Interaction des cellules résidentes immunitaires et rénales dans la formation des structures lymphoïdes tertiaires dans la néphrite lupique

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Simin Jamaly et al

ABSTRAIT

Un reinl'implication confère une morbidité et une mortalité significatives chez les patients atteints de lupus érythémateux disséminé (LES). La pathogenèse de la néphrite lupique (LN) implique divers mécanismes déclenchés par des éléments de la réponse auto-immune qui altèrent la biologie deun reincellules résidentes. Les processus dans les glomérules et l'interstitium peuvent se dérouler indépendamment, bien que la diaphonie entre les deux soit inévitable. Podocytes, cellules mésangiales, cellules épithéliales tubulaires,un reinles macrophages résidents et les cellules stromales avec apport de cytokines et d'auto-anticorps présents dans la circulation modifient l'expression des enzymes, produisent des cytokines et des chimiokines qui entraînent leur lésion et l'endommagement de laun rein. Plusieurs de ces molécules peuvent être ciblées indépendamment pour prévenir et inverser l'insuffisance rénale. Des structures lymphoïdes tertiaires avec de véritables centres germinatifs sont présentes dans les reins des patients atteints de néphrite lupique et sont de plus en plus reconnues comme étant associées à desrénalrésultats. Les cellules stromales, les cellules épithéliales tubulaires, les hauts vaisseaux endothéliaux et les cellules des veinules lymphatiques produisent des chimiokines qui permettent la formation de structures composées d'une zone riche en cellules T avec des cellules dendritiques matures à côté d'un follicule de cellules B avec les caractéristiques d'un centre germinal entouré de plasmocytes. Après un aperçu sur l'interaction des cellules immunitaires avec les cellules résidentes du rein, nous discutons des événements cellulaires et moléculaires qui conduisent à la formation de structures lymphoïdes tertiaires dans l'interstitium dureinsde souris et de patients atteints de néphrite lupique. En parallèle, des molécules et procédés pouvant être ciblés thérapeutiquement sont présentés.

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Introduction

Le lupus érythémateux disséminé (LES) est une maladie auto-immune avec une hétérogénéité clinique impressionnante qui se manifeste par des manifestations à partir de plusieurs organes. Une multitude de voies pathogènes ont été identifiées provenant de facteurs génétiques, épigénétiques, hormonaux, environnementaux et immunorégulateurs et toutes convergent pour provoquer une inflammation des tissus et des lésions organiques [1,2]. Chaque aspect de la réponse immunitaire innée et adaptative a été rapporté comme étant impliqué chez les patients atteints de LED et ils contribuent à l'expression de la maladie dans des sous-ensembles distincts de patients. La présence d'une pléthore d'auto-anticorps a caractérisé la maladie tandis que la production de ceux dirigés contre les antigènes nucléaires, les petites ribonucléoprotéines nucléaires, l'ADN double brin (dsDNA) et les nucléosomes représente la marque de fabrique de la maladie [1,3]. Les auto-anticorps provenant de complexes immuns solubles (CI) avec des auto-antigènes (tels que des nucléosomes) libérés en abondance dans la circulation des patients atteints de LED, peuvent se déposer sur les membranes basales de divers organes, y compris leun rein, et déclencher une inflammation. Les auto-anticorps peuvent se lier directement àreinsles antigènes et forment in situ IC comme cela est caractérisé par des anticorps anti-dsDNA cationiques qui se lient à la membrane basale glomérulaire [4–6]. Parallèlement, la production excessive de cytokines, dont l'interféron de type I (IFN), l'interleukine (IL)-17 et l'IL-23, fait encore progresser les anomalies des cellules immunitaires ou agit directement surun reincellules résidentes à causer des dommages [7]. Enfin, les lymphocytes T autoréactifs infiltrent leun reinoù ils peuvent former une structure lymphoïde tertiaire (TLS) et endommager les organes.

Dépôt d'auto-anticorps ou de CI dans leun rein, ainsi que l'action des cytokines et l'infiltration des cellules immunitaires contribuent au développement de l'inflammation rénale chez les patients atteints de LES qui se manifeste par une néphrite lupique (LN) avec une morbidité et une mortalité importantes [8,9]. Après une mise à jour sur l'interaction des cellules rénales résidentes et immunitaires, nous discuterons en détail de la formation de TLS dans lerénalinterstitium et son effet sur la fonction rénale.

Cellules résidentes du rein

2.1. Podocytes

Les podocytes sont des cellules spécialisées du côté viscéral de la capsule de Bowman qui entourent les capillaires glomérulaires. Ils font partie de la machinerie de filtration glomérulaire et sont essentiels au maintienrénalfonction [10]. Ils expriment des protéines uniques, notamment la synaptopodine, la néphrine [11], la podocine [12] et la protéine tumorale de Wilms [13], qui sont toutes essentielles au maintien de leur structure et de leur fonction [14]. Des défauts génétiques ou acquis dans l'expression de molécules clés des podocytes conduisent invariablement à leur détachement et au développement derénaléchec [15]. Les lésions des podocytes sont notables chez les personnes atteintes de LN et expliquent le développement de la protéinurie et des lésions glomérulaires [16,17].

Les podocytes sont connus pour produire et exprimer des composants de la voie du complément qui, avec le dépôt et l'activation du complément à partir de la circulation, contribuent à la lésion des podocytes. L'inhibition de la voie du complément a été envisagée dans des essais cliniques pour traiter les personnes atteintes de LN [18]. De plus, les podocytes expriment tous les récepteurs de type Toll (TLR) et la protéine de récepteur de type Nod -3 (NLRP3) et la caspase 1 [19]. L'homocystéine active les inflammasomes NLRP3 dans les podocytes des souris sujettes au lupus et des patients atteints de LN [20] et sa suppression diminue la protéinurie, histologiquerénallésions et effacement du processus du pied des podocytes [16] suggérant que NLRP3 peut être ciblé thérapeutiquement.

Les podocytes de souris sujettes au lupus et de personnes atteintes de LN expriment des niveaux accrus de molécules d'histocompatibilité majeures ainsi que les molécules costimulatrices CD80 et CD86 qui sont considérées comme des marqueurs de lésions cellulaires, mais qui simultanément peuvent activer les lymphocytes passants et contribuer à leur accumulation dans larénalparenchyme. A l'inverse, les brèches de la capsule de Bowman, dans la glomérulonéphrite à croissants humains, peuvent permettre aux lymphocytes CD8 plus T d'atteindre la touffe glomérulaire et les podocytes et de provoquer leur destruction [21].

Les podocytes expriment le récepteur néonatal Fc (FcRn) qui permet le transfert des IgG du capillaire vers l'espace urinaire. Les IgG provenant de patients atteints de LN pénètrent dans les podocytes à l'aide de FcRn et provoquent une régulation positive de la protéine kinase IV dépendante du calcium / calmoduline (CaMK4) qui phosphoryle 14–3-3 , la protéine d'échafaudage de la synaptopodine, qui lors de sa libération est dégradée. La synaptopodine est importante dans le maintien de la structure des podocytes [22]. En parallèle, CaMK4 active NFkB qui supprime l'expression de la néphrine, une protéine importante du diaphragme fendu, en favorisant la fonction du répresseur transcriptionnel SNAIL [23]. Les IgG provenant de patients atteints de LN actif provoquent la régulation à la hausse de CaMK4 sous-galactosylée [23]. La suppression globale de Camk4 chez les souris sujettes au lupus MRLlpr supprime efficacement LN [24]. Plus important encore, l'administration ciblée sur les podocytes d'un inhibiteur de CaMK4 supprime tous les éléments de LN et évite le dépôt d'IC ​​[22], ce qui suggère que le maintien de la structure et de la fonction des podocytes en supprimant l'activité de CaMK4 IC n'est pas déposé. Cette ligne d'information témoigne de l'importance des facteurs locaux dans le développement des dommages aux organes et de la valeur de l'administration de médicaments spécifiques aux cellules/organes pour limiter les dommages aux organes dans l'auto-immunité.

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2.2. Cellules mésangiales

Les cellules mésangiales et la matrice mésangiale forment lerénalpôle vasculaire du corpuscule et jouent un rôle important dans l'élimination des protéines agrégées et des petits CI de la membrane basale [19]. Ils sont impliqués dans la pathogenèse du LN car la prolifération des cellules mésangiales et la matrice mésangiale sont invariablement présentes dans le LNreins[25]. Les cellules mésangiales expriment des récepteurs de type Toll (TLR) [25,26], et lorsqu'elles sont stimulées avec un ligand TLR3 (ARNdb), elles produisent de l'IFN de type I [25] - une cytokine qui serait importante dans la pathogenèse du LED [25 ,27].

Les anticorps anti-dsDNA se lient aux cellules mésangiales et activent les voies inflammatoires et fibrotiques, en particulier celles qui impliquent les voies de signalisation de la protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK) et de la protéine kinase C (PKC), conduisant à la production de cytokines pro-inflammatoires [27,28]. Les cellules mésangiales sécrètent de l'interleukine (IL) -6, qui à elle seule peut entraîner le développement de la glomérulonéphrite [29]. CaMK4 est nécessaire à la prolifération des cellules mésangiales et à la production de cytokines. Plus précisément, les cellules mésangiales des souris MRLlpr sujettes au lupus, dépourvues génétiquement de CaMK4, ne prolifèrent pas en réponse aux facteurs de croissance dérivés des plaquettes et ne produisent pas d'IL-6 [30].

2.3. Cellules épithéliales tubulaires rénales

Rénalles cellules épithéliales tubulaires sont impliquées dans la physiopathologie de la LN. Ils sécrètent des cytokines pathogènes, dont l'IFN de type I [31] et le facteur d'activation des cellules B (BAFF) [32], qui ont tous deux un rôle important dans le développement du LES (Fig. 1). Par ailleurs,rénalles cellules épithéliales tubulaires des patients LN expriment la molécule costimulatrice B7-H4, suggérant qu'elles peuvent activer les cellules T. L'ajout d'anticorps anti-dsDNA aux cellules épithéliales tubulaires rénales en culture conduit à la régulation positive séquentielle du facteur de nécrose tumorale (TNF), IL-1 et IL-6 [33], ce qui suggère que les cellules contribuent aux processus inflammatoires dans le tubulointerstitium dans LN [34].Un reinles cellules épithéliales tubulaires expriment des endonucléases apoptotiques [35] qui, apparemment, lorsqu'elles sont activées par des mécanismes encore inconnus, peuvent provoquer la mort cellulaire [36]. Plus récemment, il a été montré que les cellules épithéliales tubulaires peuvent produire CXCL12 en réponse à IL -23 pour favoriser l'interstitiel et sa suppression génétique uniquement dans ces cellules limitant la glomérulonéphrite chez les souris sujettes au lupus [7].

BAFF est un facteur de croissance et de différenciation des cellules B bien établi qui aide les cellules B auto-réactives à survivre et à échapper à la tolérance périphérique [37,38]. Le blocage BAFF avec un anticorps (Benlysta) a été approuvé pour traiter avec SLE [39] et LN [40]. Le BAFF est également exprimé par les cellules épithéliales tubulaires des personnes atteintes de LN prolifératif et les niveaux d'expression sont en corrélation avec l'indice d'activité défini par l'histopathologie [32]. BAFF peut favoriser une différenciation plus poussée des cellules B présentes dans l'espace interstitiel dereinsde patients atteints de LN [41]. En outre, BAFF a été revendiqué pour promouvoir la formation de TLS dans leun reinen augmentant le nombre de cellules T positionnées à l'intérieur des glomérules et en augmentant l'inflammation chez la souris [42] ce qui peut expliquer l'effet thérapeutique de Benlysta chez les patients atteints de LN [40]. Benlysta cible la maturation et la signalisation des cellules B en inhibant la survie des cellules B et en réduisant la différenciation en plasmocytes producteurs d'Ig chez les patients atteints de LN [43].

2.4. Cellule souche mésenchymateuse

Les cellules souches mésenchymateuses (CSM) sont des cellules progénitrices immunomodulatrices multipotentes présentes dans tous les tissus [44]. Ils semblent avoir un rôle dans la suppression des dendritiques et des lymphocytes T [45]. Des études antérieures ont montré que lorsque les concentrations de cytokines pro-inflammatoires sont faibles, les CSM peuvent avoir un potentiel immunostimulant [45,46]. Les MSC sont détectables dans la paroi pelvienne et les TLS dans lereinsde souris sujettes au lupus [47]. La stimulation des MSC avec des cytokines inflammatoires conduit à l'expression de TNF-, IL-1, CCL19 et ICAM [47]. Bien que cela ne soit pas clair, les MSC semblent avoir un rôle similaire à celui des cellules organisatrices de tissu lymphoïde (LTo) et que les MSC résidentes spécifiques aux tissus fonctionnent comme des cellules inductrices de tissu lymphoïde (LTi). Ils peuvent reprogrammer et déclencher une cascade inflammatoire précoce en interagissant avec les lymphocytes T [47]. La différenciation des MSC et l'accumulation de cellules immunitaires provoquent une expansion des vaisseaux lymphatiques et donc la formation de TLS [48].

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2.5. Macrophages

Macrophages résidents dans leun reinsont normalement observés dans l'interstitium entourant les glomérules [49]. Monocytes périphériques après entrée dansun reinles tissus et la différenciation en macrophages agissent comme des acteurs principaux de l'inflammation, des lésions et de la fibrose dans les troubles rénaux aigus et chroniques [50]. Les macrophages CD16 plus ou CD14 plus sont recrutés pour blesserreinsen présence de cytokines et de chimiokines [50]. Plusieurs sous-types de macrophages (M1, M2a-c) [51] ont été enregistrés présents dans les tissus LN avec une origine et une fonction inconnues [49,50,52]. En général, il semble que si les macrophages résidents sont exposés à des ligands endosomaux du TLR et à des molécules de modèle moléculaire associées aux dommages (DAMP) [53], ils passent d'une phase de résolution à une phase inflammatoire. Pendant la phase d'inflammation, les macrophages changent leur phénotype en M1 et expriment Ly6C/Gr1 et secrètent des cytokines pro-inflammatoires [54,55]. En revanche, lors de la phase de réparation ou de résolution, ils se polarisent en phénotype M2 [56,57]. Par conséquent, il semble que les macrophages aient une double fonctionnalité et affichent une grande plasticité au cours de la maladie rénale.

3. Structures lymphoïdes tertiaires

Le terme « lymphoïde tertiaire » a été introduit par Picker et Butcher [58] pour expliquer les sites extra-lymphoïdes dans les tissus non lymphoïdes. Le TLS a été mentionné de plusieurs façons, y compris les organes lymphoïdes tertiaires, les tissus lymphoïdes tertiaires et les structures lymphoïdes ectopiques. L'accumulation de lymphocytes dans les tissus périphériques non lymphoïdes et leur degré d'organisation varient selon le type et la durée des stimuli inflammatoires antigéniques [59]. En conséquence, les agrégats lymphoïdes vont de collections lâches, comprenant quelques cellules T ou B, à des tissus organisés présentant les caractéristiques du TLS [60–63].

Le TLS est composé d'une zone riche en lymphocytes T avec des DC matures à côté d'un follicule de lymphocytes B présentant les caractéristiques d'un centre germinal entouré de plasmocytes. Les attributs minimaux nécessaires pour former un TLS fonctionnel ne sont pas connus, mais le TLS est défini comme un agrégat lymphoïde avec des composants stromaux organisés constitués de cellules dendritiques folliculaires (FDC) et de cellules réticulaires fibroblastiques (FRC) et, de manière caractéristique, avec des veinules endothéliales élevées (HEV) et les vaisseaux lymphatiques (VG) [64,65]. Une définition basée sur ces critères exclura les agrégats de lymphocytes B ou T en réponse à une inflammation dépourvue de compartiments stromaux différenciés (Encadré 1).

TLS se développe dans diversreinspathologies, dont la néphropathie à IgA [66], la néphrite tubulo-interstitielle IgG4-de stade précoce [67], laun reinblessure [68,69], cancer [70], pyélonéphrite [71], transplantation et LN [41,72,73]. Chez les souris sujettes au lupus, les TLS se trouvent près de la paroi pelvienne, à côté des grosses artères et veines [74]. Dans les maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoïde, le syndrome de Sjogren, la sclérose en plaques, le diabète, la thyroïdite de Hashimoto, la cholangite sclérosante primitive et la cirrhose biliaire primitive, ainsi que la myasthénie grave, le TLS peut permettre la génération in situ de cellules T et B autoréactives et la production d'auto-anticorps qui perpétuer le processus pathogène [63,70,75,76].

3.1. Diaphonie des cellules immunitaires du rein avec les structures lymphoïdes tertiaires

Les cellules T maintiennent l'homéostasie immunitaire dans des conditions physiologiques et favorisent la tolérance contre les auto-antigènes. En auto-immuneun reinles troubles dysfonctionnement de la tolérance des lymphocytes T aux auto-antigènes peuvent entraîner la génération d'auto-anticorps, une inflammation, une infiltration de cellules immunitaires et le développement de différents types de néphrite [77,78].

Les lymphocytes T peuvent infiltrer leun reintissus, soit parce qu'ils ont été activés en périphérie et expriment des molécules d'adhésion, soit parce qu'ils sont naïfs et s'activent après leur entrée dans le tissuun reinparenchyme par des podocytes ou des cellules épithéliales tubulaires comme discuté ci-dessus. Les cellules activées expriment des molécules d'adhésion comme le CD44 qui, associé à l'ESRIN phosphorylé/redesign/moesin [79], se lie à son ligand l'acide hyaluronique dont la synthèse est augmentée dans les reins des souris sujettes au lupus [80]. Étant donné que l'esrine/redesign/moesin est phosphorylée par la Rho-kinase, l'inhibition de son activité limite l'entrée des lymphocytes T dans leun rein[81]. De même, l'inhibition de la synthèse d'acide hyaluronique diminue l'entrée des lymphocytes T dans les reins des souris sujettes au lupus [80] Fait intéressant, le nombre de cellules CD3 plus CD44 plus dans le sang périphérique des personnes atteintes de LES est corrélé à l'activité de la maladie rénale [82] .

La majorité des cellules du TLS sont des cellules CD3 plus T [74] et elles comprennent des cellules CD8 plus exprimant des granules cytotoxiques et des cellules CD4 plus T qui affichent un phénotype de cellule TH1 et des cellules CD4 plus Treg [83–86 ]. On suppose que les cellules dendritiques (CD) matures présentent l'antigène aux cellules CD4 plus T dans la zone des cellules T du TLS [87], mais DC-LAMP plus DC ont également été détectées dans les centres germinatifs, suggérant qu'elles ont un rôle dans présentation de l'antigène aux cellules B [88]. Les cellules B s'organisent en centres germinatifs avec des plasmocytes. Les zones de cellules B contiennent CD21 plus FDC tandis que les zones de cellules T contiennent MIDC -8 plus DC [74].

Les cellules T double négatives (DN) sont définies par la présence du récepteur des cellules T (TCR) plus et l'absence de molécules CD4 et CD8. Ils sont développés dans le sang périphérique des patients atteints de LED, aident les cellules B à produire des auto-anticorps [89] et produisent de l'IL-17 [90]. Il semblerait qu'ils dérivent des lymphocytes CD8 plus T [91,92] en réponse à une stimulation par autoantigène et à la présence d'IL-23 [93]. Mécaniquement, le locus CD8 est bloqué par des modifications épigénétiques imposées par le répresseur cAMP response-element modulator (CREM) [94]. Plus intéressant, les cellules DN T sont présentes dans lereinsdes patients avec LN et ils produisent IL -17 [90] indiquant leur contribution directe àun reininflammation.

Le sous-ensemble TH17 de la cellule T est défini par l'expression du facteur de transcription déterminant la lignée ROR t. Ils favorisent une réponse auto-immune chez l'homme et la souris en produisant du facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF), de l'IFN et de l'IL-17, − 21 et − 22 [95,96]. Les cellules TH17 expriment le récepteur de chimiokine à motif C–C de type 6 (CCR6) et sont recrutées pourun reinpar la chimiokine 20 à motif C–C (CCL20), qui est produite par les cellules mésangiales après stimulation par l'IL-17 (également produite par les neutrophiles ou les cellules δT) [97] et par la TEC exposée à l'IL-23 [ sept]. Cellules TH17 présentes dansun reinsecret IL -17 et favorisent l'inflammation en générant des TLS [98], favorisant l'activation des cellules B et la perte de tolérance [99, 100].

Les cellules folliculaires T-helper (TFH) sont des cellules CD4 plus T qui expriment le facteur de transcription BCL6 et le récepteur de chimiokine à motif CXC de type 5 (CXCR5). Ces cellules migrent dans les centres germinatifs en réponse à la chimiokine 13 à motif CXC (CXCL13). Ils expriment également trois récepteurs de surface, y compris le costimulateur inductible des lymphocytes T, CD40L, PD-1, et produisent de l'IL-21 pour faire progresser l'activation des lymphocytes B et la différenciation des lymphocytes B en lymphocytes B mémoire et en plasmablastes [ 101–103].

Les niveaux de cellules TFH circulantes sont augmentés chez les personnes atteintes de maladies auto-immunes, dont le LED, et des études chez des souris sujettes au lupus ont confirmé leur rôle pathogène [102]. Chez les patients atteints de LES, la fréquence d'un sous-ensemble de ces cellules - les cellules TH extrafolliculaires - est en corrélation avec les niveaux d'anticorps anti-dsDNA et la quantité de cellules B plasmablastiques. Les cellules TH extra folliculaires définissent un sous-ensemble CCR6 plus, qui exprime CXCR5 mais pas BCL6 et peut sécréter IL-17 et faciliter la production d'immunoglobuline par les cellules B [103, 104].

Les cellules Treg sont des cellules TCR plus Foxp3 plus CD4 plus T qui se développent dans le thymus ou la périphérie. Ils présentent une activité suppressive et contrôlent la plupart des réponses immunitaires par divers mécanismes [105]. L'un de leurs rôles les plus connus dans leun reinest la sécrétion de la cytokine anti-inflammatoire IL-10 [106]. Certains des événements moléculaires qui conduisent au dysfonctionnement des cellules Treg ont été élucidés. Les molécules impliquées comprennent la protéine phosphatase 2A (PP2A), la cible mammifère du complexe de rapamycine 1 (mTORC1), le phosphatidylinositol 3,4, la 5-trisphosphate 3- phosphatase, la protéine phosphatase à double spécificité (PTEN) et le calcium /protéine kinase IV dépendante de la calmoduline (CaMK4). Le ciblage de ceux-ci peut sauver ou supprimer la fonction des cellules Treg et modulerun reininflammatoire [107].

Analyse des clonotypes de lymphocytes T provenant de divers tissus de souris LN, ainsi que du sang périphérique oureinsdes patients atteints de LES, a révélé l'expansion d'un sous-ensemble restreint du répertoire TCR, indiquant une réponse au nombre défini d'auto-antigènes [93]. Ce répertoire reste stable pendant des mois ou des années [108,109]. Chez les patients atteints de LES, les clones du sang périphérique sont différents de ceux du rein [110], suggérant que les lymphocytes T naïfs sont activés indépendamment à la périphérie et à laun rein.

La production locale d'anticorps est essentielle dans la formation de TLS. Fait intéressant, leun reinLe profil du gène TLS lié au système immunitaire chez les souris sujettes au lupus est similaire à celui des ganglions lymphatiques au cours des stades actifs de LN [74]. TLS fournit les facteurs de survie des cellules T et B IL-7 et BAFF qui recrutent des lymphocytes et favorisent l'interaction entre les cellules T et B dans un environnement confiné [111]. L'activation locale des lymphocytes B a été démontrée dans le TLS par l'expression de l'Activation Induced Cytidine Deaminase (AICDA), une enzyme responsable de la recombinaison par commutation de classe et de l'hypermutation somatique [112] et de la prolifération active. Une différenciation locale des plasmocytes autoréactifs a également été observée [113].

Dans un modèle de LES murin induit par le pristane, les lymphocytes B prolifèrent et changent de classe au sein du TLS, et les plasmocytes et plasmablastes producteurs d'anticorps Sm/ARN produisent localement des auto-anticorps [114, 115]. En outre,reinsdes patients LN contiennent des structures de type centre germinatif contenant des FDC. Ces centres peuvent avoir un rôle dans les réponses immunitaires actives locales spécifiques aux tissus [41]. L'identification des événements qui initient la formation du TLS devrait faire progresser notre compréhension deun reindommages chez les patients atteints de LN. Les taux de BAFF et d'auto-anticorps sériques sont corrélés à la formation de TLS dans lereins[42]. La réduction des niveaux de BAFF a réduit le nombre de lymphocytes T dans les glomérules et a empêché le LN et la formation ou le maintien du TLS [42].

De plus, la présence de FDC, ou la liaison des IgG-IC au Fc RIIB, peut fournir une source d'antigène intact [41,116,117] pour l'expansion et l'activation des cellules B, et la production de lymphotoxine 1 2, qui peut en outre promouvoir le développement de TLS [118,119]. Alternativement, CD11b plus les cellules myéloïdes sécrètent un niveau élevé de BAFF et améliorent la capacité chimiotactique des cellules B en modulant la signalisation induite par la chimiokine [120], conduisant ainsi à l'agrégation cellulaire et à la compartimentation du TLS. Étant donné que des niveaux accrus de BAFF amplifient l'activation locale des lymphocytes T [121], ils peuvent favoriser l'activité de TFH et prolonger les réponses du centre germinatif in situ deun reinTLS. De plus, chez les patients atteints de LN, seules les interactions cellule à cellule entre les cellules TFH et les cellules B induisent des niveaux élevés de Bcl-6 et IL-21 dans l'interstitium [122]. Cela peut représenter l'effet de BAFF qui favorise l'expression d'ICOSL sur les cellules B activées [123] et induit la formation de cellules TFH [124, 125]. Ainsi,rénalLe TLS peut se former dans le LN en raison de l'infiltration de cellules hématopoïétiques dans leun rein, mais des niveaux élevés de BAFF sont nécessaires pour former ou maintenir un TLS correctement compartimenté. Cela suggère que le niveau élevé ou la production prolongée de BAFF peut être un événement clé dans la formation de TLS compartimenté.

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3.2. Indices moléculaires pour la formation de structures lymphoïdes tertiaires

CXCL13 qui est produit par les cellules stromales fibroblastiques est une chimiokine cruciale pour les cellules B et inductrices de tissu lymphoïde (LTi). Les souris dépourvues de CXCL13 ne forment pas de ganglions lymphatiques à l'exception des ganglions faciaux, cervicaux et mésentériques [126]. L'induction de la formation de TLS [127] chez la souris peut être réalisée en surexprimant CXCL13 piloté par le promoteur de l'insuline du rat (RIP), qui est actif dans le pancréas et leun rein. Cela conduit à la formation de TLS qui se caractérise par des zones de cellules B et T séparées, la présence de DC conventionnelles et un réseau dense de cellules stromales et de vaisseaux sanguins de type veinules endothéliales hautes (HEV) [128]. CXCL12 (ou facteur 1 dérivé des cellules stromales (SDF1)) est exprimé par les cellules stromales de la moelle osseuse et est essentiel à l'hématopoïèse de la moelle osseuse et au développement des cellules B [129]. CXCL12 est exprimé par les VHE dans les organes lymphoïdes secondaires (SLO) et agit comme une chimiokine essentielle de recrutement des lymphocytes B, tandis que les lymphocytes T sont pour la plupart insensibles [130] (Tableau 1).

Les cellules épithéliales tubulaires de souris sujettes au lupus peuvent exprimer les récepteurs IL-23 et produire la chimiokine CCL20 qui peut attirer les lymphocytes vers leun reininterstitiel (Fig. 1) [7]. De plus, l'IL-23 agissant sur les cellules épithéliales tubulaires peut supprimer la production d'arginase 1 qui catabolise l'arginine et conduit donc à une augmentation des concentrations d'arginine nécessaires à la croissance locale des lymphocytes [7]. Par le premier mécanisme, les cellules épithéliales tubulaires sont capables de produire des chimiokines pro-inflammatoires pour attirer les lymphocytes qui peuvent être activés localement. Par le deuxième mécanisme, les cellules épithéliales tubulaires peuvent afficher des capacités immunosuppressives qui peuvent être évitées en présence d'IL-23 et éventuellement d'autres stimulants.

CCL19 et CCL21 sont exprimés par les VHE et certaines cellules stromales. Ce sont les ligands de CCR7 présents sur les cellules T, les DC et les cellules LTi. Les souris Plt qui n'ont pas le gène CCL19 et CCL21 exprimé par le tissu lymphoïde dans les vaisseaux lymphatiques ont révélé un rôle critique pour CCR7 et CCL19/CCL21 dans le homing des lymphocytes T. Dans le modèle de surexpression de RIP, CCL21 s'est avéré plus efficace que CCL19 pour induire la formation de TLS [131, 132]. Cependant, même avec une surexpression de CCL21, il n'y a pas de formation claire de follicules de cellules B [131]. CCL28 joue un rôle dans le recrutement et le homing des cellules B et T et favorise les réponses immunitaires adaptatives [133-135]. Les signaux de l'interaction entre CCL28 et CCR3/CCR10 pilotent ces processus et attirent diverses cellules immunitaires du voisinage local [135, 136]. Récemment, le recrutement de cellules Treg par CCL28 a été observé, démontrant qu'il a un rôle dans la modulation du système immunitaire, le maintien de la tolérance aux auto-antigènes et la prévention du développement de maladies auto-immunes [137,138] (Tableau 1).

Il a été suggéré que les membres de la superfamille du TNF (TNFSF), à savoir le TNF , la lymphotoxine (LT) , et , et leurs récepteurs de signalisation TNFRI/II et LT R , favorisent la formation de TLS. De plus, l'expression ectopique de TNF ou de LT , mais pas de LT , sous le contrôle de RIP a conduit à la formation de TLS [139, 140]. L'effet le plus important a été observé lorsque LT et LT étaient co-exprimés, entraînant une accumulation invasive de leucocytes dans les îlots pancréatiques et des TLS significativement plus grands que ceux formés chez les souris transgéniques LT [139]. Le TNFR-I est le régulateur fondamental de l'organogenèse des tissus lymphoïdes et de la formation des centres germinatifs, plutôt que le TNFR-II [141], et il intervient dans le TLS pancréatique induit par la LT [142]. L'activation de TNFR-I et de LT R a également été impliquée dans le TLS aortique, dans lequel l'aberration de la signalisation de LT R conduit à la suppression de l'expression de CCL21 et CXCL13, avec pour conséquence une réduction de la formation de VHE et une perturbation du développement du TLS [143, 144] (Fig. 2).

Alors qu'un effet de LT , seul ou avec LT , apparaît clair, le rôle du TNF est contesté. Dans certaines maladies inflammatoires, y compris celles impliquant le SLT, le TNF a une activité anti-inflammatoire [144] ; l'insulite chez les souris NOD et le lupus chez les souris néo-zélandaises s'améliorent après injection de TNF [144,145].

La surexpression transgénique de IL-6 et IL-6R conduit à une accumulation périvasculaire de lymphocytes B et de lymphocytes B plasmatiques matures [146]. L'IL-1 produite par les MSC est surexprimée chez les souris sujettes au lupus et peut contribuer à la formation de TLS [47]. La stimulation des lymphocytes T avec IL-4 ou IL-7 induit l'expression de LT ; IL -7 était le plus puissant pour les lymphocytes CD4 plus T [131]. La famille de gènes IL-17 est vitale dans la défense contre les agents pathogènes et a été impliquée dans divers scénarios inflammatoires chroniques. Comme les membres du TNFRSF, les signaux des récepteurs IL-17 via les lymphocytes T NF-κB et IL-17 sont induits par IL-6, TGF et IL-23, mais inhibés par IL-27. IL-17 est donc un médiateur essentiel pour les propos induits par les lipopolysaccharides [147]. IL-7R est exprimé par les cellules LTi et avec CXCR5) IL-7 favorise leur formation dans les SLO [126].

Le BAFF peut favoriser les lésions tissulaires en affectant la qualité et la quantité de cytokines induites par les lymphocytes T telles que IL-17, IL-4 et IFN . Augmentation des niveaux de BAFF dans lereinspeut provoquer des lésions glomérulaires en envahissant les cellules T à l'intérieur des glomérules ou en induisant la formation de cellules TH17. Il n'est pas clair si la position des lymphocytes T est un processus parallèle ou codépendant qui favorise la glomérulonéphrite et la néphrite tubulo-interstitielle. Il a été démontré que le blocage de la co-stimulation des lymphocytes T [148] ou la neutralisation de l'IFN et de l'IL-4 [149,150] entraînent une amélioration ou un retard derénalpathologie. De manière comparable, l'infiltration et l'agrégation des lymphocytes T ont été observées chezun reinbiopsies de patients atteints de LES [151]. L'infiltration de cellules immunitaires dans les zones tubulo-interstitielles du LED est associée à la LN [41], suggérant que la position des cellules T dans le rein est vitale dans la maladie.

3.3. Vaisseaux dans les structures lymphoïdes tertiaires

Le TLS est similaire aux ganglions lymphatiques en termes de structure, de système vasculaire, de composition cellulaire et de profil de chimiokines. Les cellules immunitaires comprennent les zones de cellules T et B et les cellules présentatrices d'antigène, y compris les FDC et les DC matures. Les vaisseaux du TLS se divisent principalement en vaisseaux lymphatiques et sanguins (Fig. 3).

Rénalles vaisseaux lymphatiques (VG) sont considérés comme faisant partie de l'interstitium parce qu'ils n'ont pas de membrane basale, qu'ils sont aveugles et qu'ils manquent de péricytes [152]. Les capillaires lymphatiques expriment PROX-1, LYVE-1, CCL21, podoplanine, VEGFR-2 et VEGFR-3 [153]. Les vaisseaux lymphatiques du TLS expriment des marqueurs lymphatiques tels que LYVE-1, PROX-1, la podoplanine (chez la souris et l'homme) et D2–40 (chez l'homme) [154], comme rapporté par diverses études de chroniqueun reinrejet [155, 156], des allogreffes cardiaques [157], des modèles murins transgéniques [158] et un modèle murin de maladie de Sjögren primaire liée à l'âge [159]. Néanmoins, il reste encore beaucoup à élucider.

On ne sait pas si les vaisseaux TLS remplissent les mêmes fonctions que ceux des ganglions lymphatiques. Il semble qu'ils contribuent au drainage des fluides, mais cela n'a pas été complètement exploré. On ne sait pas non plus si les LV transportent l'antigène et les cellules dans le TLS et les cellules loin du TLS, comme les vaisseaux afférents et efférents dans les ganglions lymphatiques. Le fait que les LV TLS contiennent fréquemment des cellules [159, 160] suggère qu'ils jouent un rôle de transporteurs via l'expression de CCL21, qui interagit avec les cellules exprimant CCR7-. Cependant, les LV de certains TLS accumulent des cellules, ce qui suggère qu'ils ne facilitent pas le drainage cellulaire et ont une fonction efférente altérée.

Les cellules résidentes des ganglions lymphatiques expriment la sphingosine-1 phosphate (S1P) et son interaction avec le récepteur S1P1 sur les lymphocytes est importante pour leur élimination des ganglions lymphatiques. FTY720 (fingolimod) est un agoniste S1P1 qui provoque son internalisation et l'accumulation de lymphocytes dans les ganglions [161], fonctionnant ainsi comme un immunosuppresseur. Lorsque des souris NOD avec TLS pancréatique sont traitées avec FTY720, elles ne développent pas de destruction d'îlots ni de diabète [162]. FTY720 inhibe la progression de la maladie uniquement au moment où les souris présentent le TLS [163]. Leurs TLS pancréatiques étaient associés à des scores d'insulite élevés après le traitement au FTY720, indiquant que des cellules y sont piégées. La destruction des îlots et le diabète sont survenus quelques jours après l'arrêt du traitement par le FTY720 [162, 164]. Ainsi, il semble que le gradient S1P affecte le trafic lymphocytaire dans les LV TLS. Le fingolimod peut forcer le TLS à se dissoudre chez les patients et les souris atteints de lupus.

Les LV transportent des antigènes solubles ou associés aux cellules dans les ganglions lymphatiques. La protéine associée aux vésicules plasmammales (PLVAP) est exprimée par les cellules endothéliales lymphatiques des vaisseaux sanguins dans le sinus lymphatique des ganglions lymphatiques. Les cellules endothéliales lymphatiques PLVAP-positives contribuent au tamisage des lymphocytes et des antigènes de haut poids moléculaire entrant dans les ganglions lymphatiques [165]. Étant donné que les TLS contiennent un système de conduits [166], il est raisonnable de se demander si les LV dans les TLS et les ganglions lymphatiques fonctionnent de la même manière. Le transport d'antigène peut être moins critique que dans les SLO car l'antigène est un composant réel du TLS. Cependant, étant donné que les cellules présentatrices d'antigène sont généralement présentes dans le TLS, cela est discutable.

Comme indiqué ci-dessus, les LV dans les ganglions lymphatiques présentent des auto-antigènes [167-169] soit directement par l'expression de molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH), soit d'antigènes sur des cellules présentatrices d'antigène «classiques». La présentation de l'auto-antigène par les LV [167] peut faciliter l'induction de la tolérance ou de l'activation des lymphocytes T dans les ganglions lymphatiques ou le TLS. Aucune étude portant sur la capacité des LV TLS à présenter l'antigène et à induire l'un ou l'autre de ces résultats n'a été menée.

Les VHE sont des vaisseaux sanguins spécialisés positifs pour l'adressage des nœuds périphériques (PNAd) avec une structure distincte. Les VHE semblent jouer un rôle dans le transport des lymphocytes véhiculés par le sang vers le TLS. Ce phénomène est une sorte d'infiltration spécialisée qui permet principalement aux lymphocytes T mémoire avec une faible expression de L-sélectine (probablement en raison de l'expression de PNAd) de pénétrer dans leun rein[139]. Une étude expérimentale chez des souris déficientes en LT ou LT LN a révélé que le développement des VHE exprimant le PNAd est retardé, entraînant une réduction de la taille et de la cellularité des infiltrats lymphoïdes [139]. Ainsi, la signalisation LT R peut être nécessaire pour l'agrégation lymphoïde organisée et la formation de VHE.

4. Conclusions et questions ouvertes

Bien que les réponses immunitaires générées dans les SLO puissent générer une protection contre les agents pathogènes, les réponses auto-immunes dans le TLS peuvent être destructrices. Les centres germinatifs du TLS ont des caractéristiques similaires aux centres germinatifs des SLO et constituent un terrain pour l'expansion clonale des cellules immunitaires et l'hypermutation somatique [41]. Bien que la présence de complexes immuns ait été considérée comme importante dans la formation de TLS, des preuves plus récentes suggèrent que sous l'influence des cytokines, les cellules épithéliales tubulaires peuvent produire des cytokines capables d'attirer les cellules T [7].

Il a été démontré que les cellules B présentes dans le TLS ont subi une hypermutation somatique [41] et donc la production locale d'auto-anticorps et la formation possible de CI in situ est certaine. Les cellules Th17 sont présentes dansreinsdes personnes et des souris atteintes de lupus indiquant la contribution directe de ces cellules dans la réponse inflammatoire etun reindégâts [101,170–172]. Le fait que le répertoire TCR deun reinl'infiltration des cellules chez les souris et les personnes atteintes de lupus est restreinte [93] indique que les antigènes spécifiques du rein, toujours en liberté, sont reconnus. Les cellules Th17 sont vitales dans la formation de TLS dans la propagation de l'inflammation dans le système nerveux central et les poumons néonatals [173-175]. Un rôle similaire peut être projeté pour les cellules dans l'établissement et le maintien de l'inflammation dans le LN.

La présence de cellules Treg dans leun reinTLS et leur fonction possible sont inconnues. Il est possible qu'ils soient exclus par des mécanismes inconnus ou, s'ils sont présents, qu'ils soient privés de leur fonction attendue. Il est connu que les cellules Treg en présence d'un environnement inflammatoire perdent leur fonction régulatrice [78].

Bien qu'il ait été affirmé que l'intensité de l'inflammation interstitielle représente un signe inquiétant derénalfonction, on ne sait toujours pas comment TLS contribue àun reindégâts. Les lymphocytes T peuvent détruireun reindes cellules résidentes comme cela a été montré pour les podocytes [21], par cytotoxicité directe ou en compromettant la fonction des cellules rénales par l'action de cytokines comme cela a été montré pour IL-23 [7] et BAFF [123].

Complètement inexploré est le domaine de la contribution de TLS au développement deun reinfibrose qui est irréversible et définit la fin de la fonction. Les cytokines produites par les cellules infiltrantes ainsi que la contribution d'autres facteurs produits par les cellules résidentes du rein peuvent favoriser la production de collagène par les fibroblastes.

Les technologies à venir, notamment le séquençage d'ARN unicellulaire [176] et la transcriptomique spatiale, permettront de caractériser les interactions entre les cellules comprenant le TLS etun reincellules résidentes. Ils peuvent également permettre la caractérisation de sous-ensembles parmi les patients atteints de LN, car il est certain que LN est cliniquement et pathogéniquement hétérogène. Les efforts pour inverser la pathologie rénale en délivrant des médicaments auxun reinles cellules résidentes (podocytes [22], cellules épithéliales tubulaires [7]) devraient permettre une restauration plus efficace de la fonction des cellules rénales tout en évitant les effets secondaires résultant de l'administration systémique.

Remerciements

Soutenu par la subvention de recherche de la Northern Norway Regional Health Authority HNF 1427-18.

À partir de : 'Interaction de l'immunité etun reincellules résidentes dans la formation de structures lymphoïdes tertiaires dans la néphrite lupique» parSimin Jamaly et al

---1568-9972/© 2021 Les auteurs. Publié par Elsevier BV Cet article est en libre accès sous licence CC BY.