KDIGO Controversies Conference Onco-nephrology: Kidney Disease in Hematological Malignities And The Burden Of Cancer After Kidney Transplantation

Jolanta Małyszko, Aristotelis Bamias, Farhad R. Danesh, Alicja Debska-´Slizien, Maurizio Gallieni, Morie A. Gertz, Jan T. Kielstein, Petra Tesarova, Germaine Wong, Michael Cheung,

David C. Wheeler, Wolfgang C. Winkelmayer^, et Camillo Porta; pour les participants à la conférence

1Département de néphrologie, de dialyse et de médecine interne, Université de médecine de Varsovie, Pologne ;

2Deuxième Département Propédeutique de Médecine Interne, Université Nationale et Kapodistrienne d'Athènes, Grèce ;

3Section de néphrologie, Université du Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, États-Unis ;

4Département clinique de néphrologie, de transplantation et de médecine interne, Université médicale de Gdansk, Gdansk, Pologne ;

5Unité de néphrologie et de dialyse, Département Luigi Sacco des sciences biomédicales et cliniques, Università di Milano, Milan, Italie ;

6Division d'hématologie, Département de médecine, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, États-Unis ;

7Clinique médicale V, néphrologie, rhumatologie, purification du sang, hôpital universitaire de Braunschweig, Braunschweig, Allemagne ;

8Département d'oncologie, 1ère Faculté de médecine, Université Charles et Hôpital universitaire général, Prague, République tchèque ;

9CentreforReinRecherche, Hôpital pour enfants de Westmead, Westmead, Nouvelle-Galles du Sud, Australie ;

10Sydney School of Public Health, Université de Sydney, Nouvelle-Galles du Sud, Australie ;

11KDIGO, Bruxelles, Belgique ;

12Département de médecine rénale, University College London, Londres, Royaume-Uni ;

13George Institute for Global Health, Sydney, Australie ;

14Institut Selzman pour la santé rénale, section de néphrologie, département de médecine, Baylor College of Medicine, Houston, Texas, États-Unis ;

15Département de médecine interne et thérapeutique, Université de Pavie et Division d'oncologie translationnelle, IRCCS Istituti Clinic Scientifici Maugeri, Pavie, Italie

Pour plus d'information veuillez contacter:emily.li@wecistanche.com

Cistanche tubulosa prévient les maladies rénales

La relation bidirectionnelle entre le cancer etmaladie rénale chronique(IRC) est complexe. Les patients atteints de cancer, en particulier ceux atteints d'hémopathies malignes telles que le myélome multiple et le lymphome, courent un risque accru de développer une insuffisance rénale aiguë et une maladie rénale chronique. D'autre part, de nouvelles preuves provenant d'analyses de registres d'observation à grande échelle ont systématiquement montré que le risque de cancer est augmenté d'au moins 2- à 3- fois chez les receveurs d'une greffe de rein, et le risque accru observé ne se produit pas seulement chez ceux qui ont reçu une greffe de rein, mais aussi chez les personnes sous dialyse et avec une MRC de stade léger à modéré. Les interactions entre cancer et IRC ont soulevé des défis thérapeutiques et cliniques majeurs dans la prise en charge de ces patients. Compte tenu de l'ampleur du problème et des incertitudes, ainsi que des controverses actuelles au sein des preuves existantes, Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) a réuni un panel mondial d'expertise clinique et scientifique multidisciplinaire pour une conférence sur les controverses en onco-néphrologie afin d'identifier les problèmes de gestion clés dans néphrologie pertinente pour les patients atteints de malignité. Ce rapport couvre les controverses discutées dans la maladie dans les hémopathies malignes, ainsi que le cancer aprèstransplantation rénale. Un aperçu des futures priorités de recherche est également discuté.

Le cancer est de plus en plus reconnu comme une complication majeure chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (IRC). L'ampleur du risque accru varie en fonction de la gravité de l'IRC, le risque le plus élevé étantreceveurs de greffe de rein. Des preuves convaincantes issues d'analyses observationnelles longitudinales ont suggéré que le risque excédentaire de cancer et de décès lié au cancer chez les greffés rénaux est au moins 2- fois supérieur à celui de la population générale appariée en fonction du sexe et de l'âge.1,2 Plus précisément, le le risque excessif de cancers d'origine virale tels que la maladie lymphoproliférative et le sarcome de Kaposi est plus que 10- fois.1 La malignité hématologique ou oncologique est également associée à une pléthore de problèmes rénaux, tels que l'IRC, l'insuffisance rénale aiguë (IRA), troubles électrolytiques, glomérulonéphrite et purpura thrombocytopénique thrombotique. L'IRC et l'IRA peuvent toutes deux être causées soit par des processus liés à la malignité, soit par des traitements.

Chez les patients atteints d'hémopathies malignes, l'IRC peut résulter d'une lésion directe par les cellules cancéreuses ou d'une lésion indirecte via des mécanismes à médiation immunologique, comme cela se produit avec la néphropathie membraneuse.4 L'IRA chez les patients atteints d'une tumeur maligne peut être causée par une infiltration lymphomateuse des reins, une le myélome et les gammapathies monoclonales, et le syndrome de lyse tumorale (TLS), et ceux-ci surviennent principalement dans les tumeurs malignes avec une charge tumorale élevée et un renouvellement cellulaire rapide.4–6 Chez les patients traités par greffe de cellules hématopoïétiques, il existe plusieurs causes uniques d'IRA et CKD.7 Le risque d'IRA peut être potentialisé par plusieurs facteurs : déshydratation due aux vomissements, diarrhée, obstruction des voies urinaires, perturbations hydriques et électrolytiques, administration d'agents de contraste, anti-inflammatoires non stéroïdiens, antibiotiques néphrotoxiques et toxicité rénale des agents chimiothérapeutiques. ou des médicaments ciblés.4–6 L'incidence de l'IRA chez les patients atteints d'une hémopathie maligne de haut grade a été e estimé à 68,5 % en utilisant les critères RIFLE (risque, blessure, échec, perte de fonction, phase terminalemaladie du rein [ESKD]), with >90 % des cas résultant d'une hypoperfusion, d'une nécrose tubulaire aiguë, d'un SLT, de néphrotoxines ou d'une lymphohistiocytose hémophagocytaire.

L'amélioration des résultats du cancer grâce à de meilleurs diagnostics et à des thérapies personnalisées telles que des médicaments sélectifs ciblés sur le génome et le système immunitaire a entraîné une augmentation de la population de survivants du cancer9 qui présentent un risque accru de maladie rénale. La prise en charge des patients en oncologie est devenue plus spécialisée et interdisciplinaire, nécessitant actuellement la collaboration de spécialistes en néphrologie, en médecine de transplantation, en oncologie médicale, en soins intensifs, en pharmacologie clinique/pharmacie et en soins palliatifs, en plus des chirurgiens et des urologues. Pour identifier les principaux problèmes de gestion en néphrologie pertinents pour les patients atteints de malignité, KDIGO (Maladie du rein: Improving Global Outcomes) a réuni un panel mondial d'expertise clinique et scientifique multidisciplinaire pour convoquer une conférence controversée sur l'onco-néphrologie à Milan, en Italie, en décembre 2018. Ce rapport aborde les problèmes liés aux reins dans les hémopathies malignes et discute du fardeau decancer du reinreceveurs de greffe.

LES MALADIES DU REIN EN HÉMATOLOGIE

Reconnaître et prévenir le syndrome de lyse tumorale

Le SLT est une urgence hémato-oncologique résultant de la mort spontanée ou induite par la chimiothérapie des cellules tumorales. Elle peut être classée comme une forme de laboratoire ou clinique dans laquelle les perturbations métaboliques peuvent submerger la capacité homéostatique et avoir de graves conséquences cliniques. Le développement de nouveaux médicaments oncologiques a dépassé les enquêtes concernant le SLT, et donc l'incidence et la prévalence du SLT ne sont pas bien définies. Le risque de SLT est influencé par le type de tumeur, la charge tumorale, les caractéristiques du patient et le type de traitement. La définition couramment utilisée de TLS10 contient un composant de lésion rénale obsolète qui doit être mis à jour pour refléter la définition actuelle de KDIGO AKI.11

Pour évaluer le risque de SLT, les électrolytes (sodium, potassium, phosphore, magnésium et calcium), le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) et l'acide urique doivent être mesurés chez tous les patients au départ. La fréquence des mesures de laboratoire dépend du profil de risque. Le rôle prédictif de l'acide urique de base pour le SLT est actuellement inconnu. Avec la disponibilité accrue de plusieurs romans ciblant des agents moléculaires et à base de cellules immunitaires, tels que des anticorps monoclonaux, des inhibiteurs de kinases dépendantes de la cycline, des inhibiteurs de protéasome, des agents pro-apoptotiques et des récepteurs d'antigènes chimériques (CAR)–cellules T, le spectre de les néoplasmes à risque de SLT se développent et comprennent désormais la leucémie lymphoïde chronique, la leucémie myéloïde chronique, le myélome multiple et plusieurs tumeurs solides.

Les inhibiteurs de la xanthine oxydase (XOI) sont la classe de médicaments de choix pour prévenir le SLT, bien que la dose et le niveau cible d'acide urique n'aient pas été définis (tableau 114–16).fonction rénale, l'allopurinol est le XOI préféré. Febuxostat est une alternative pour abaisser l'acide urique ; dans l'essai FLORENCE, 1 dose fixe de febuxostat commencée 2 jours avant le début de la chimiothérapie et poursuivie pendant seulement 7 à 9 jours a permis d'obtenir un contrôle sérique de l'acide urique significativement supérieur à celui de l'allopurinol, avec une préservation de la fonction rénale et un profil de sécurité comparables. Pour les traitements plus longs (comme pour la goutte), le profil de sécurité du fébuxostat reste incertain. L'administration courte de fébuxostat peut être une bonne alternative, d'autant plus qu'une réponse rapide de l'acide urique sérique est réalisable. Bien que le fébuxostat soit désormais générique et que son coût ait diminué, il reste plus cher que l'allopurinol, ce qui fait du coût un facteur dans de nombreuses régions. Alternativement, la rasburicase est un traitement très efficace pour le SLT,19 bien que sa dose et sa fréquence optimales ne soient pas connues, et que sa disponibilité et son coût puissent être prohibitifs. Des rapports récents indiquent que la rasburicase à dose unique est efficace pour prévenir et gérer le SLT,20 ce qui pourrait élargir l'accessibilité. Le traitement séquentiel de la rasburicase et d'un XOI s'est avéré efficace.21

Les preuves concernant la prévention du SLT sont limitées. Dans les essais sur les leucémies aiguës, les taux de SLT rapportés étaient de 42 % et 53 % avec l'alvocidib (avec la cytarabine et la mitoxantrone séquentielles) et de 15 % avec le dinaciclib. Le vénétoclax présente le risque associé le plus élevé d'induction du SLT dans la leucémie lymphoïde chronique (8,3 % et 8,9 % dans 2 essais), alors que l'incidence du SLT est de 5 % avec le brentuximab vedotin (pour le lymphome anaplasique à grandes cellules), le carfilzomib et le lénalidomide (pour le myélome multiple). ), le dasatinib (pour la leucémie aiguë lymphoblastique) et l'oprozomib (pour diverses hémopathies malignes).22 Bien que le rôle prédictif de l'acide urique de base pour le SLT soit encore débattu, les lignes directrices pour le SLT pédiatrique et adulte suggèrent que le risque de développer un SLT et une atteinte rénale est augmentée de 1,75- et 2,21- fois, respectivement, pour chaque augmentation en mg/dl de l'acide urique sérique.

Problèmes liés au myélome multiple

Traitement extracorporel pour la prise en charge de la néphropathie en fonte du myélome multiple.

Si des traitements extracorporels sont utilisés, les niveaux de chaînes légères sans sérum (FLC) devront être surveillés. Des niveaux élevés de FLC sont associés à une survie sans événement et globale inférieure,24 tandis qu'une réduction rapide de FLC conduit à une amélioration de la survie rénale et globale.25 Les mesures de soutien et la chimiothérapie doivent toujours être commencées le plus tôt possible, avant l'échange de plasma thérapeutique (ETP). ou hémodialyse à seuil élevé (HCO-HD). On ne sait pas si l'ETP améliore les résultats rénaux ou globaux chez les patients atteints de myélome multiple avec une FLC élevée (tableau 1). La plupart des essais portant sur l'ETP dans la néphropathie plâtrée datent de l'ère pré-bortézomib, et il n'est pas clair si les nouveaux agents conduisent à une intégrale inférieure de la concentration de FLC au fil du temps. Dans un essai publié en 1988 incluant 29 participants, l'ETP a démontré son efficacité dans l'élimination des chaînes légères de la circulation et l'amélioration des résultats.26 Cependant, dans une plus grande population de patients subissant une chimiothérapie avant l'introduction du bortézomib (n ¼ 104), l'ETP n'a pas réussi à améliorer le critère d'évaluation composite de décès, dépendance à la dialyse ou taux de filtration glomérulaire<30 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" at="" 6="" months.27="" anecdotal="" data="" with="" high-volume="" selective="" plasma="" exchange="" are="" encouraging.28="" extracorporeal="" elimination="" of="" flc="" is="" not="" indicated="" in="" patients="" with="" normal="" kidney="" function.="" hyperviscosity="" syndrome="" is="" an="" indication="" for="" tpe,="" irrespective="" of="" other="" treatment="">

Le rôle des taux de FLC dans l'initiation ou l'arrêt des traitements extracorporels est inconnu. HCO-HD peut éliminer efficacement les chaînes légères29 et il a été démontré qu'il élimine les agents cytotoxiques30 et les analgésiques.31 Les données d'essais non contrôlés suggèrent que l'utilisation de HCO-HD peut entraîner une amélioration des paramètres rénaux. Cependant, dans une étude portant sur des patients atteints de néphropathie myélomateuse traitée par un régime de chimiothérapie à base de bortézomib, l'utilisation de HCO-HD par rapport à l'hémodialyse conventionnelle n'a pas entraîné de différence statistiquement significative dans l'indépendance de l'hémodialyse à 3 mois.34 Au cours d'une {{ suivi de 9}} ans de 90 patients inscrits à l'essai contrôlé randomisé de phase 2 ouvert EuLITE,35 98 et 82 effets indésirables graves ont été signalés dans l'HCO-HD et l'hémodialyse à haut efflux (HF- HD), respectivement. Les événements indésirables graves les plus fréquents étaient les infections, les événements cardiovasculaires et thrombotiques et les événements liés aux systèmes musculo-squelettiques. Au cours des 90 premiers jours, 26 infections (dont 14 poumons) ont été signalées dans le groupe HCO-HD, et 13 infections (dont 3 poumons) ont été signalées dans le groupe HF-HD. -Études de phase 3 MH. Compte tenu de la nécessité d'améliorer les stratégies thérapeutiques dans la néphropathie myélomateuse, combiner des techniques efficaces d'élimination des FLC avec une chimiothérapie efficace mais tolérable justifie des recherches plus approfondies.

Un rapport de 2012 sur des modèles animaux a identifié un peptide cyclisé inhibiteur compétitif qui interfère avec la liaison des chaînes légères avec la protéine Tamm-Horsfall, 36 ouvrant peut-être la voie à l'élimination du besoin d'élimination extracorporelle. Cependant, des études humaines doivent encore être menées.

Prise en charge de multiples maladies osseuses liées au myélome. Although bisphosphonates are contraindicated in patients with advanced kidney disease, single-dose (30 mg) pamidronate for hypercalcemia does not require dose adjustment if eGFR is >30 ml/min pour 1,73 m2. Les données d'une étude de douze mois indiquent que le pamidronate peut également être utilisé chez les patients sous hémodialyse.37

Choisir entre un traitement aux bisphosphonates ou au dénosumab.Pour le myélome multiple nouvellement diagnostiqué, le dénosumab est non inférieur à l'acide zolédronique dans le temps par rapport aux événements osseux et présente une toxicité rénale plus faible.38 concernant le risque d'hypocalcémie sévère.39 Des données anecdotiques suggèrent qu'il en va de même pour la dialyse péritonéale.40 Il convient d'examiner si le bisphosphonate est associé à des risques indésirables (tableau 1).

Managing calcineurin inhibitors In recipients of allogeneic stem cell transplants, tacrolimus is associated with a lower likelihood of AKI relative to cyclosporine. Drug blood levels should be measured at regular intervals. It is unknown if lowering calcineurin inhibitor levels to reduce the risk of AKI elevates the risk of graft-versus-host disease. However, cyclosporine levels >195 mg/l le 10e jour post-transplantation ont été associés à une probabilité significativement réduite de réaction aiguë du greffon contre l'hôte après une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques.41 Il n'est pas clair si la biopsie rénale joue un rôle chez les patients atteints d'IRA qui prendre des inhibiteurs de la calcineurine.

Étant donné que les inhibiteurs de la calcineurine peuvent provoquer une microangiopathie thrombotique associée à la greffe, les cas d'hypertension, de thrombocytopénie et d'élévation de la lactate déshydrogénase doivent faire suspecter une microangiopathie thrombotique.

Le rôle de la biopsie rénale pour la thérapie de récupération rénale dans la néphropathie plâtrée

Une biopsie rénale est fortement recommandée pour confirmer la néphropathie plâtrée dans l'IRA après le début de la chimiothérapie. La thérapie ne doit pas être retardée en attendant les résultats de la biopsie. Toute préoccupation selon laquelle il existe un risque accru de saignement dans cette population de patients n'est pas étayée par la littérature.42

La proportion de néphropathies non moulées chez les patients suspects de néphropathie moulée est inconnue. Il peut être utile de rechercher s'il existe des biomarqueurs pouvant être utilisés pour prédire la probabilité de développer une néphropathie plâtrée. Le groupe de travail international sur le myélome de 2014 a mis à jour les critères de diagnostic du myélome multiple, défini la néphropathie à chaînes légères comme événement définissant le myélome et identifié des biomarqueurs validés de malignité.43

Déterminer quels patients atteints de gammapathie monoclonale d'importance rénale devraient se voir proposer un traitement

Tous les patients présentant une gammapathie monoclonale d'importance rénale (MGRS) et une cible pour la chimiothérapie (p. ex., amylose à chaînes légères d'Ig, maladie de déposition des chaînes légères, glomérulopathie C3, syndromes lymphoprolifératifs post-transplantation, immunotactoïde, etc.) doivent se voir proposer un traitement. Dans un rapport de consensus du Groupe de recherche international sur la gammapathie rénale et monoclonale (IKMG),44 la MGRS a été redéfinie comme un trouble prolifératif clonal qui produit une Ig monoclonale néphrotoxique et ne répond pas aux critères hématologiques précédemment définis pour le traitement d'une tumeur maligne spécifique. Le diagnostic de maladie liée à la MGRS est établi par une biopsie rénale et des études d'immunofluorescence pour identifier les dépôts d'Ig monotypiques (bien que ces dépôts soient minimes chez les patients atteints de glomérulopathie C3 ou de microangiopathie thrombotique). En conséquence, l'IKMG recommande d'effectuer une biopsie rénale dans les cas suspects de MGRS ; Une électrophorèse et une immunofixation des protéines sériques et urinaires, ainsi que des analyses des FLC sériques, doivent également être effectuées pour identifier l'Ig monoclonale responsable. Enfin, une ponction et une biopsie de la moelle osseuse doivent être réalisées pour identifier le clone lymphoprolifératif. La cytométrie en flux peut être utile pour identifier les petits clones. Des tests génétiques supplémentaires et des études d'hybridation in situ fluorescentes FL sont utiles pour l'identification clonale et pour générer des recommandations de traitement. Cependant, des écueils existent à chaque étape du diagnostic, et un degré élevé de suspicion clinique est toujours requis lors du diagnostic du MGRS.45 Les indications et le moment du début du traitement restent controversés (tableau 1), bien que toutes les décisions doivent être partagées entre les hématologues, les néphrologues et les médecins. patients de manière pluridisciplinaire.

Chimiothérapie pour le traitement de la gammapathie monoclonale d'importance rénale

Le traitement du MGRS comprend généralement un inhibiteur du protéasome, bien que la combinaison optimale d'agents soit inconnue46.

Candidature à la transplantation rénale chez les patients atteints de myélome et d'amylose sous dialyse Des rapports anecdotiques47 suggèrent que la transplantation rénale peut être envisagée après une rémission complète du myélome48 et peut être poursuivie après une rémission hématologique complète de l'amylose. Cependant, la durée optimale de rémission avant la greffe n'est pas connue (Tableau 1). L'absence de dysfonctionnement d'un organe extrarénal dû à l'amyloïde est considérée comme une condition préalable à la transplantation. Le peptide natriurétique de type N-terminal-pro-B en tant que marqueur de l'insuffisance cardiaque est d'une utilisation limitée dans l'IRC avancée.

Dosage des agents cytotoxiques chez les patients atteints d'IRC G3b–G5D

Les études de dosage chez les patients atteints d'IRC G3b–G5D ne font pas partie du processus d'approbation réglementaire des traitements aux États-Unis ou en Europe. Par conséquent, les données permettant de déterminer la posologie optimale de la plupart des agents cytotoxiques chez les patients atteints d'IRC G3b–G5D font défaut.49 Les organismes de réglementation doivent résoudre ce problème, et une stratégie pourrait consister à rendre obligatoires les études post-commercialisation (tableau 1).

Rôle des nouveaux dispositifs absorbants chez les patients en hématologie/oncologie

Il n'y a aucun avantage prouvé à utiliser de nouveaux dispositifs absorbants chez les patients en hématologie/oncologie50. le réglage de l'IRA stade 3 avec la nécessité d'une thérapie de remplacement du rein.

Analgésiques pour la gestion à long terme de la douleur chez les patients atteints d'IRC souffrant de douleur liée au cancer

Le traitement approprié de la douleur chez les patients cancéreux reste un problème non résolu. L'évitement non justifié des opioïdes n'est pas justifié chez les patients atteints de tumeurs malignes. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens doivent être utilisés avec prudence chez les patients atteints d'IRC avancée ou à haut risque. Le rapport bénéfice/risque de la gabapentine et de la prégabaline doit être évalué au cas par cas. Toutes les composantes des directives de l'Organisation mondiale de la santé doivent être prises en compte.

Déterminer quels patients atteints d'un cancer hématologique et atteints d'IRC peuvent être traités avec des agents stimulant l'érythropoïétine

Chez les patients atteints d'un cancer hématologique, le statut en fer doit être optimisé avant de commencer un traitement par agent stimulant l'érythropoïétine (ASE). Les données concernant les effets indésirables potentiels des ASE chez les patients atteints de tumeurs solides ne peuvent pas être appliquées aux patients hématologiques. Les risques d'une activité de promotion tumorale de l'érythropoïétine doivent être mis en balance avec les bénéfices. De même, les taux d'hémoglobine cibles ne sont pas clairs. Les nouveaux ASE oraux n'ont pas été évalués dans cette population de patients.

Prise de décision pour commencer ou arrêter une thérapie de remplacement du rein

Les attentes quant à ce que la dialyse peut raisonnablement accomplir chez les patients atteints d'un cancer hématologique sont souvent irréalistes chez les patients et leurs soignants52; une estimation du pronostic global basée sur l'état global de chaque patient (y compris l'âge, l'indice de performance, la fragilité, la malnutrition, les comorbidités et les co-médications) est donc obligatoire. Une approche d'équipe interdisciplinaire et une meilleure communication entre les hématologues/oncologues et les néphrologues sont nécessaires pour faciliter la discussion sur l'opportunité d'initier une thérapie de remplacement du rein. La communication empathique de l'information avec les patients à l'aide d'une approche de prise de décision partagée peut alors mener à une décision éclairée qui respecte l'autonomie du patient et est conforme aux objectifs et aux valeurs personnelles du patient.

Les prédicteurs de la survie à court terme après le début de la thérapie de remplacement du rein ne sont pas disponibles pour les patients atteints d'un cancer hématologique. Ne pas commencer la thérapie de remplacement du rein est une approche valable, car les résultats peuvent être similaires à ceux de la dialyse avec une meilleure qualité de vie. En général, les directives anticipées sont sous-utilisées et il est possible que des conseils sur les directives anticipées soient une stratégie efficace pour éviter la prise de décision dans des circonstances d'urgence.

Pour les patients qui ne commencent pas la dialyse ou qui arrêtent la dialyse, des soins palliatifs doivent être envisagés et proposés. Une autre approche possible est de subir une période d'essai de thérapie de remplacement du rein dans l'unité de soins intensifs.

CANCER CHEZ LES RECEVEURS D'UNE TRANSPLANTATION DE REIN Épidémiologie

Des données de registre solides et convaincantes indiquent que le risque global de cancer chezreceveurs de greffe de reinest augmentée d'au moins 2- à 2,5- fois par rapport à la population générale appariée pour l'âge et le sexe (tableau 21,2,54–64).1,54–56 Les patients qui ont le plus grand un risque accru sont ceux qui ont un cancer lié au virus tel que le sarcome de Kaposi (20- fois), le cancer du col de l'utérus (5- à 10- fois) et la maladie lymphoproliférative post-transplantation.1,54 Autre les tumeurs malignes d'organes solides telles que les cancers colorectaux et du poumon (environ 2- à 3- fois) entraînent une augmentation modeste de l'incidence par rapport aux populations générales appariées selon l'âge et le sexe.1,54 D'autres cancers, tels que le cancer du sein et de la prostate, n'encourent pas un excès de risque chez les greffés. Étant donné que le risque accru de cancer a également été démontré chez les patients dialysés et ceux atteints d'IRC de gravité précoce à modérée, l'augmentation du fardeau du cancer dans les contextes d'IRC n'est probablement pas liée à l'immunosuppression seule, mais peut également être motivée par des conditions associées à l'IRC, comme l'urémie et l'inflammation chronique.57,59,62

Le cancer est l'une des principales causes de décès chez les greffés.2 Les données suggèrent que le risque de décès dans la population greffée est multiplié par au moins 2- à 3- par rapport à la population générale appariée pour l'âge et le sexe. 63 Les causes du risque accru ne sont pas claires, mais peuvent résulter d'une incidence accrue du cancer, de différences dans la biologie tumorale dans le contexte de l'immunosuppression et/ou de différences dans l'approche chimiothérapeutique, en particulier chez les receveurs présentant des comorbidités coexistantes. Le risque accru de cancer et de décès liés au cancer observé dans les populations transplantées est attribué principalement aux cancers d'origine virale, tels que la maladie lymphoproliférative post-transplantation (virus d'Epstein-Barr), le sarcome de Kaposi, le lymphome à épanchement primitif (herpèsvirus humain 8), la , oropharynx, amygdales, cancers anogénitaux (col de l'utérus, vagin, vulve, anus, pénis [papillomavirus humain]), carcinome à cellules de Merkel (polyomavirus à cellules de Merkel) et carcinome hépatocellulaire (virus des hépatites B et C).

Les données épidémiologiques sur l'incidence et les résultats des greffés atteints de cancer sont basées sur des analyses de registres d'observation. La notification à ces registres est principalement volontaire, et des questions concernant leur exhaustivité ont été soulevées.60 Des préoccupations spécifiques concernent la manière dont les résultats ont été déterminés ; si les données sont rapportées avec précision et intégralité ; le manque de détails concernant l'histologie, le stade et les résultats à plus long terme ; l'absence d'une norme de référence solide, par exemple, le couplage des données aux registres du cancer où la collecte de données est obligatoire ; et l'absence d'un système de codage universel définissant les résultats du cancer. La plupart des registres de receveurs de greffe sont développés dans des pays à revenu élevé. Il est crucial de soutenir le développement de registres de dialyse et de transplantation solides et transparents dans les pays à revenu faible ou intermédiaire. Les possibilités et les priorités de recherche sont énumérées au tableau 3.

Transmission du cancer du donneur chez les receveurs de greffe

La transmission du cancer par les donneurs est rare. Le taux de transmission estimé de la maladie (à la fois des donneurs vivants et des donneurs décédés) varie entre 1 et 2 cas pour 10,000 receveur d'une greffe d'organe, bien que ces estimations soient sujettes à un biais de déclaration58 et puissent sous-représenter la maladie réelle incidence. Le risque de transmission de la maladie dépend du type de cancer, allant de moins de 0,1 % pour les cancers in situ non invasifs à plus de 10 % pour les cancers malins tels que les mélanomes.2 Bien que la transmission de la maladie soit peu fréquente, elle peut être dévastatrice. événement pour les patients, leurs familles et les équipes de transplantation, car les pronostics des receveurs atteints de la maladie transmise par le donneur sont généralement sombres.65 Les décès associés à la maladie transmise par le donneur sont fréquemment rapportés dans les médias, ce qui suscite des inquiétudes et des craintes au sein de la communauté .

Transplantation chez les patients ayant des antécédents de cancer

Les recommandations pour l'éligibilité à la transplantation chez les patients ayant un antécédent de cancer précisent que les candidats potentiels doivent être en rémission complète après un traitement oncologique radical, sans signe de maladie active. Cependant, les temps d'attente recommandés avant l'inscription varient considérablement d'une ligne directrice à l'autre.66 Il existe peu de preuves de qualité pour guider la prise de décision. Le temps d'attente entre la rémission complète et l'inscription doit dépendre des risques de récidive de la maladie et de la survie par la suite. Des revues systématiques récentes d'études observationnelles ont montré que le risque excédentaire de décès par cancer chez les bénéficiaires ayant des antécédents de cancer est au moins 3- fois plus élevé que chez ceux sans antécédents de cancer.67 De nouvelles données suggèrent que le temps d'attente n'est pas un déterminant clé de la récidive de la maladie après la transplantation68 ; cependant, ces données doivent être interprétées avec prudence car elles sont sujettes à un biais de sélection potentiel et à des effets d'époque.

Compte tenu de l'évolution des caractéristiques des patients et de l'avènement de nouvelles thérapies telles que les thérapies ciblées, les inhibiteurs de points de contrôle ou une combinaison des 2 pour la prise en charge oncologique, les critères d'inscription ne doivent pas être figés, comme cela a été fait historiquement (Figure 1)69. les critères doivent être dynamiques et personnalisés et doivent tenir compte des préférences des patients et des compromis potentiels entre la qualité de vie et les gains de survie liés à la transplantation, la probabilité de décès prématuré pendant la dialyse et le risque de récidive de la maladie et de décès lié au cancer après transplantation.

Dépistage du cancer chez les greffés rénaux

Le dépistage des greffes permet de détecter et de traiter les lésions précancéreuses. Les lignes directrices actuelles en matière de dépistage dans la population greffée sont largement extrapolées et adoptées à partir de la population générale, et il n'existe aucune preuve fondée sur des essais pour les étayer.70,71 être différents de ceux de la population générale. Une étude récente sur le dépistage du cancer colorectal à l'aide de tests diagnostiques immunochimiques fécaux ponctuels chez les patients atteints d'IRC (y compris les receveurs d'une greffe de rein) a montré des résultats favorables, mais les complications majeures des coloscopies de bilan sont élevées.72 Il existe également des variations considérables dans les pratiques de dépistage entre les principales centres de transplantation dans le monde. Les programmes de dépistage en population des cancers du col de l'utérus, colorectal, du sein et de la prostate sont universels dans la plupart des pays à revenu élevé. Compte tenu du risque accru d'autres types de cancer, tels que le cancer du rein, la maladie lymphoproliférative post-transplantation et le cancer du poumon et de la peau, le dépistage systématique de ces cancers est mis en œuvre dans de nombreux centres à travers le monde. Cependant, les preuves à l'appui de la fréquence, de la modalité et de la population cible du dépistage sont incertaines.

les coloscopies de bilan sont élevées.72 Il existe également des variations considérables dans les pratiques de dépistage entre les principaux centres de transplantation dans le monde. Les programmes de dépistage en population des cancers du col de l'utérus, colorectal, du sein et de la prostate sont universels dans la plupart des pays à revenu élevé. Compte tenu du risque accru d'autres types de cancer, tels que le cancer du rein, la maladie lymphoproliférative post-transplantation et le cancer du poumon et de la peau, le dépistage systématique de ces cancers est mis en œuvre dans de nombreux centres à travers le monde. Cependant, les preuves à l'appui de la fréquence, de la modalité et de la population cible du dépistage sont incertaines.

Malgré les recommandations actuelles en matière de dépistage, le recours au dépistage systématique du sein et du col de l'utérus dans la population greffée reste faible.73 Les raisons de ce faible recours sont multifactorielles. Des travaux qualitatifs ont indiqué que les patients sont conscients de leur susceptibilité au risque plus élevé de cancer, mais accordent également la priorité à d'autres problèmes associés à leur maladie rénale et aux allogreffes.74 Ils sont également préoccupés par les dommages potentiels et les coûts associés aux tests de routine.75,76 Qualité des preuves sont nécessaires concernant le dépistage systématique d'autres types de cancer. Plusieurs suggestions pour élargir la base de preuves sont énumérées dans le tableau 3.

Éducation du patient

Des stratégies d'éducation pour la prévention du cancer chez les greffés existent pour les cancers de la peau, mais pas pour les autres types de cancer des organes solides. L'éducation du patient doit commencer tôt, c'est-à-dire avant ou pendant l'identification de l'IRC progressive. Un programme éducatif doit également respecter les perspectives et les préférences des patients. Les sites Web d'e-santé pourraient servir à fournir une éducation approfondie à un niveau de lecture de base.

Prise en charge du cancer après transplantation rénale

La prise en charge du cancer après transplantation rénale est complexe. Pour les patients qui développent un cancer aprèstransplantation rénale, l'approche s'est traditionnellement concentrée sur la réduction de l'immunosuppression globale, avec l'administration d'agents chimiothérapeutiques gérés par un oncologue médical. La réduction de la dose d'immunosuppression après la transplantation dépendra probablement du type de cancer, du stade et de nombreux autres facteurs. Cependant, cette approche doit être soigneusement équilibrée avec le risque de rejet de l'allogreffe. Les données prospectives basées sur des essais pour informer la gestion de l'immunosuppression, y compris la réduction de la dose et/ou l'arrêt de l'immunosuppression, font défaut. Les mammifères cibles des inhibiteurs de la rapamycine (sirolimus et évérolimus) pourraient jouer un rôle prometteur dans la prise en charge du cancer après transplantation (en particulier dans les cancers cutanés non mélanocytaires et les sarcomes de Kaposi), en raison de leurs effets immunosuppresseurs et anticancéreux simultanés.

De nouvelles thérapies anticancéreuses ciblées, notamment des inhibiteurs de points de contrôle et d'autres immunothérapies, sont désormais disponibles pour traiter les organes solides et les hémopathies malignes à un stade avancé. Dans plusieurs types de tumeurs, ces agents ont une plus grande efficacité que les thérapies cytotoxiques standard. Cependant, la majorité des essais d'intervention évaluant l'efficacité de nouveaux agents ont exclu les receveurs de greffe. Les profils d'innocuité et d'efficacité de ces agents dans les populations immunodéprimées sont inconnus. En particulier, il existe des rapports de cas et des séries suggérant que l'utilisation d'anti-PD1, d'antigène 4 associé aux lymphocytes T cytotoxiques et d'autres modulateurs immunitaires chez les receveurs de greffe peut entraîner un rejet aigu d'allogreffe.80–83 Cela reste une question controversée car il sont d'autres rapports de cas dans lesquels l'utilisation d'évérolimus à la place des inhibiteurs de la calcineurine n'a pas empêché le rejet d'allogreffe chez les patients recevant de l'ipilimumab ou du pembrolizumab.

Le développement d'un registre mondial collaboratif du cancer pourrait permettre le partage de données et des opportunités de partenariats industriels et d'implication des patients dans les essais cliniques de nouvelles thérapies anticancéreuses.

CONCLUSION

Les participants à la conférence ont souligné l'importance de la collaboration entre les spécialistes en néphrologie, en hématologie/oncologie et en transplantation, ainsi que les pharmaciens, dans les soins cliniques et les essais cliniques.

Malgré sa fréquence, l'IRA est une composante du SLT pour laquelle la prophylaxie et le traitement optimaux et l'utilisation différentielle des XOI et de la rasburicase ne sont pas connus. Le manque de données sur la posologie et la toxicité des médicaments anciens et nouveaux utilisés pour les maladies hématologiques et oncologiques a entraîné des lésions rénales aiguës et chroniques. Les sociétés pharmaceutiques devraient investir dans des études post-commercialisation inappropriées pour améliorer notre capacité à réduire les effets indésirables rénaux sans compromettre l'efficacité du traitement. Le myélome multiple est l'une des principales maladies hématologiques conduisant à une dépendance chronique à la dialyse. Les approches extractor-real et pharmacologiques doivent être optimisées pour réduire les lésions rénales et le besoin de dialyse. Bien que la transmission du cancer par les donneurs de rein soit rare, il est obligatoire que tous les donneurs potentiels décédés et vivants soient soumis à un dépistage des tumeurs malignes. Chez les candidats potentiels à la greffe ayant des antécédents de cancer, des périodes d'attente après la rémission du cancer sont recommandées. Le dépistage du cancer post-transplantation doit être adapté à chaque patient. Le dépistage du cancer du rein, de la maladie lymphoproliférative post-transplantation et du cancer du poumon et de la peau devrait être mis en œuvre dans les centres de transplantation du monde entier. Chez les greffés rénaux diagnostiqués avec un cancer, le traitement est moins efficace que dans la population générale. La pratique clinique actuelle repose sur des preuves issues d'études observationnelles et d'analyses de registres, mais le processus de collecte des données et leur qualité doivent être améliorés. Des recherches plus approfondies sur les mécanismes de la pathogenèse du cancer, l'utilité du dépistage du cancer et les effets des différents régimes d'immunosuppression sont nécessaires.

ANNEXE

Autres participants à la conférence

Ali K. Abu-Alfa, Liban; Hatem Amer, États-Unis; Gernot Beutel, Allemagne ; Jeremy R. Chapman, Australie ; Xiaohong Chen, Chine ; Jerzy Chudek, Pologne ; Laura Cosmai, Italie ; Romano Danesi, Italie ; Filippo De Stefano, Italie; Kunitoshi Iseki, Japon ; Edgar A. Jaimes, États-Unis ; Kenar D. Jhaveri, États-Unis ; Artur Jurczyszyn, Pologne ; RümeyzaTuran Kazancioglu, Turquie ; Abhijat Kitchlu, Canada; Christian Kollmannsberger, Canada; Amit Lahoti, États-Unis ; Yang Li, Chine; Manuel Macía, Espagne ; Takeshi Matsubara, Japon; Dionysios Mitropoulos, Grèce ; Eisei Noiri, Japon; Mark A. Perazella, États-Unis ; Pierre Ronco, France; Mitchell H. Rosner, États-Unis ; Maria Jose SolerRomeo, Espagne; Ben Sprangers, Belgique; Walter M. Stadler, États-Unis ; Paul E. Stevens, Royaume-Uni ; Vladimír Tesar, République tchèque ; Veronica Torres da Costa eSilva, Brésil ; David H. Vesole, États-Unis ; Anitha Vijayan, États-Unis ; Ond rej Viklický, République tchèque ; Biruh T. Workeneh, États-Unis; Motoko Yanagita, Japon; Elena Zakharova, Fédération de Russie.

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