La neuroprotection est-elle enfin une réalité ? Le magnésium et l'hydrogène dans l'hémorragie sous-arachnoïdienne

L'hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale reste une maladie mortelle, 12 % des patients mourant à l'ictus.1 Les survivants, qui présentent de mauvaises notes, peuvent également avoir une invalidité grave à la suite d'une lésion cérébrale précoce (EBI) due à une pression intracrânienne élevée et à une atteinte cérébrale globale. hypoperfusion. L'EBI, cependant, n'est pas le seul problème puisqu'un grand pourcentage développe également une ischémie cérébrale retardée, que l'on pense être due principalement au vasospasme cérébral.2 Beaucoup de recherches ont été réalisées sur ce dernier et moins sur le premier.

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Le magnésium, avec des effets vasodilatateurs et neuroprotecteurs (principalement via l'inhibition de l'excitotoxicité du glutamate), a semblé un bon candidat qui pourrait résoudre les deux problèmes, mais une grande étude randomisée de phase 3 contrôlée par placebo, le MASH-2 (Magnesium for Aneurysmal Subarachnoid Hémorragie), n'ont trouvé aucun effet bénéfique de la perfusion intraveineuse de sulfate de magnésium commençant dans les 4 premiers jours et se poursuivant jusqu'à 20 jours après l'admission.3 L'une des principales préoccupations découlant de cet essai était que, puisque le magnésium ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique eh bien, il n'est pas disponible sur le site où il pourrait faire le plus de différence.

Des doses plus élevées auraient pu atteindre cet objectif, mais de graves effets secondaires systémiques entravent l'obtention de concentrations sériques élevées et donc de liquide céphalo-rachidien (LCR). Une approche alternative, mais beaucoup moins étudiée, est l'intervention précoce sur le stress oxydatif qui joue un rôle majeur dans l'EBI. L'hydrogène a démontré des propriétés antioxydantes dans des études expérimentales (grâce à la réduction d'espèces d'oxygène hautement toxiques et donc à l'apoptose neuronale) et est hautement diffusible, atteignant non seulement le cerveau mais également les compartiments sous-cellulaires.4

Aucune étude, à notre connaissance, n'a abordé les deux problèmes en même temps dans cette population de patients. Dans ce numéro du Journal, Takeuchi et al5 présentent les résultats d'un petit essai randomisé contrôlé par placebo testant l'innocuité et l'efficacité du sulfate de magnésium infusé pendant les jours 1 à 14 dans les citernes basales à une dose minimale nécessaire pour atteindre les niveaux de magnésium souhaités dans le CSF.

Dans un bras séparé, d'autres patients ont reçu une perfusion d'une solution de glucose-électrolyte enrichie en hydrogène par voie intraveineuse en plus du magnésium intra-sternal. Un troisième bras comprenait des témoins, auxquels on a administré du lactate de Ringer par voie intraveineuse et une solution de glucose-électrolyte non hydrogénée par voie intraveineuse.

Tous les groupes avaient un drain rachidien ventriculaire et lombaire pour permettre une surveillance étroite de la pression intracrânienne, pour drainer le liquide hydrocéphalique au besoin et pour permettre à l'infusion intracisternale d'être drainée après avoir circulé le long du neuraxis. Pour être inclus et éventuellement randomisés dans les 3 bras dans une répartition 1:1:1, les patients devaient avoir des scores de Hunt et Kosnik de 4 à 5, mais ne pouvaient pas être de grade Fisher 4 en raison d'une hémorragie intracérébrale ou d'un œdème cérébral sévère par neuroimagerie.

En raison de préoccupations concernant les effets systémiques des solutions, les patients souffrant de dysfonctionnement cardiaque ou d'insuffisance rénale ont également été exclus. Les patients devaient être traités par clipping ou coiling dans les 72 heures suivant leur hémorragie.

Les groupes étaient bien appariés en ce qui concerne les comorbidités et les facteurs de risque potentiels d'aggravation des résultats, tels que le statut tabagique et la localisation de l'anévrisme. Cette étude, cependant, est fortement axée sur la sécurisation de l'anévrisme par chirurgie, car un seul des 37 patients inclus a subi un enroulement et les autres ont subi une intervention chirurgicale ; pour fournir une infusion intracisternale de magnésium chez un patient qui devait enrouler, un cathéter cisternal a été inséré via une mini craniotomie supraorbitaire en trou de serrure.

Les patients qui ont reçu l'infusion de magnésium avaient des taux de magnésium dans le LCR (mais pas dans le sérum) significativement plus élevés et étaient significativement moins susceptibles d'avoir un vasospasme cérébral ou une ischémie cérébrale retardée. De plus, les patients qui ont reçu la thérapie combinée avec des perfusions de magnésium et d'hydrogène avaient des niveaux inférieurs de malondialdéhyde sérique, un marqueur de stress oxydatif, par rapport aux témoins, et ceux sous perfusion de magnésium seul avaient une énolase spécifique des neurones plus faible, un marqueur du stress neuronal. blessure, par rapport aux témoins dans le sérum et le LCR.

Aucune complication systémique n'est survenue avec le magnésium intracisternal ou la combinaison avec l'hydrogène ; les complications du système nerveux central (y compris la méningite, l'hydrocéphalie ou la re-rupture) n'étaient pas différentes entre les 3 groupes. De plus, à 1- ans de suivi, un pourcentage plus élevé de patients dans les 2 bras de traitement ont obtenu des résultats fonctionnels bons à excellents, comme déterminé par l'échelle de Rankin modifiée, et une plus grande indépendance, comme évalué par l'indice de Barthel. Certes, cette étude monocentrique à faible volume (151 patients atteints d'hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale traitée sur 4 ans) avec un très petit nombre de patients dans chaque bras soulève des inquiétudes quant à la validité externe.

Les différences continentales dans la prise en charge de l'hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale peuvent également affecter les résultats : la norme de soins pour la prise en charge des patients atteints d'hémorragie sous-arachnoïdienne au Japon et en Chine consiste à utiliser le fasudil, un inhibiteur de RhoA/Rho-kinase qui entraîne une diminution de la vasoconstriction, au lieu de la nimodipine comme c'est le cas en Europe et en Amérique du Nord. En outre, la modalité de traitement utilisée dans l'étude diffère de la pratique actuelle dans le monde occidental du traitement endovasculaire chez un grand pourcentage de patients. À l'exception d'un seul patient traité par enroulement, tous les 36 autres patients ont été traités chirurgicalement.

Au cours de la procédure, un cathéter cisternal a été placé pour infuser le magnésium et cela aurait pu affecter le choix du traitement pour sécuriser l'anévrisme a priori même si l'enroulement n'était pas une exclusion. Le placement d'un cathéter cisternal chez les patients avec enroulement a été réalisé en insérant un cathéter par une procédure qui est rarement pratiquée dans le reste du monde. Le protocole tel qu'il est réalisé dans l'étude est également compliqué, y compris la perfusion et le drainage rachidien lombaire et ventriculaire ou cisternal contemporain (qui en soi peut affecter les résultats en enlevant le sang sous-arachnoïdien) mais devrait être bien dans la capacité d'une unité de soins neuro-intensifs standard.

Il existe également plusieurs questions sans réponse basées sur la conception de cette étude. Quels sont le débit de perfusion optimal et la plus faible concentration de magnésium dans le LCR pour avoir les mêmes effets positifs ? Combien de temps doit durer la perfusion ? Est-il possible de le diminuer pour permettre un retrait plus précoce de ces cathéters et potentiellement diminuer le risque de méningite, qui survient chez 11 % des patients ? L'hydrogène pourrait-il être inhalé au lieu d'être perfusé, par exemple, immédiatement après l'admission ou même l'intubation, pour avoir un effet plus précoce sur l'EBI ? Doit-on avoir une étude randomisée incluant un bras hydrogène uniquement ? Quelles sont les interactions, s'il y en a, entre le magnésium et l'hydrogène ? Les effets positifs du magnésium intracisternal pourraient-ils être étendus aux patients atteints d'hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale de meilleur grade, qui peuvent ne pas ressentir l'EBI à ​​la gravité des mauvais grades ? S'il y a hydrocéphalie non obstructive et qu'un drainage ventriculaire externe est mis en place, pourrait-on instiller du magnésium intraventriculaire et clamper le drain pendant un certain temps pour permettre aux niveaux cisternaux de s'accumuler chez les patients enroulés avec ou sans drainage lombaire ?

Avec toutes ces préoccupations à l'esprit, il est toujours encourageant de voir des données qui confirment l'innocuité et démontrent une réelle possibilité de neuroprotection pour l'infusion intra-sternale de magnésium et avec un effet supplémentaire prometteur de l'hydrogène intraveineux. Les auteurs ont pu démontrer un niveau de magnésium approprié dans le LCR sans augmentation systémique équivalente. Il n'y a eu aucune complication systémique du magnésium élevé, ce qui aurait pu interférer dans les essais précédents avec l'évaluation de l'efficacité de sa neuroprotection.

Ces données plaident en faveur d'un essai plus vaste, multicentrique et international, qui sera en mesure de s'adapter aux différences de traitement, telles que le fasudil par rapport à la nimodipine, ou aux approches, telles que la perfusion intracisternale par rapport à la perfusion intraventriculaire. Il sera important de voir s'il existe une interaction avec la nimodipine et si ce protocole invasif est justifié chez les patients qui reçoivent par ailleurs des soins endovasculaires moins invasifs pour leurs anévrismes ou qui présentent un score de Hunt et Kosnik inférieur et développent un vasospasme plus tard.

Effet neuroprotecteur Cistanche

Cistanche est un extrait de plante connu pour ses propriétés neuroprotectrices, et son mécanisme d'action impliquerait des effets antioxydants, anti-inflammatoires et anti-apoptotiques. Il existe plusieurs tests et cas d'application pertinents liés aux effets neuroprotecteurs de Cistanche, notamment :

1. Études in vitro : Des études in vitro ont montré que l'extrait de Cistanche protège les neurones des dommages induits par le stress en réduisant le stress oxydatif et l'inflammation.

2. Études animales : Des études animales ont démontré que Cistanche peut protéger contre les dommages neuronaux causés par l'ischémie cérébrale, les lésions cérébrales traumatiques et l'exposition aux neurotoxines.

3. Études humaines : Il existe des preuves cliniques limitées sur les effets neuroprotecteurs de Cistanche chez l'homme, mais certaines études ont suggéré qu'il pourrait améliorer la fonction cognitive et réduire le déclin de la mémoire lié à l'âge.

LES RÉFÉRENCES

1 Huang J, van Gelder JM. La probabilité de mort subite par rupture d'anévrismes intracrâniens : une méta-analyse. Neurochirurgie. 2002 ;51 :1101– 1105. doi : 10.1097/00006123-200211000-00001

2. de Oliveira Manoel AL, Goffi A, Marotta TR, Schweizer TA, Abrahamson S, Macdonald RL. La gestion des soins intensifs de l'hémorragie sous-arachnoïdienne de mauvaise qualité. Soins critiques. 2016;20:21. doi : 10.1186/s13054-016-1193-9

3. Dorhout Mees SM, Algra A, Vandertop WP, van Kooten F, Kuijsten HA, Boiten J, van Oostenbrugge RJ, Al-Shahi Salman R, Lavados PM, Rinkel GJ, et al ; Groupe d'étude MASH-2. Magnésium pour l'hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale (MASH-2) : un essai randomisé contrôlé par placebo. Lancette. 2012;380:44–49. doi 10.1016/S0140-6736(12)60724-7

4. Dixon BJ, Tang J, Zhang JH. L'évolution de l'hydrogène moléculaire : une thérapie potentielle remarquable avec une signification clinique. Med Gas Res. 2013;3:10. doi : 10.1186/2045-9912-3-10

5. Takeuchi S, Kumagai K, Toyooka T, Otani N, Wada K, Mori K. Hydrogénothérapie intraveineuse avec perfusion intracisternale de sulfate de magnésium dans une hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale sévère. Accident vasculaire cérébral. 2020

6. Hänggi D, Liersch J, Turowski B, Yong M, Steiger HJ. L'effet du lavage lombo-ventriculaire et de la thérapie simultanée des mouvements de la tête à basse fréquence après une hémorragie sous-arachnoïdienne sévère : résultats d'un essai de phase II prospectif monocentrique. J Neurochirurgie. 2008;108:1192–1199. doi : 10.3171/JNS/2008/108/6/1192

Colum F. Amory, MD, MPH; Panayiotis N. Varelas, M.D., Ph.D.