentielles pour le diabète et les diabétiques.maladies rénales. Ici, nous discutons des fonctions et des mécanismes d'action des lncARN et de leurs interactions croisées avec les microARN, qui fournissent des informations et des promesses en tant que cibles thérapeutiques, en soulignant leur rôle dans la pathogenèse du diabète et des diabétiques.maladie du rein.
Mots clés:les longs ARN non codants ; microARN dans le rein ; fibrose rénale; EMT ; FinMT ; diabète sucré; maladie rénale diabétique; rénal
CISTANCHE AMÉLIORERA LES MALADIES RÉNALES/RÉNALES
ARN long non codant (lncRNA)Les ARN longs non codants (LncRNA) représentent la classe principale des ARN non codants dans le génome et sont des transcrits linéaires de plus de 200 séquences de nucléotides qui partagent des caractéristiques similairesavec des ARNm [1]. La plupart des LncARN sont transcrits par l'ARN polymérase II et ont une coiffe aux 50 extrémités et un épissage et la queue polyadénylée aux 30 extrémités. Les LncARN ont des régions promotrices définies [1]. Cependant, par rapport à l'ARNm, les lncRNA n'ont pas de cadres de lecture ouverts (ORF) et ont moins d'exons (les lncRNA contiennent environ 2,8 exons alors que l'ARNm contient 11 exons). Les LncRNA peuvent être transcrits comme un transcrit antisens naturel (NAT) entier ou partiel vers des gènes codants, ou localisés entre des gènes ou dans des introns [1]. Certains lncRNAs proviennent de pseudogènes [2]. Les LncARN peuvent être divisés en plusieurs sous-types en fonction de leur position (comme antisens, intergénique, chevauchant, intronique, bidirectionnel et en retrait) et de la direction transcriptionnelle par rapport aux autres gènes [3,4].
Procédure de synthèse et emplacementLe profilage de l'expression génique et les études d'hybridation in situ ont montré que l'expression des lncRNA peut être spécifique aux tissus et aux cellules et peut varier dans l'espace, dans le temps ou en réponse à des stimuli [5]. De nombreux ARNlnc sont situés exclusivement dans le noyau, cependant, certains sont cytoplasmiques ou sont situés à la fois dans le noyau et le cytoplasme. Les LncRNA sont des régulateurs essentiels de l'expression des gènes et ont des fonctions dans un large éventail de processus cellulaires et de développement [5]. Les LncRNA fonctionnent à la fois par inhibition et activation des gènes [6]. Les LncRNA sont classés en quatre groupes selon leur localisation dans le génome : (1) les lncRNA intergéniques, (2) les lncRNA sens ou antisens, (3) les lncRNA introniques et (4) les transcrits traités ; ces lncRNAs résident dans un gène-loci qui n'a pas d'ORF [6,7]. Sur la base de leurs fonctions, les lncRNA ont été caractérisés comme un signal, un leurre, un échafaudage, un guide, des ARN amplificateurs et des peptides courts [8,9]. Le signal lncRNA agit comme un signal moléculaire qui régule les processus de transcription [10]. Les lncRNA leurres agissent en réduisant la disponibilité de molécules clés impliquées dans la régulation des gènes. Ces lncARN modifient le niveau de transcription en séquestrant les facteurs de régulation et les microARN, minimisant ainsi leur niveau d'expression [11]. La classe d'échafaudage des lncARN fournit un support structurel pour les protéines complexes [12] et l'activation ou la répression transcriptionnelle est conférée en fonction des types de protéines régulatrices et d'ARN qui existent [13]. Les ARNlnc guides interagissent avec le complexe ribonucléoprotéine et influencent le niveau transcriptionnel des gènes [14].
LNC dans l'insuffisance rénale diabétiqueLes preuves disponibles ont indiqué les rôles importants des lncARN dans la physiopathologie du diabètemaladie du rein(DKD), et la diaphonie entre lncRNAs et DKD ont été rapportés ces dernières années [15-19]. Les niveaux d'expression altérés des lncRNA jouent un rôle clé dans le développement de la protéinurie et de la néphropathie diabétique associée (DN) [15,20]. Les LncRNA sont impliqués dans la progression demaladie du reinpar la régulation de nombreux facteurs importants, tels que les processus pathologiques dans les cellules mésangiales, les podocytes, les espèces oxydatives réactives, la transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT), les transitions endothéliales-mésenchymateuses (EndMT) et les actions sur les microARN [21–23] .
Plusieurs lncRNAs participent à la régulation demaladie rénale(Tableau 1). Par exemple, la translocation du variant de plasmacytome (PVT1) participe au développement de DN en régulant l'accumulation d'ECM. Le PVTI est le premier ARN non codant associé àmaladie du rein, qui est fortement exprimé chez l'hommerénalcellules mésangiales dans des conditions de glucose élevé et favorise de manière significative l'expression de la protéine fibronectine, du collagène de type IV, du TGF- 1 et de l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène de type I [20,24,25]. Le transcrit 1 de l'adénocarcinome pulmonaire associé aux métastases (MALAT1) est régulé positivement de manière aberrante au début de la DN [26–28]. MALAT1 initie l'inflammation et le stress oxydatif ; ces voies pathogènes régulent l'induction stimulée par le glucose des cytokines pro-inflammatoires IL-6 et TNF- en activant l'antigène amyloïde sérique 3. Ces modifications altèrent la stabilité des cellules endothéliales dans la DN [20,29]. Gm4419 est situé sur le chromosome 12 et est un régulateur de l'amplificateur de chaîne légère du facteur nucléaire kappa des cellules B activées (NF-κB), qui est un facteur inflammatoire crucial pour la DN [20,30]. Gm4419 interagit avec p50 et induit la voie de transduction du signal de l'inflammasome NF-κB/NLRP3 dans les cellules mésangiales, qui est associée à l'inflammation, la fibrose et la prolifération dans des conditions de glucose élevé [30]. NR_033515 est significativement régulé positivement dans le sérum des patients DN [31]. La surexpression de NR_033515 favorise la prolifération des cellules mésangiales et inhibe l'apoptose [31]. Il a été démontré que NR_033515 régule à la hausse les niveaux d'expression génique des gènes liés à la prolifération, des gènes associés à la fibrose et des marqueurs EMT en ciblant miR-743b-5p [31].Un reinIl a été démontré que la suppression spécifique d'Erbb4-IR confère des effets protecteurs contre les complications de la DN [32]. Erbb4-IR inhibe le niveau d'expression de miR réno-protecteur-29b. Par conséquent, le niveau de fibrose a été amélioré par Erbb4-IR i diabeticreins[32]. L'ARN non codant mitochondrial antisens-2 (ASncmtRNA-2) est un lncRNA mitochondrial [33]. ASncmtRNA -2 est régulé positivement dans le vieillissement et la sénescence dans les cellules endothéliales [33]. ASncmtRNA-2 induit un stress oxydatif et provoque des lésions tubulaires par (i) une peroxydation lipidique accélérée et une réticulation des protéines, (ii) des dommages à l'ADN et (iii) la promotion de voies inflammatoires, telles que NF-κB et le facteur de croissance transformant{{ 8}} (TGF1) [33]. Lnc-MGC est régulé par un facteur de transcription lié au stress du RE, CHOP (C/EBP homologue protein), et par des mécanismes dépendants et indépendants du TGF 1- [34]. Le stress ER augmente chez les patients atteints de DN progressive [34]. Le transcrit abondant enrichi en noyau -1 (NEAT1) est fortement exprimé dans des conditions de glucose élevé et interagit avec les voies AKT/mTOR [35,36]. L'inhibition de NEAT1 entraîne une suppression des niveaux de TGF 1, FN et COL4A1 dans DN [36]. NEAT1 favorise l'hypertrophie des cellules mésangiales stimulée par le glucose en ciblant l'axe miR- 222-3p/CDKN1B [37]. De même, l'ARNlnc ERBB4-IR est impliqué dans le développement de la fibrose rénale chez les diabétiques et son extinction chez les souris diabétiques protège contre l'albuminurie et les processus fibrogéniques [32,38].
CISTANCHE AMÉLIORERA LA DIALYSE RÉNALE/RÉNALE
À l'inverse, l'expression de CYP4B1-PS1-001, qui régule à la hausse le niveau de protéine nucléoline, est supprimée dans des conditions de glucose élevé [39,40]. La surexpression du CYP4B1-PS1-001 supprime les niveaux de FN, COL4A1 et les marqueurs de prolifération chez les souris diabétiques [40]. Un autre exemple d'ARNlnc réno-protecteur est l'ARNlnc ENSMUST00000147869, qui cible la production d'ECM dans lereinsde souris diabétiques [41]. ENSMUST00000147869 affecte la synthèse de l'ECM et diminue considérablement les niveaux de fibronectine et de collagène IV dans les cellules mésangiales dans des conditions de glucose élevé [41], bien que le rôle exact de cet ARNlnc soit inconnu. TUG1 fonctionne comme un répresseur de miR-377. miR-377 cible directement le 30UTR de PGC-1 et les marqueurs de fibrose. Par conséquent, TUG1 régule à la hausse le niveau de PGC -1 et atténue la production d'ECM et régule à la baisse les niveaux d'expression des cytokines pro-inflammatoires dans les cellules mésangiales stimulées par une forte teneur en glucose [42]. Le transcript associé à l'infarctus du myocarde (MIAT), également connu sous le nom d'ARN 2 non codant rétinien (RNCR2), est associé à l'infarctus du myocarde [35]. MIAT régule la viabilité cellulaire en stabilisant l'expression du facteur 2 (NRF2) lié au facteur nucléaire érythroïde 2- dansrénaltubules [20]. NRF2 protège pathologiquement et fonctionnellementreinscontre les dommages diabétiques [43]. Fait intéressant, l'expression de Nrf2 peut être améliorée par la surexpression de MIAT dans des cellules traitées au glucose.rénal lignées de cellules épithéliales tubulaires [44]. Le candidat de susceptibilité au cancer 2 (CASC2) a des fonctions critiques dans la tumorigenèse [45]. Une expression négative de CASC2 a été observée dans le sérum etun reintissus chez le diabétiquereinset est prédictif des complications du diabète [46]. De faibles taux plasmatiques de CASC2 sont associés à un risque plus élevé deinsuffisance rénalechez les patients DN [47,48]. Un autre lncRNA, 1700020I14Rik, situé sur le chromosome 2 (Chr2 : 119594296–119600744), fonctionne comme un ARN endogène et régule les niveaux d'expression des microARN dans le diabète [20,49]. La surexpression de 1700020I14Rik supprime le niveau d'expression de miR-34a-5p par la voie du signal Sirt1/HIF-1 et accélère la fibrose dans les cellules mésangiales [49]. Le CYP4B1-PS1-001 est régulé négativement au début de la DN [40]. Sa surexpression inhibe la fibrose des cellules mésangiales en interagissant avec la nucléoline [40]. Gm15645 est régulé à la baisse dans les DN et les podocytes en culture stimulés par une forte teneur en glucose [50]. Le mécanisme de Gm15645 est contraire à celui de Gm5524, qui affecte la mort cellulaire des podocytes et la régulation de l'autophagie dans la DN [50]. LINC01619 régule miR-27a/FoxO1 (forkhead box protein O1) et les lésions des cellules podocytes associées au stress ER dans le diabète [51]. Les niveaux d'expression régulés à la baisse de LINC01619 sont associés à la protéinurie et au déclin defonction rénalechez les patients DN ; par conséquent, le ciblage de LINC01619 est l'une des options thérapeutiques potentielles pour le traitement de la DN [51]. La figure 1 montre l'implication de l'ARNlnc dans l'influence de l'EMT, de l'EndMT et des lésions glomérulaires dans la néphropathie diabétique.
Implication des LncRNA dans la régulation des EMTL'EMT implique une série de processus par lesquels les cellules épithéliales perdent leurs caractéristiques épithéliales et acquièrent les propriétés des cellules mésenchymateuses [52-57]. La figure 1 illustre l'implication des lncARN dans la régulation des cellules EMT, EndMT et mésenchymateuses. Les cellules épithéliales sont normalement étroitement associées à leurs cellules voisines. En revanche, les cellules mésenchymateuses ne forment pas de complexes d'adhésion intercellulaires [58]. Les cellules mésenchymateuses sont de forme allongée et présentent une polarité de bout en bout et des adhérences focales, permettant une capacité migratoire accrue [58]. La fonction principale des fibroblastes, qui sont des prototypes de cellules mésenchymateuses présentes dans plusieurs tissus, est de maintenir l'intégrité structurelle en sécrétant une matrice extracellulaire (ECM). La protéine 1 spécifique des fibroblastes (FSP-1), l'actine du muscle lisse alpha (SMA), la vimentine, la fibronectine et le collagène I sont les marqueurs qui caractérisent les produits mésenchymateux chez les diabétiques.reins[58–60]. L'inflammation entraîne le recrutement de plusieurs types de cellules impliquées dans l'induction des processus EMT. Des niveaux élevés de TGF 1, de facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), de facteur de croissance épidermique (EGF) et de facteur de croissance des fibroblastes-2 (FGF-2) contribuent aux processus EMT [59–61]. MALAT1, NR_033515, Erbb4-IR, GAS5 et CJ241444 sont impliqués dans les lésions tubulaires et contribuent aux processus EMT, tandis que MIAT et LncRIAN ont montré une activité protectrice tubulaire et peuvent avoir régulé les processus EMT chez les diabétiques.reins(Figure 1).
Implication des LncRNA dans la régulation de EndMTLes cellules endothéliales forment des fibroblastes en subissant une transition, appelée EndMT [57, 58, 62–65]. EndMT se caractérise par la perte de phénotypes de cellules endothéliales et le gain de protéines mésenchymateuses [58, 62, 64–67]. et participe aux processus fibrogènes dansreinset, chez les diabétiquesreins,peut altérer la physiologie et la fonction d'autres cellules voisines [58, 62, 65, 68]. Les stimuli pathologiques tels que l'inflammation, le diabète et le vieillissement influencent les événements EndMT dans lereins[69]. Le SIRT3 endothélial, le récepteur nucléaire des glucocorticoïdes (GR) et le FGFR1 de surface cellulaire sont des régulateurs essentiels de la signalisation du TGF et de l'EndMT chez les diabétiques.reins[70–73]. Laun reins de souris diabétiques ont montré à la fois une sclérose glomérulaire progressive et une fibrose tubulo-interstitielle, qui était associée à environ 40 % de toutes les cellules positives pour FSP-1- et 50 % des cellules stromales positives pour SMA étaient CD31-positives [74] . De même, dans lereinsdes souris knock-out COL4A3, 45 % de tous les fibroblastes positifs pour le SMA et 60 % de tous les fibroblastes positifs pour le FSP-1-étaient positifs pour le CD31-, ce qui suggère que ces fibroblastes sont d'origine endothéliale et que EndMT pourrait contribuer de manière critique à le développement et la progression de la fibrose rénale [74]. Au cours du processus d'EndMT, les changements biochimiques entraînent une diminution de l'expression des marqueurs endothéliaux et le gain de marqueurs mésenchymateux tels que FSP -1, SMA, muscle lisse 22- alpha (SM22), N-cadhérine, fibronectine , vimentine, collagène de types I et III, nestine, cluster de différenciation, 73 (CD73), métalloprotéinase matricielle-2 (MMP-2) et métalloprotéinase matricielle-9 (MMP- 9 ) [58,75,76]. MALAT1, Erbb4-IR et ASncmtRNA2 provoquent des lésions des cellules endothéliales et peuvent impliquer une fibrose rénale associée à EndMT (Figure 1). LncRNA H19 est associé àun reinfibrose en activant les processus EndMT dans le diabète (Figure 1).
CISTANCHE AMÉLIORE L'INFECTION RÉNALE/RÉNALE
Interaction des LNC avec les microARN Les miARN et l'interaction lncRNA est l'un des mécanismes de régulation de l'expression des gènes [77]. Cette régulation multiniveaux est impliquée dans la quasi-totalité des processus physiologiques et cellulaires aux niveaux transcriptionnel, post-transcriptionnel et post-traductionnel [77,78]. Dans certaines études, il a été rapporté que les miARN déclenchent la désintégration des lncRNA [77]. Au contraire, les lncARN génèrent des miARN, agissent comme des éponges de miARN et des leurres de miARN et entrent en compétition avec les miARN pour la liaison aux ARNm [77]. Les gènes LncRNA peuvent héberger des microARN et ces microARN peuvent être libérés par traitement post-transcriptionnel. Par exemple, l'lncRNA PVT1 sert d'hôte de miR-1207-5p et a été impliqué dans DN [79]. Les microARN sont souvent présents en grappes, ayant été localisés au locus PVT1, et sont régulés positivement par un taux élevé de glucose et affectent l'accumulation de la matrice extracellulaire [80]. Les clusters de miARN dans les lncARN peuvent devenir très volumineux, comme le montre un méga cluster de plus de 40 miARN hébergés dans lnc-MGC [34]. Ce cluster est induit dans les glomérules diabétiques par la signalisation du stress du réticulum endoplasmique, qui répond également à une activation élevée du glucose et du TGF [34].
Les interactions entre les microARN et les lncARN sont importantes pour étudier les étapes clés de la progression de la DN. Les souris DN présentent des interactions entre l'ARNlnc CJ241444-miR-192 qui induit la signalisation TGF 1/Smad3 [81] et l'ARNlnc Erbb4- IR-miR-129b active les gènes du collagène et l'ECM gènes et, par conséquent,lésion rénale[82]. Ces lncARN peuvent agir comme des miARN éponges [32, 81]. De même, lncRNA PVT-1 participe à l'accumulation d'ECM via les actions de ses miARN dérivés, miR-1207-5p et miR-1207-3p [25]. Dans des conditions de glucose élevé, une expression plus élevée de PVT -1 et de ses miARN entraîne une augmentation de la signalisation TGF 1/Smad3 et de l'accumulation d'ECM [25]. De même, les clusters miR-379 qui sont régulés par le stress ER dans DN et lncMGC sont également hébergés dans ce même cluster [34]. LncMGC régule l'expression des clusters miR-379, et la régulation à la hausse des clusters miR-379 induit l'accumulation d'ECM et l'hypertrophie rénale [34]. Ainsi, l'antagonisme de l'expression de lncMGC peut être utilisé comme thérapeutique potentielle pour le DN afin de réduire les effets du cluster miR-379, suite au stress ER [34]. En plus de cela, l'antagonisme lncRNA NEAT1 est également une thérapie potentielle, puisque l'antagonisme NEAT1 conduit à la suppression du dépôt d'ECM via la réduction de la production d'ASK1, FN et TGF 1 [83]. Cette suppression de l'ECM associée à NEAT1-est due à son interaction avec miR-27b-3p et sa cible, le TGF et Zeb1 [83]. L'administration de l'ARNnc anti-apoptotique, TUG-1, supprime l'expression de miR-377 et son gène cible PPAR et empêche ainsi l'accumulation d'ECM chez les souris DN [42]. Par conséquent, un traitement pour augmenter l'expression de TUG-1 pourrait être bénéfique pour traiter le phénotype DN et restaurerstructure rénale, bien que d'autres études soient nécessaires pour comprendre son potentiel [42]. Ces découvertes permettront de développer une compréhension des interactions entre les lncARN et leurs miARN cibles, ce qui peut être utile pour la sélection de cibles thérapeutiques afin de prévenir le dépôt d'ECM et pour la gestion de la progression de la DN. La figure 2 montre les interactions des LncARN et des microARN dans la régulation de la néphropathie diabétique
Les LNC dans la réglementation des microARN antifibrotiquesLe TGF supprime les miARN antifibrotiques tels que les clusters miR-29 et les clusters miR-let-7 [84]. La suppression d'une telle diaphonie régulée par le TGF 1- des miARN a été rapportée chez des sujets diabétiques de type I qui présentaient des taux plus élevés de progression de l'IRT [85]. Les données de notre laboratoire révèlent que les clusters de la famille miR-29 et de la famille miR-let-7 ont montré un effet protecteur contre la transition endothéliale-mésenchymateuse (EndMT) et démontrent une régulation bidirectionnelle dans des conditions physiologiques [ 86–89]. Cette régulation bidirectionnelle est essentielle pour l'homéostasie des cellules endothéliales et protège contre l'EndMT chez les diabétiques.reins[76]. Le ciblage d'EndMT est l'une des options thérapeutiques potentielles pour le traitement du diabète.un reinfibrose [56,58]. Les clusters miR-29 montrent une régulation bidirectionnelle négative avec les récepteurs TGF [76]. Les miARN régulent l'expression des gènes les uns des autres directement ou indirectement. Ce phénomène de diaphonie est lié au maintien de l'activité antifibrotique dans leun reinet sa perturbation entraîne une fibrose rénale accélérée [76]. Les interventions qui empêchent la perturbation de cette diaphonie sont bénéfiques pour la protection contremaladies rénales[56,86]. L'inhibition de la DPP-4 montre la suppression de l'EndMT induite par la signalisation du TGF chez les diabétiquesreinsen élevant les clusters miR-29 [67,88]. les grappes de miR-29 ciblent la molécule profibrotique DPP-4, et son inhibition élève le niveau de miR-29 ; par conséquent, les inhibiteurs de la DPP-4 sont des pistes potentielles pour le traitement de la néphropathie diabétique [88].
MiR-let-7 inhibe le récepteur 1 du TGF [90], et la signalisation TGF -smad3 a été démontrée comme une voie inhibitrice de l'expression du gène miR-29 [84,88,91,92] ; par conséquent, comme prévu, miR-let-7 induit l'expression de miR-29 dans les cellules endothéliales. Un autre mécanisme d'expression de miR-29-linked-miR-let-7 a été expliqué par l'axe interféron-gamma (IFN)-FGFR1. miR-29 cible l'IFN- [93] et de plus, l'IFN- inhibe le FGFR1. FGFR1 joue un rôle crucial dans l'expression des clusters de la famille miR-let-7 [90]. La régulation à la baisse des clusters miR-29 entraîne une augmentation des niveaux d'IFN, ce qui décourage par la suite l'expression associée à FGFR1 et FGFR1-des clusters miR-let-7. Cette suppression de l'expression de miR-let-7 provoque l'activation de l'expression de la protéine TGF R1. Le déclenchement de la signalisation TGF-/smad3, à son tour, inhibe l'expression des clusters de la famille miR-29 [88]. AcSDKP est un peptide clé partiellement synthétisé dans les régions tubulaires distales à partir de l'action enzymatique de la polyoligopeptidase sur la thymosine 4 et dégradé par l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Par conséquent, il a été démontré que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine élèvent le niveau d'AcSDKP dans le plasma des souris et des sujets diabétiques [86, 89]. Plusieurs études ont été analysées pour les capacités de protection rénale de l'AcSDKP et les inhibiteurs de l'ECA peuvent exercer des activités antifibrotiques en élevant partiellement les niveaux d'AcSDKP [70, 89, 94]. Plus important encore, AcSDKP est un peptide endogène clé qui restaureun reinstructure et supprime la fibrose rénale en neutralisant l'EndMT associé au DPP-4- en élevant les régulations de diaphonie du mimicroARN entre miR-29 et miR-let-7 [86]. De plus, l'inhibition de l'ECA élève le niveau d'AcSDKP et provoque une régulation positive des microARN antifibrotiques et restaure la diaphonie antifibrotique dans les cellules endothéliales cultivées, tandis que les inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine ont des effets minimes [76,86,89]. Ces événements contrôlent la régulation de la diaphonie entre miR-29s et miR-let-7s dans les reins fibrotiques de souris diabétiques [86]. AcSDKP maintientun reinl'homéostasie en partie en élevant la régulation bidirectionnelle entre miR-29s et miR-let-7s [76,86].
L'expression de Lnc-H19 est régulée positivement dans les cellules endothéliales induites par le TGF 2- et dans Fifi-biotic.reinsde souris diabétiques [22]. La suppression de H19 réduit considérablement EndMT etun reinfibrose [22]. L'expression de H19 régulée à la hausse dans les reins des diabétiques est associée à des niveaux régulés à la baisse de miR-29a [22]. L'association H19 et miR-29 contribue à un réseau de régulation impliqué dans EndMT [22]. Des mécanismes de régulation H19 similaires ont déjà été rapportés, tels que la voie H19/miR675, qui inhibe la croissance cellulaire et l'expression d'Igf1r [95] ; H19/Let-7-inhibition de la transition épithéliale-mésenchymateuse médiée par HMGA2- [96] et l'axe H19/miR-675 inhibe les métastases du cancer de la prostate via le TGF 1 [97]. Xie et al. (2016) ont également trouvé que l'interaction de H19 avec miR17 contribuait à un réseau de régulation impliqué dans la fibrose rénale [98]. H19 agit comme un ARN endogène compétitif. Le réseau de régulation intègre le réseau de régulation transcriptionnel et post-transcriptionnel de l'EndMT et de la fibrose rénale [22]. Fait intéressant, l'inhibition de H19 n'a modifié que les niveaux de miR-29a, pas miR-29b ou miR-29-c, et a supprimé la signalisation TGF-/Smad afin de réguler EndMT et la fibrose rénale dans le diabète [22].
Traitement à base de LncRNA-miARN pour la DKD, orientations futures et perspectivesDe nombreux ARN non codants (miARN, lncARN et circARN) régulent l'expression de gènes critiques impliqués dans les phénotypes DN. Ces ARN non codants (ARN nc) sont stables dans les fluides biologiques et peuvent offrir des biomarqueurs potentiels dans un large éventail de maladies. Les ARN non codants sont impliqués dans les processus pathologiques d'hypertrophie, de synthèse de la MEC, d'apoptose et de fibrose rénale. De plus, certaines recherches ont avancé pour synthétiser des traitements à base de ncRNA, certains de ces ncRNA étant déjà en phase d'essai clinique. Par conséquent, ces thérapies à base de ncRNAs seraient une approche alternative pour le traitement de la DN [99]
Les thérapeutiques à base de miARN peuvent être utilisées comme thérapie alternative pour le traitement de plusieurs maladies, dont la néphropathie diabétique. L'application d'oligonucléotides synthétisés artificiellement aux mimiques (miRNA mimics) ou aux microARN knockdown (antagomiRs) a évolué [99, 100]. Dans cette série, un inhibiteur d'acide nucléique verrouillé (LNA) a été développé pour supprimer une expression ou une action spécifique de miARN [99, 100]. De manière spectaculaire, le traitement LNA-miR -192 améliore le phénotype DN et peut donc être utilisé comme thérapie potentielle DN [101]. D'autres travaux ont montré que l'injection sous-cutanée d'anti-miR -21 supprimait le niveau de fibrose dans les maladies chroniquesmaladie du reinsouris [102]. La famille miR-29 améliore significativement la structure rénale et la fibrose chez les souris DN [103], ainsi la thérapie basée sur les anti-miR-29- pourrait être potentiellement utilisée comme une option alternative pour le traitement de la DN. Le traitement à base de miARN prend de l'ampleur au cours de la dernière décennie. Cependant, le problème réside dans les méthodes de livraison. les miARN régulent plusieurs cibles en même temps ; ainsi, ils peuvent affecter d'autres voies. Par conséquent, la recherche sur les thérapies à base de miARN se concentre désormais sur les méthodes d'administration, l'efficacité et la sécurité pour cibler une voie et une localisation tissulaire spécifiques [104-106].
De plus, la taille de la molécule thérapeutique doit être suffisamment petite pour traverser l'endothélium vers l'organe ou le site d'intérêt et ne doit pas être filtrée par leun rein[107]. Fait intéressant, ce problème de filtration est un avantage pour le traitement à base de miARN, puisque les cellules épithéliales réabsorbent les agents thérapeutiques de l'ultrafiltrat, réduisant ainsi la perte [107,108]. Par conséquent, on pense que les traitements à base de miARN pourraient être utilisés en toute sécurité pour les sujets DN, bien que des travaux avancés ou de grands essais cliniques soient encore nécessaires. Plusieurs traitements à base de miARN sont passés aux essais cliniques, mais aucun pour le traitement de la DN. Miravirsen (inhibiteur de miR-122 à base de LNA) est déjà entré dans les essais cliniques de phase II pour traiter l'infection par le VHC chez les patients [109]. De nombreuses thérapies à base de miARN sont actuellement en développement pour plusieurs autres maladies ; par conséquent, l'utilisation d'un traitement à base de miARN pour la DN est un nouvel espoir. Une autre option de traitement possible est le traitement médié par les lncRNAs pour le DN. Il est relativement favorable au ciblage de l'expression de l'ARNlnc par rapport aux miARN, en raison de son rôle fonctionnel dans le contrôle de la transcription, l'expression spécifique au tissu et les altérations spécifiques à la maladie. Les LncRNA sont principalement présents dans le noyau ; les oligonucléotides antisens synthétiques (ASO) sont largement suggérés pour faire taire l'expression de l'ARNnc dans le noyau en commençant la dégradation dépendante de la RNase H [110,111]. La conception des ASO est très importante car elle doit se lier au site spécifique de LncRNA et cibler un seul lncRNA. De plus, le véritable défi consiste à traiter avec ASO in vivo. Semblables aux traitements à base de miARN, les problèmes résident dans l'efficacité et l'efficacité de l'administration.
CISTANCHE AMÉLIORE LA DOULEUR RÉNALE/RÉNALE
Un autre problème lié aux thérapies basées sur les lncRNAs est la nature hétérogène et la séquence intronique non conservée des lncRNAs [1,112]. D'autres études sont nécessaires pour identifier les petites molécules qui induisent l'expression d'ARN non codants protecteurs rénaux. Il est nécessaire de rechercher des composés qui induisent l'expression d'ARN non codants antifibrotiques dans les reins des diabétiques, tels que les flavonoïdes, les chalcones, les polyhydroquinoléines, les dérivés de la propiophénone, les désoxyandrographolides, le 2-méthoxy-estradiol et la thiazolidine- 4- un dérivé; ces composés synthétiques ou à base de plantes ont montré des effets protecteurs dans des modèles murins de diabète sucré [113–125], et pourraient être testés plus avant et utilisés dans la gestion de la DN. Les ARNnc jouent un rôle crucial dans la pathogenèse du diabète de type II et des complications du diabète ; malgré leurs limites, l'expression des microARN spécifiques aux tissus devrait être étudiée plus avant [56, 126, 127]. Des dysfonctionnements physiologiques, des altérations métaboliques, le stress et l'inflammation sont observés avant des caractéristiques ultérieures telles que la protéinurie, qui est un contributeur majeur au développement de la DKD [20]. La protéinurie détermine les résultats cardio-rénaux des patients atteints de DKD [128-130]. Une protéinurie plus élevée entraîne des lésions tubulaires et est associée à une inflammation rénale et à une fibrose interstitielle chez les diabétiques [129-131]. Minutolo et al. ont étudié le rôle crucial de la protéinurie chez les patients atteints de diabète chroniquemaladie du rein(DM-CKD), et discuté de nouvelles informations sur le pronostic cardio-rénal chez les patients DM-CKD [128]. En l'absence de protéinurie, les patients DM-CKD n'avaient pas de risque cardio-rénal accru par rapport aux patients CKD non diabétiques [128]. Cependant, chez les patients atteints d'IRC présentant une protéinurie, le risque d'insuffisance rénale terminale était principalement dû au niveau de protéinurie indépendant du diabète [20, 132]. Les rôles physiologiques et cellulaires des ensembles modifiés de microARN et d'ARNlnc sont pertinents pour l'étude de la protéinurie et de la DN associée. De plus, les lncARN tels que GAS5 et GM6135, qui sont régulés positivement lors de l'inflammation rénale, pourraient être traités par un inhibiteur de Lnc [133, 134]. De même, la recherche sur les ARN circulaires et leur rôle dans la santé et la maladie des reins diabétiques prend également de l'ampleur. circRNA_15698, circLRP6, circACTR2, circHIPK3 et circ_0000491 sont associés à l'inflammation rénale et à la fibrose alors que circRNA_010383 est réno-protecteur [135–140]. Par conséquent, une meilleure compréhension du rôle de ces ARN circulaires régulateurs dans la physiologie de diversun reintypes de cellules est nécessaire. Le tableau 1 présente la liste des lncARN et des ARN circulaires et leurs cibles dansmaladie du rein.Le rôle des lncRNAs doit être analysé dans des contextes précliniques avant d'utiliser leur potentiel thérapeutique dans la prise en charge de la néphropathie diabétique. Par conséquent, des recherches approfondies démontrant le rôle de l'interaction des miARN et des LncARN sont nécessaires pour valider la possibilité d'utiliser ces traitements à base de miARN/lncARN dans la protéinurie et la DN associée.
conclusion Les interactions miARN et lncARN influencent la progression de la DKD en ciblant les gènes liés à la fibrogenèse, au stress du RE, à l'inflammation, au stress oxydatif et au dysfonctionnement métabolique [8,49,110]. L'identification des voies régulant les caractéristiques de stade précoce (dysfonctionnement physiologique, altération métabolique, stress ER et inflammation) et de stade tardif (protéinurie) est d'une importance capitale dans les études de la pathogenèse de la DN. Les interactions miARNs et LncARNs ouvrent un large champ pour la recherche fondamentale et pour le développement de nouvelles options thérapeutiques contre les complications du diabète dont la DKD.
