Une lésion rénale provoque une accumulation de sodium rénal qui module la dynamique lymphatique rénale

Abstrait

Les vaisseaux lymphatiques sont très sensibles aux changements de l'environnement interstitiel. Auparavant, nous avons montré que les lymphatiques rénaux expriment le cotransporteur Na-K-2Cl. Étant donné que la rétention interstitielle de sodium est une caractéristique des lésions protéinuriques, nous avons examiné si le sodium rénal affecte l'expression de NKCC1 et la fonction de pompage dynamique des vaisseaux lymphatiques rénaux. Des rats ayant reçu une injection d'aminonucléoside de puromycine (PAN) ont servi de modèle de lésion rénale protéinurique. Le sodium 23Na/1H-MRI a été utilisé pour mesurer la teneur rénale en sodium et en eau chez les animaux vivants. La lymphe rénale, qui reflète la composition interstitielle, a été recueillie et le sodium a été analysé. La dynamique contractile des vaisseaux lymphatiques rénaux isolés a été étudiée dans une chambre de perfusion. Des cellules endothéliales lymphatiques cultivées (LEC) ont été utilisées pour évaluer les effets directs du sodium sur NKCC1. L'IRM a montré une élévation du sodium rénal et de l'eau dans le PAN. De plus, la lymphe rénale contenait plus de sodium, bien que le sodium plasmatique n'ait montré aucune différence entre le PAN et les témoins. Une teneur élevée en sodium diminue la contractilité des vaisseaux lymphatiques collecteurs rénaux. Dans les LEC, une teneur élevée en sodium réduit NKCC1 et SPAK phosphorylés, une kinase activatrice en amont de NKCC1, et eNOS, un effecteur en aval de la contractilité lymphatique. Le furosémide, inhibiteur de NKCC1, a montré un effet plus faible sur la fraction d'éjection dans les lymphatiques rénaux isolés de PAN par rapport aux témoins. Une teneur élevée en sodium dans l'interstitium rénal après une lésion protéinurique est associée à une altération du pompage lymphatique rénal qui peut, en partie, impliquer la voie SPAK-NKCC1-eNOS, qui peut contribuer à la rétention de sodium et réduire la réactivité lymphatique au furosémide. Nous proposons que ce dysfonctionnement des vaisseaux lymphatiques est un nouveau mécanisme de clairance interstitielle altérée et d'œdème dans la maladie rénale protéinurique.

Mots clés

rein; lymphatiques; sodium; Transporteur NKCC1.

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Introduction

La rétention sodée est une conséquence bien documentée de nombreuses conditions physiopathologiques, en particulier les maladies rénales, qui sont cliniquement reconnues comme une accumulation d'œdèmes [1]. Des études antérieures ont montré que la rétention de sodium dans la peau et les muscles est liée à la régulation de la pression artérielle impliquant un remodelage lymphatique [2–4]. Des recherches récentes indiquent que le sodium, avec l'eau, s'accumule de manière systémique, notamment dans les poumons, le foie, les muscles et le myocarde [5,6]. Alors que les reins jouent un rôle central dans la régulation de l'homéostasie du sodium, peu d'études ont quantifié la teneur en sodium ou en eau des reins, y compris dans les conditions de formation d'œdèmes. De telles études ont été principalement limitées par un manque de méthodologie pour la quantification du sodium in vivo. Les développements récents dans l'imagerie non invasive du sodium par 23Na-MRI fournissent un outil attrayant pour quantifier la teneur en sodium du rein in vivo. De plus, bien que la maladie rénale s'accompagne régulièrement d'une hyperplasie des vaisseaux lymphatiques [7–14], on ne sait pas si la lymphangiogenèse induite par la maladie s'accompagne d'une perturbation de la dynamique des vaisseaux lymphatiques rénaux. Les vaisseaux lymphatiques sont importants car contrairement au flux sanguin, qui repose sur le cœur comme pompe centrale, le flux lymphatique est propulsé par des forces dans les tissus environnants et par des contractions rythmiques actives intrinsèques aux vaisseaux lymphatiques eux-mêmes. Ces mécanismes intrinsèques constituent une force majeure dans le flux lymphatique et sont extrêmement sensibles au microenvironnement, par exemple, la pression hydraulique, la contrainte de cisaillement, la température locale des tissus et le sodium [15]. Une étude récente fournit des preuves que la lymphangiogenèse accompagnant l'arthrite chez les souris transgéniques TNF reflète un dysfonctionnement intrinsèque des vaisseaux lymphatiques poplités qui sont liés à la NOSdépendante ainsi qu'une altération indépendante de la dynamique des vaisseaux lymphatiques qui peut entraîner des lésions arthritiques de l'articulation [16]. On n'a pas signalé si le sodium intrarénal module les contractions lymphatiques rénales.

La contractilité des vaisseaux lymphatiques est entraînée par des potentiels d'action qui déclenchent l'influx de Ca plus plus généré par les canaux ioniques et les transporteurs. Nous avons récemment montré que le cotransporteur Na-K-2Cl NKCC1, mais que NKCC2 n'est pas exprimé dans les vaisseaux lymphatiques rénaux [17]. Alors que NKCC2 est surtout connu pour ses actions sur les cellules épithéliales tubulaires responsables du maintien de l'homéostasie du sodium, NKCC1 est de plus en plus reconnu comme un modulateur de diverses fonctions biologiques non anticipées, notamment la régulation du tonus vasculaire [18]. En effet, l'inhibition de NKCC1 et de ses kinases activatrices est devenue une nouvelle stratégie antihypertensive impliquant une dilatation vasculaire directe (non diurétique). Cependant, contrairement aux vaisseaux sanguins, on sait peu de choses sur l'expression, l'activité ou la fonction du transporteur NKCC dans le réseau vasculaire lymphatique et sur la façon dont le microenvironnement ou la maladie modifie ces paramètres. Ceci est particulièrement pertinent puisque la première ligne d'intervention dans le traitement de l'œdème et de l'altération sous-jacente de la clairance interstitielle est l'inhibition du NKCC par le furosémide.

Ici, nous avons évalué si une lésion rénale affecte la teneur en sodium rénal, comment un environnement riche en sodium modifie la dynamique de pompage des vaisseaux lymphatiques collecteurs rénaux et le rôle de NKCC1 dans cette réponse.

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Discussion

Un environnement riche en sodium est un modulateur critique des vaisseaux lymphatiques. Bien que les reins jouent un rôle central dans l'homéostasie de Na plus, on comprend peu de choses sur les effets de Na plus sur les lymphatiques rénaux. Les études actuelles fournissent de nouvelles informations sur la régulation du réseau lymphatique rénal en montrant (1) qu'une lésion rénale protéinurique augmente le Na rénal plus par l'IRM 23Na / 1H et l'échantillonnage direct du liquide lymphatique rénal montre une concentration élevée de Na plus tandis que le Na plasmatique plus est inchangé ( 2) l'inhibition élevée de Na plus et le furosémide de NKCC1 diminuent l'amplitude de contraction des vaisseaux lymphatiques et la fraction d'éjection dans les vaisseaux lymphatiques rénaux isolés, (3) un environnement riche en Na plus diminue phosphoré-NKCC1, SPAK phosphorylé, une kinase en amont, et eNOS phosphorylé, un aval facteur vasoactif, et (4) un environnement Na plus élevé associé à une lésion rénale contribuent à une réponse lymphatique émoussée dans les reins lésés par PAN.

L'imagerie non invasive par IRM 23Na/1H a montré que les lésions rénales protéinuriques entraînent une accumulation de sodium et d'eau dans les reins in vivo. Cette nouvelle observation reflète les progrès de la technologie d'imagerie multinucléaire qui exploite le 23Na endogène, le deuxième noyau magnétique le plus abondant dans les systèmes vivants [25]. Les méthodes d'imagerie sont avantageuses pour la mesure longitudinale du sodium tissulaire avant et après l'intervention, la localisation du sodium tissulaire dans les sous-compartiments rénaux et la comparaison des données multimodales, stratégies explorées dans cette étude. Les résultats de cette étude démontrent la quantification par 23Na-IRM du sodium rénal en tant que biomarqueur potentiel de la maladie rénale impliquant un dysfonctionnement de la clairance lymphatique. Les résultats d'imagerie, étayés par des données, suggèrent que la lymphe sortant des reins protéinuriques a une concentration de sodium significativement plus élevée que la lymphe rénale de rats témoins normaux et non blessés. Les taux de sodium dans le sang de ces animaux protéinuriques n'étaient pas différents de ceux des rats normaux. À ce jour, il n'y a que peu de données sur la composition de la lymphe rénale, en particulier dans les contextes pathologiques, bien qu'il y a plus de 50 ans, deux études décrivant l'occlusion partielle du modèle de veine cave inférieure de l'insuffisance cardiaque droite aient révélé l'augmentation du débit lymphatique rénal et du sodium contenu [26,27]. Plus récemment, il a été démontré que l'accumulation de sodium dans la peau de rats hypertendus sensibles au sel s'accompagnait d'une augmentation de la concentration de sodium dans la lymphe collectée à partir des vaisseaux lymphatiques dermiques, alors qu'aucun changement dans le taux circulant de sodium n'a été observé [4]. Ces résultats renforcent le concept selon lequel la lymphe reflète la composition du compartiment interstitiel de l'organe de drainage. Nos données font l'observation originale que les lésions rénales entraînent une accumulation rénale de sodium, bien que l'étude n'ait pas localisé le sodium dans un compartiment interstitiel spécifique [1]. L'accumulation de sodium dans l'interstitium a été liée à la modulation des vaisseaux lymphatiques, en particulier la lymphangiogenèse. Ceci a été le plus largement étudié dans la peau des animaux et des humains hypertendus et implique la sécrétion macrophage induite par la protéine amplificatrice de la tonicité du facteur de transcription (TonEBP) du facteur de croissance endothélial vasculaire-C (VEGF-C) [4]. Bien que les lésions rénales provoquent une lymphangiogenèse rénale et modulent la réabsorption et l'excrétion du sodium, aucune étude n'a été menée sur les effets possibles de l'accumulation de sodium interstitiel sur la fonction lymphatique rénale. Nous montrons maintenant que l'exposition directe des vaisseaux lymphatiques rénaux à un environnement riche en sodium augmente la fréquence de contraction des vaisseaux lymphatiques collecteurs rénaux et réduit l'amplitude de contraction et, dans une moindre mesure, la fraction d'éjection. Ces résultats complètent les découvertes selon lesquelles un régime riche en sel, ou un traitement DOCA qui augmente le sodium dans la peau et les muscles, augmente la fréquence des contractions tout en réduisant l'amplitude des contractions [19]. Ces observations arrivent à point nommé, car les stratégies d'amélioration de la clairance interstitielle ciblent actuellement la croissance du réseau lymphatique, bien que l'efficacité semble dépendre du contexte. Ainsi, l'activation de la voie VEGF-C – VEGFR -3 pour favoriser la lymphangiogenèse peut réduire la fibrose rénale et atténuer la maladie rénale kystique chez la souris et le rat [9]. De plus, la surexpression spécifique du rein du VEGF-D avant la lésion a augmenté la densité lymphatique et amplifié la récupération des lésions d'ischémie-reperfusion [28]. En revanche, l'inhibition du VEGFR -3 réduit la lymphangiogenèse rénale, la glomérulosclérose et la fibrose tubulo-interstitielle dans un modèle murin de maladie rénale diabétique ainsi que la fibrose après UUO et ischémie-reperfusion [10]. Nos données suggèrent que le sodium interstitiel élevé émousse la dynamique lymphatique et peut être un facteur critique contribuant à l'efficacité de l'intervention thérapeutique.

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Actuellement, le traitement de première ligne pour réduire la surcharge en sodium dans diverses maladies, y compris les maladies rénales, est l'inhibition du cotransporteur NKCC avec le furosémide. La coloration immunohistochimique a démontré NKCC1 dans les cellules endothéliales des vaisseaux lymphatiques collecteurs rénaux, et la quantification de l'ARNm a montré une expression génique accrue dans les vaisseaux PAN par rapport aux vaisseaux collecteurs des reins non lésés. Cependant, un environnement riche en sodium a considérablement réduit la phosphorylation de NKCC1 dans les LEC. De plus, un environnement riche en sodium a également réduit la phosphorylation de SPAK, la kinase en amont de NKCC1, suggérant que le sodium atténue la contractilité lymphatique. Des études antérieures ont montré une phosphorylation et une ubiquitination élevées en sel de WNK [29], ce qui a réduit l'expression de SPAK et de NKCC1. Zeniya et al. ont montré une suppression de la phosphorylation de NKCC1 dans les aortes de souris nourries avec un régime riche en sel et une phosphorylation stimulée de NKCC1 chez des souris soumises à un régime pauvre en sel [22]. Semblable à nos résultats avec une exposition directe au sodium, un régime riche en sel a provoqué un effet divergent sur l'expression des gènes et des protéines des kinases en amont. Ensemble, ces données correspondent bien à la preuve que, en plus de maintenir le volume de liquide extracellulaire, le sodium agit comme une molécule de signalisation.

L'activité de NKCC1 peut contribuer à la fois à la vasoconstriction et à la vasodilatation. Les vasoconstricteurs tels que la norépinéphrine, l'endothéline et l'angiotensine II activent directement l'activité de NKCC1 dans les cellules musculaires lisses vasculaires, provoquant une constriction, tandis que le NO et le nitroprussiate de sodium inhibent NKCC1, entraînant une vasodilatation [30,31]. Les environnements riches en sodium réduisent l'eNOS phosphorylée, ce qui prédirait une vasodilatation réduite mais une contractilité accrue. En effet, l'inhibition de la signalisation NO avec L-NAME a diminué le diamètre des vaisseaux télédiastoliques et télésystoliques, l'amplitude de la contraction, la fraction d'éjection calculée et l'augmentation de la fréquence de contraction dans les vaisseaux lymphatiques rénaux. Fait intéressant, des études antérieures confirment qu'un régime riche en sel et/ou une exposition directe des vaisseaux lymphatiques à un environnement riche en sodium augmentent la fréquence de contraction des lymphatiques cutanés et musculaires et des vaisseaux lymphatiques inguinaux des souris et des rats [19, 32, 33].

Nos données montrent clairement qu'un environnement riche en sodium émousse directement la dynamique lymphatique. Étant donné que les vaisseaux lymphatiques sont extrêmement sensibles aux stimuli environnementaux, d'autres molécules du compartiment interstitiel rénal, notamment des substances vasoactives, par exemple l'angiotensine II, peuvent également jouer un rôle dans les fonctions dynamiques lymphatiques. Cependant, la comparaison avec les vaisseaux des reins lésés par PAN exposés à un environnement riche en sodium a révélé que les lésions rénales sont un contributeur additif au dysfonctionnement lymphatique. Ainsi, les vaisseaux lésés exposés à une forte teneur en sodium ont montré une diminution de leur capacité à répondre à un changement pathologique de leur environnement. Cette constellation de résultats prédit une altération du drainage de l'interstitium rénal dans des contextes où un environnement interstitiel élevé en sodium peut prévaloir, comme dans l'insuffisance cardiaque congestive, la cirrhose et les maladies rénales aiguës et chroniques. De plus, ce sont les conditions mêmes qui montrent une résistance relative aux interventions qui favorisent l'excrétion de sodium par inhibition de NKCC1. Notamment, la fraction d'éjection dans les vaisseaux blessés par PAN est moins affectée par l'augmentation des concentrations de furosémide. Actuellement, la résistance thérapeutique à ces agents est centrée sur l'administration altérée de la thérapeutique au segment tubulaire concerné. Cependant, sur la base de nos données, nous proposons que le dysfonctionnement des vaisseaux lymphatiques rénaux est lié à des anomalies électrolytiques dans le microenvironnement du rein.

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conclusion

Sur la base de nos données, nous proposons que le dysfonctionnement des vaisseaux lymphatiques rénaux est lié à des anomalies électrolytiques. En outre, bien que la lymphangiogenèse ait été fermement établie pour accompagner ces conditions, nos données suggèrent que le dysfonctionnement lymphatique induit par le sodium aggrave le problème de la clairance altérée des fluides dans le cadre d'une lésion rénale. L'accumulation de sodium supprime la fonction de pompage des vaisseaux lymphatiques rénaux en inhibant la cascade SPAK-NKCC1. Ces résultats impliquent que le système lymphatique doit être considéré comme une cible potentielle dans les maladies caractérisées par une accumulation de sodium, telles que diverses maladies rénales ou l'insuffisance cardiaque.

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Jing Liu 1,2, Elaine L. Shelton 2,3, Rachelle Crescenzi 4, Daniel C. Colvin 4, Annet Kirabo 5, Jianyong Zhong 2,6, Eric J. Delpire 7, Hai-Chun Yang 2,6 et Valentina Kon 2

1 Department of Nephrology, Tongji University School of Medicine, Shanghai 200070, China; liujing961226@163.com

2 Département de pédiatrie, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, États-Unis

3 Département de pharmacologie, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, États-Unis ; elaine.l.shelton@vumc.org

4 Département de radiologie, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, États-Unis ; rachelle.crescenzi@vumc.org (RC); daniel.colvin@vumc.org (CDC)

5 Département de médecine, Division de pharmacologie clinale et Département de physiologie moléculaire et de biophysique, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, États-Unis ; annet.kirabo@vanderbilt.edu (AK) ; jianyong.zhong@vumc.org (JZ)

6 Département de pathologie, microbiologie et immunologie, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, États-Unis ; eric.delpire@vanderbilt.edu

7 Département d'anesthésiologie, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, États-Unis