Résultats de l'histologie rénale chez un patient atteint de sous-type de maladie rénale tubulo-interstitielle autosomique dominante, facteur nucléaire hépatocytaire 1

Abstrait:Nous avons évalué l'histologie rénale chez une femme âgée de 43- ans atteinte d'un sous-type de maladie rénale tubulo-interstitielle autosomique dominante, facteur nucléaire hépatocytaire 1. L'imagerie par résonance magnétique a montré de multiples kystes dans la région médullaire rénale et la tomodensitométrie a montré une hypoplasie du corps et de la queue du pancréas. Une biopsie rénale a montré un amincissement du cortex, une réduction de la taille de la zone des touffes glomérulaires, un regroupement des tubules proximaux, une fibrose autour des tubules, une perte de capillaires péritubulaires et des cellules épithéliales multicouches des canaux collecteurs corticaux ; cette dernière découverte concordait avec ce que l'on appelle la dysplasie médullaire spécifique aux maladies congénitales, dans laquelle les cellules épithéliales rénales pelviennes pénètrent dans le canal collecteur.

Mots-clés : tubulo-interstitiel autosomique dominantmaladie du rein(ADTKD), dysplasie médullaire,facteur nucléaire hépatocytaire1 (HNF1B)

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Introduction

Autosomique dominantmaladie rénale tubulo-interstitielle(ADTKD) est un groupe de troubles autosomiques dominants caractérisés parmaladie rénale évolutive, néphropathie tubulo-interstitielle et sédiment urinaire fade (1). Diverses mutations génétiques peuvent provoquer l'ADTKD, notamment les gènes codant pour l'uromoduline (UMOD), la mucine-1 (MUC1), le facteur nucléaire hépatocytaire 1 (HNF1B), la rénine (REN) et la sous-unité alpha du complexe SEC61 (SEC61A1) .

Le gène HNF1B est situé sur le chromosome 17q12 et est un facteur de transcription se liant à l'ADN associé àdéveloppement des reins(2). Les patients porteurs de la mutation HNF1B présentent des caractéristiques cliniques, notamment un diabète de type 2, une hypoplasie pancréatique et une hyperuricémie, ainsi que des anomalies du développement du rein, notamment des kystes rénaux, une agénésie rénale unilatérale et une hypoplasie. Une mutation HNF1B est également connue pour être responsable du diabète de maturité du jeune type 5 (MODY5). Cependant, peu de rapports incluent des évaluations histologiques du rein chez des patients présentant une mutation HNF1B (3).

Nous rapportons ici lebiopsie rénalerésultats chez un patient présentant un tableau clinique typique d’ADTKD-HNF1B.

Rapport de cas

Une Japonaise de {{0}} ans a été admise dans notre hôpital pour l'évaluation d'une aggravation de la dysfonction rénale. À 30 ans, la créatinine sérique de cette patiente était de 1,1 mg/dL et son débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) était de 48,7 mL/min/1,73 m2 lors des contrôles médicaux du lieu de travail. Elle n'avait pas de diabète. Sa mère avait 70 ans et était traitée pour un diabète sucré (DM) de type 2 avec des hypoglycémiants oraux. À l'heure actuelle, son taux de créatinine sérique était de 1,85 mg/dL et son DFGe était de 22,0 mL/min/1,73 m2. Des kystes rénaux ont été notés, mais une atteinte pancréatique était inconnue. La grand-mère du patient avait également des antécédents de diabète, mais aucun autre détail n'était disponible.

Figure 1. Résultats d’imagerie par résonance magnétique et de tomodensitométrie. a : L'image pondérée T2- de l'imagerie par résonance magnétique montrait plusieurs kystes avec hyperintensité (flèches) par rapport à la zone adipeuse adjacente dans la zone médullaire rénale. b : La tomodensitométrie a montré une calcification de la tête pancréatique (grosses flèches) mais une hypoplasie du corps ou de la queue pancréatique (petite flèche)

A son admission, le patient mesurait 161 cm et pesait 68,5 kg. Sa tension artérielle était de 101/61 mmHg et sa température corporelle était de 36,6 degrés. Les bruits cardiaques et respiratoires étaient normaux. L’œdème n’était pas présent dans les membres inférieurs. Les analyses de chimie sanguine ont montré un taux total de protéines de 6,7 g/dL ; albumine, 3,6 g/dL ; azote uréique, 17 mg/dL ; créatinine, 1,2 mg/dL ; débit de filtration glomérulaire estimé, 39,2 mL/ min/1,73 m2 ; acide urique, 7,3 mg/dL ; magnésium, 1,5 mg/dL (normal ; 1,7-2,3 mg/dL) ; et hémoglobine A1c, 5,4 %. L'excrétion urinaire totale de protéines était de 0,03 g/jour et les sédiments urinaires contenaient<1/ erythrocyte per high-power field. Magnetic resonance imaging showed multiple cysts in the renal medullary area (Fig. 1a), and computed tomography showed calcification of the pancreatic head and hypoplasia of the pancreatic body and tail (Fig. 1b).

Un test de tolérance au glucose utilisant une dose orale de glucose de 75 g (OGTT) a été réalisé. La glycémie à jeun (mesurée avant le début de l'OGTT) était de 117 mg/dL (normal :<100 mg/dL), and the 2-h glucose value of the OGTT was 162 mg/dL (normal: <140 mg/dL). Impaired glucose tolerance was diagnosed according to the diagnosis criteria of the World Health Organization (WHO).

Résultats de la biopsie rénale

Une biopsie rénale a été réalisée pour évaluer la dysfonction rénale. Un examen au microscope optique d'un échantillon de biopsie contenait 20 glomérules. Une sclérose globale a été observée dans cinq glomérules, regroupés du côté capsulaire cortical (Fig. 2a), et un amincissement du cortex a été noté. Les glomérules préservés étaient presque intacts, mais la taille de la touffe glomérulaire était réduite dans la plupart d'entre eux (Fig. 2b). La prolifération des cellules du mésangium, l'expansion de la matrice du mésangium et la formation de croissants n'ont pas été observées. Habituellement, les tubules proximaux et distaux sont mélangés dans le matériel de biopsie de la région corticale ; cependant, chez notre patient, nous avons trouvé des amas de tubules proximaux. La fibrose était importante autour des tubules et peu de capillaires péritubulaires ont été détectés (Fig. 2c, d). Normalement, les cellules épithéliales se trouvent en une seule couche dans les canaux collecteurs corticaux, mais chez ce patient, les cellules épithéliales multicouches étaient proéminentes (Fig. 2e, f). L'immunofluorescence était négative pour les IgG, IgM, IgA, C3, C4 et C1q. La microscopie électronique n'a montré aucune anomalie dans la membrane basale glomérulaire ou tubulaire (Fig. 2g, h) - observée dans les cas de néphronophtise de l'adulte (4) - mais a montré un gonflement et un raccourcissement des mitochondries dans les cellules épithéliales tubulaires (Fig. 2i). ), bien que les mitochondries diffèrent légèrement de celles décrites par Oba et al. (3).

Analyses génétiques

Because the patient's mother had type 2 diabetes and multiple renal cysts, a genetic test was performed in the laboratory of one of the co-authors (Kandai Nozu) according to a previously published method (5). A comprehensive analysis was performed by next-generation sequencing, and the identified mutations were confirmed by the Sanger method. A potentially pathogenic heterozygous mutation variant of HNF1B (NM_000458: c.544C>A, p.Gln182*) was identified in exon 2 of HNF1B (Fig. 3). C.544 is the last nucleotide of Exon 2, and the next nucleotide is the first nucleotide of Exon 3. This nucleotide change (c.544C>T) modifie la séquence de CAA en TAA, ce qui conduit ensuite à un changement d'acide aminé de p.Gln182* (Fig. 3 Matériel supplémentaire). Cette mutation avait déjà été signalée comme une variante pathogène de MODY5 (6).

Discussion

Nous avons présenté les résultats de l'histologie rénale d'une femme de 43- ans atteinte d'ADTKD-HNF1B diagnostiquée par test génétique.

Comme décrit ci-dessus, l’ADTKD est causée par des mutations dans divers gènes. L'organisationMaladie du rein: Improving Global Outcomes (KDIGO) a proposé l'adoption d'une nouvelle terminologie pour ce groupe de maladies en utilisant le terme « ADT-

Figure 2. Résultats de la biopsie rénale. a : Une sclérose globale (flèches) a été observée dans 5 glomérules, regroupés du côté capsulaire cortical (grossissement original × 100). b : Les glomérules préservés étaient presque intacts, mais une zone de touffe glomérulaire réduite (flèche) était une découverte caractéristique (grossissement original × 400). c et d : les amas de tubules proximaux étaient plus proéminents que ceux des tubules distaux. La fibrose était importante autour des tubules (flèches) et peu de capillaires péritubulaires ont été détectés (grossissement original × 200). e et f : les cellules épithéliales multicouches étaient proéminentes dans les canaux collecteurs corticaux (flèches) (grossissement original × 400). g et h : La microscopie électronique n'a montré aucune anomalie au niveau de la membrane basale glomérulaire (g) ou tubulaire (h). i : La microscopie électronique a montré un gonflement et un raccourcissement des mitochondries (flèche) dans les cellules épithéliales tubulaires.

KD', avec une sous-classification basée sur les gènes ajoutée pour la terminologie précédemment utilisée, notamment 'Maladie rénale kystique médullaire(MCKD) type 2'. Les caractéristiques cliniques courantes des patients atteints d'ADTKD comprennent la transmission autosomique dominante, la transmission progressiveperte de la fonction rénale, un sédiment urinaire fade et une albuminurie et une protéinurie absentes ou légères. Les signes histologiques courants comprennent une fibrose interstitielle, une atrophie tubulaire, un épaississement et une annulation des membranes basales tubulaires, une dilatation tubulaire (microcystines) et une immunofluorescence négative pour le complément et les immunoglobulines (7).

HNF1B, un facteur de transcription liant l'ADN, est impliqué dans le développement du rein, notamment dans la différenciation des tubules, en régulant l'expression d'autres gènes. Massa et coll. ont montré que l'inactivation de HNF1B dans le mésenchyme métanéphrique murin conduit à un défaut tubulaire sévère caractérisé par l'absence de segments proximaux, distaux et de l'anse de Henle (8). Clissold et coll. ont rapporté les résultats suivants comme histologie rénale de patients atteints d'ADTKD-HNF1B : glomérules hypoplasiquesmaladie kystique des reins; oligoméganéphronie; dysplasie rénale kystique ; fibrose interstitielle; et une hypertrophie des glomérules, qui seraient dues à un développement anormal du néphron (9). Devuyst et coll. ont proposé un mécanisme par lequel HNF1B muté provoque une fibrose tubulo-interstitielle : la suppression de HNF1 dans les cellules épithéliales des tubes rénaux conduit à l'activation d'un réseau transcriptionnel dépendant de la protéine 2- liée à la torsion, qui induit des voies de transition épithéliales-mésenchymateuses et un facteur de croissance transformant aberrant. signalisation (10). Casemayou et coll. rapporté que l'inhibition de HNF1B réduisait de manière significative l'expression du coactivateur 1 du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes et modifiait la morphologie mitochondriale et la respiration dans les cellules du tubule proximal (11). Oba et coll. ont rapporté que des anomalies morphologiques mitochondriales, notamment une petite taille et un gonflement, avaient été observées lors d'une biopsie rénale d'un patient atteint d'ADTKD-HNF1B (3). Notre biopsie rénale a également montré des résultats similaires aux anomalies mitochondriales rapportées par Oba et al. (3), confirmant les conclusions de Casemayou et al. (11).

Bien que nous ne puissions pas être sûrs que les résultats obtenus chez un patient soient spécifiques à cette maladie, nous pensons que ce rapport permettra de mieux comprendre l'implication rénale dans l'ADTKD-HNF1B et la pathogenèse du déclin de la fonction rénale.

En conclusion, nous avons évalué l'histologie rénale chez un patient atteint d'ADTKD-HNF1B diagnostiqué par test génétique. Nous avons constaté un amincissement du cortex, une réduction de la taille de la zone des touffes glomérulaires, un regroupement des tubules proximaux, une fibrose autour des tubules, une perte de capillaires péritubulaires et des cellules épithéliales multicouches dans les canaux collecteurs corticaux. Étant donné que les cellules épithéliales de l'uretère pelvien rénal sont généralement multicouches, cette anomalie dans laquelle les cellules épithéliales pelviennes rénales pénètrent dans le canal collecteur peut être qualifiée de dysplasie médullaire spécifique à une maladie congénitale.

Cette enquête a été menée conformément à la Déclaration d'Helsinki. La patiente a donné son consentement éclairé pour que ce rapport de cas soit publié.

Les auteurs déclarent qu’ils n’ont aucun conflit d’intérêts (COI).

Les références

1. Shamam YM, Hashmi MF. Maladie rénale tubulo-interstitielle autosomique dominante. StatPerles 2022.

2. Shao A, Chan SC, Igarashi P. Rôle du facteur de transcription du facteur nucléaire hépatocytaire -1 dans la polykystose rénale. Signal cellulaire 71 : 109568, 2020.

3. Oba Y, Sawa N, Mizuno H et al. Maladie rénale tubulo-interstitielle autosomique dominante HNF1B avec diabète de maturité chez les jeunes : à propos d'un cas avec biopsie rénale. Rein Med 3 : 278-281, 2020.

4. Fujimaru T, Kawanishi K, Mori T et al. Contexte génétique et caractéristiques clinicopathologiques de la néphronophtise de l'adulte. Représentant international des reins

6 : 1346-1354, 2021. 5. Nagano C, Morisada N, Nozu K et al. Caractéristiques cliniques des troubles liés au HNF1B dans une population japonaise. Clin Exp Nephrol 23 : 1119-1129, 2019. 6. Bellanné-Chantelot C, Chauveau D, Gautier JF, et al. Spectre clinique associé aux mutations du facteur nucléaire hépatocytaire-1. Ann Intern Med 140 : 510-517, 2004. 7. Eckardt KU, Alper SL, Antignac C et al. Maladie rénale tubulo-interstitielle autosomique dominante : diagnostic, classification et prise en charge - Un rapport de consensus KDIGO. Kidnet Int 88 : 676-683, 2015. 8. Massa F, Garbay S, Bouvier R et al. Le facteur nucléaire hépatocytaire 1 contrôle le développement tubulaire du néphron. Développement 140 : 886-896, 2013.

9. Clissold RL, Hamilton AJ, Hattersley AT, Ellard S, Bingham C. Maladie rénale et extra-rénale associée à HNF1B - un spectre clinique en expansion. Nat Rev Néphrol 11 : 102-112, 2015.

10. Devuyst O, Olinger E, Weber S et al. Maladie rénale tubulo-interstitielle autosomique dominante. Nat Rev Dis Primers 5 : 60, 2019. 11. Casemayou A, Fournel A, Bagattin A et al. Le facteur nucléaire hépatocytaire -1 contrôle la respiration mitochondriale dans les cellules tubulaires rénales. J Am Soc Néphrol 28 : 3205-3217, 2017.