Abstrait

L'acide aristolochique (AA), une toxine d'origine végétale, est la cause de la néphropathie à base de plantes et de la néphropathie des Balkans. L'ingestion de fortes doses d'AA peut provoquer des lésions rénales aiguës, tandis que l'ingestion chronique de faibles doses d'AA peut entraîner une maladie rénale progressive. L'AA ingéré est absorbé par les cellules épithéliales tubulaires rénales, entraînant des dommages à l'ADN et la mort cellulaire. La procycline D (CypD) est impliquée dans la mort cellulaire dépendante des mitochondries, mais on ne sait pas si ce mécanisme joue un rôle dans les lésions rénales aiguës ou chroniques induites par les AA. Nous avons abordé cette question en exposant des souris CypD-/- et de type sauvage (WT) à des AA aiguës à forte dose ou chroniques à faible dose. Un gavage à 5 mg/kg d'AA pendant 3 jours chez des souris WT a induit une lésion rénale aiguë, comme en témoignent la perte de la fonction rénale, la lésion et la mort des cellules tubulaires et l'infiltration de neutrophiles. Tous ces paramètres ont été significativement réduits chez les souris CypD-/-. L'administration chronique de faibles doses (2 mg/kg d'AA) à des souris WT a entraîné une maladie rénale chronique avec altération de la fonction rénale et fibrose rénale à 28 jours. Cependant, les souris CypD-/- n'étaient pas protégées contre la maladie rénale chronique induite par les AA. En conclusion, CypD favorise les lésions rénales aiguës induites par les AA, mais CypD ne favorise pas la transition d'une lésion rénale aiguë à une maladie rénale chronique lors d'une exposition prolongée aux AA.

Mots clés

lésion rénale aiguë; l'acide aristolochique; mort cellulaire; maladie rénale chronique; cyclophiline D; inflammation; fibrose rénale;Cistanche tubulosa

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Introduction

L'acide aristolochique (AA) est un acide nitro phénanthrène carboxylique présent dans la famille des Aristolochiaceae, qui comprend près de 500 espèces de plantes. ,4-d)-1,3-désoxy-5-acide carboxylique (AAI) et 6-nécrophile-(3,4-d){{ 13}},3-acide désoxy-5-carboxylique (AAII) [1]. Une enquête sur les maladies rénales endémiques dans les Balkans a identifié l'AA comme la néphrotoxine responsable de cette maladie liée à l'environnement [2]. Les espèces d'Aristolochia qui poussent dans les champs de céréales de la région contaminent la farine de boulangerie et la consommation à long terme d'AA provoque une maladie rénale chronique, des calculs rénaux et un cancer de la vessie [1]. Aristoloche spp. est également utilisé dans la préparation de divers médicaments à base de plantes dans lesquels l'AA a été identifié comme une toxine responsable de la néphropathie à base de plantes [3]. Dans une étude portant sur 300 patients atteints de néphropathie à base de plantes, une lésion rénale aiguë et une maladie rénale chronique à progression plus lente ont été associées à des niveaux élevés ou faibles d'apport en AA, respectivement [4]. L'identification de l'AA comme une toxine courante dans ces maladies conduit au terme de néphropathie à l'acide aristolochique (AAN). Il n'existe aucun traitement pour l'AAN, il est donc crucial de comprendre les mécanismes par lesquels l'AA induit des lésions rénales aiguës et chroniques.

Les cellules épithéliales tubulaires rénales sont très sensibles à la toxicité des AA car elles expriment la protéine de transport d'anions organiques OAT1/3, qui est capable d'absorber efficacement les AA dans les cellules [5]. Au niveau intracellulaire, l'AA réagit avec les bases de l'ADN pour produire des adduits à l'ADN qui peuvent conduire à un : T → T : une transformation, entraînant des dommages à l'ADN et éventuellement le développement d'un cancer [1]. De plus, l'AA induit la mort des cellules épithéliales tubulaires cultivées en induisant des niveaux élevés d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) [6]. Les souris et les rats sont sensibles aux effets toxiques de l'AA et, par conséquent, le mécanisme de la néphrotoxicité induite par l'AA peut être étudié in vivo. Une seule dose élevée d'insuffisance rénale aiguë induite par les AA avec nécrose tubulaire chez les animaux, tandis que de faibles doses répétées d'insuffisance rénale chronique induite par les AA avec atrophie tubulaire et fibrose [7,8].

Les procyclines sont un groupe d'enzymes largement exprimées avec une activité peptidyl cis-trans isomérase (PPIase) qui sont impliquées dans le repliement des protéines. La cyclophiline D (CypD), également connue sous le nom de peptidylprolyl isomérase F (PPIF), est un composant du pore de transition de perméabilité de la membrane mitochondriale (mPTP). Après une lésion cellulaire, mPTP est ouvert en raison d'un excès de ROS ou d'autres facteurs de stress, entraînant la libération de cytochrome c dans le cytoplasme et la mort cellulaire subséquente [9]. Les souris à délétion du gène CypD sont phénotypiquement normales, mais les souris CypD-/- sont résistantes à l'ischémie rénale/aux lésions de reperfusion ou à la nécrose tubulaire induite par la toxicité du cisplatine et à l'insuffisance rénale aiguë [10-13]. De plus, les souris CypD-/- sont protégées contre le modèle d'obstruction urétérale unilatérale (UUO) de la fibrose rénale [14]. Cependant, il n'est pas clair si CypD joue un rôle dans les lésions TEC induites par les AA. Dans la présente étude, nous avons étudié le rôle de CypD dans les lésions rénales aiguës induites par les AA à forte dose et la fibrose rénale chronique induite par les AA à faible dose.

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Résultats

La suppression de la cyclophiline D protège contre les lésions rénales aiguës induites par l'acide aristolochique

Les taux de créatinine plasmatique chez les souris C57BL6/J de type sauvage (WT) en bonne santé variaient de 8 à 16 μ mol/L. L'administration de 5 mg/kg d'AA à des souris WT a entraîné une diminution aiguë de la fonction rénale au jour 3, définie comme une augmentation de 3- fois des taux de créatinine plasmatique (plage de 30 à 53 μ mol/L). Par rapport aux souris témoins WT, les cellules épithéliales tubulaires des souris WT étaient significativement et histologiquement endommagées au jour 3 après l'administration d'AA. La bordure en brosse apicale a été perdue, les cellules ont gonflé, les noyaux ont été perdus, les cellules ont été libérées dans la lumière tubulaire et des moulages se sont formés dans la lumière tubulaire. La nécrose tubulaire était visible à fort grossissement. Nous avons également évalué la mort cellulaire par coloration de la caspase 3 clivée. Les souris témoins WT manquaient de colorations de la caspase 3 clivée, mais le jour 3 après l'administration d'AA, un grand nombre de cellules épithéliales tubulaires présentaient des colorations de la caspase 3 clivée. Conformément à ces caractéristiques histologiques de lésion cellulaire et de mort cellulaire, les niveaux d'ARNm du marqueur de blessure tubulaire Kim1 étaient significativement élevés, tandis que les niveaux d'ARNm de la protéine protectrice -Klotho étaient significativement réduits.

La structure et la fonction rénales étaient normales chez les souris à délétion du gène CypD (CypD-/-). Une administration unique de 5 mg/kg d'AA a protégé de manière significative les souris CypD-/- des lésions rénales aiguës. Bien que les taux plasmatiques de créatinine aient été légèrement élevés chez les souris CypD-/- 5/10, les taux moyens de créatinine plasmatique étaient significativement inférieurs à ceux du groupe WT AA et non significativement différents de ceux des CypD-/- non traités par AA. Une image similaire était évidente dans l'analyse des lésions tubulaires rénales, le groupe CypD-/-jour 3 AA montrant des réductions significatives des lésions tubulaires histologiques, du nombre de cellules colorées à la caspase clivée -3- et des niveaux d'ARNm Kim1, ainsi que une protection significative contre les niveaux réduits d'ARNm -Klotho.

La suppression de la cyclophiline D protège contre l'infiltration aiguë de leucocytes induite par l'acide aristolochique

Les neutrophiles étaient largement absents dans les reins des groupes témoins WT et CypD-/-. Cependant, un grand nombre d'infiltrats de Ly6G plus neutrophiles étaient évidents dans la zone de lésion tubulaire chez les souris WT au jour 3 après l'administration d'AA. l'infiltration des neutrophiles était significativement réduite dans le groupe CypD-/-a. Contrairement aux neutrophiles, il y avait un grand nombre de résidents F4/80 plus macrophages dans les reins témoins WT et CypD-/-. Bien que les macrophages aient augmenté dans la zone de lésion tubulaire, ils n'ont pas atteint la signification statistique ni dans le groupe WT AA ni dans le groupe CypD-/- AA. les cellules t étaient largement absentes dans les reins témoins WT et CypD-/-. Un infiltrat de lymphocytes T petit mais significatif a été observé dans les reins des souris WT et CypD-A au jour 3 de l'AA, bien qu'il n'y ait eu aucune différence entre les souris WT et CypD-/-.

La suppression de la cyclophiline D ne protège pas contre la maladie rénale chronique induite par l'acide aristolochique

Des souris WT ayant reçu 2 mg/kg d'AA tous les 2 jours pendant 28 jours ont entraîné une maladie rénale chronique avec une augmentation de 2,6- fois des taux de créatinine plasmatique. L'examen histologique a révélé une atrophie et une dilatation tubulaires proéminentes, une formation de plâtre tubulaire partiel et des glomérules essentiellement normaux. le jour 28 de l'AA de WT n'a pas montré de nécrose tubulaire significative, mais il y avait une lyse significative d'un grand nombre de cellules colorées à la caspase 3- (probablement des cellules apoptotiques), bien que cela ait été réduit de 66 % par rapport au jour 3 de WT AA (P < 0.001). Les niveaux d'ARNm de Kim1 ont augmenté et les niveaux d'ARNm de a-Klotho ont diminué dans le groupe WT AA au jour 28 ; ces changements étaient plus importants que dans le groupe WT AA au jour 3 (;p < 0,001). Les souris CypD-/- n'étaient pas protégées contre la maladie rénale chronique induite par les AA. Ils présentaient des niveaux de créatinine plasmatique, des dommages histologiques, des niveaux d'ARNm Kiml et a-Klotho et un certain nombre de cellules colorées à la caspase clivées 3- comparables à celles des souris AA WT au jour 28.

La suppression de la cyclophiline D ne protège pas contre la fibrose rénale chronique induite par l'acide aristolochique

La fibrose interstitielle est une caractéristique de la maladie rénale chronique et se caractérise par un dépôt de collagène, une agrégation de -SMA plus des myofibroblastes, une infiltration de macrophages et une perte de capillaires péritubulaires [15]. Par rapport aux reins témoins WT et CypD-/-, où le collagène de type IV était localisé dans les membranes basales glomérulaires et tubulaires (ainsi que dans la paroi vasculaire), le dépôt diffus de collagène de type IV était augmenté dans la région interstitielle de 28- jour souris AA WT. Une augmentation de 2- fois du dépôt interstitiel de collagène de type IV a été associée à une augmentation significative des taux d'ARNm de collagène rénal de type I. une augmentation de 3,5- fois des niveaux d'ARNm A - SMA a été observée avec une accumulation significative de myofibroblastes. Chez les souris WT, il y avait également une infiltration significative de macrophages au jour 28 de l'AA, comme en témoignent des niveaux élevés d'ARNm de CD68 et une expression significativement élevée de CD206 -, un marqueur macrophage alternativement activé associé à la promotion de la fibrose rénale [15]. De plus, les souris AA WT ont montré une absence significative de CD31 plus capillaires péritubulaires au jour 28 par rapport aux souris témoins WT.

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Discussion

La nécrose tubulaire est une caractéristique des lésions rénales aiguës lorsque des produits chimiques toxiques, tels que des médicaments (par exemple, le cisplatine, la vancomycine, la gentamicine et la mucine) et les phytonéphrotoxines (par exemple, l'acide aristolochique et la cynarine) sont préférentiellement absorbés par les cellules épithéliales tubulaires rénales [16] . Une caractéristique commune de cette mort cellulaire tubulaire induite par la toxine est le dommage mitochondrial. Par exemple, en plus de causer des dommages à l'ADN, une lésion rénale aiguë induite par de fortes doses de cisplatine ou d'aa est directement associée à de graves lésions mitochondriales dans les cellules épithéliales tubulaires rénales [17,18].

CypD joue un rôle important dans la mort cellulaire dépendante des mitochondries induite par la toxine par l'ouverture de mPTP [9]. La présente étude démontre pour la première fois que la CypD est nécessaire dans la mort des cellules épithéliales tubulaires induite par les aa à haute dose et les lésions rénales aiguës. Cette conclusion est basée sur des souris CypD-/- présentant une fonction rénale significativement meilleure, une réduction des lésions tubulaires tissulaires et de la mort cellulaire tubulaire (comme le montre la coloration à la caspase 3 clivée), une expression réduite du marqueur de lésion tubulaire Kim -1 et un effet protecteur contre la perte d'expression de a-Klotho. Ces résultats sont cohérents avec les études in vitro précédentes selon lesquelles l'AA induit la mort des cellules épithéliales tubulaires via l'induction d'espèces réactives de l'oxygène dérivées des mitochondries [19] et que CypD est nécessaire pour la mort cellulaire induite par les espèces réactives de l'oxygène dans les cellules épithéliales tubulaires en culture [14]. De plus, dans le modèle AA aigu, l'accumulation de neutrophiles était significativement réduite chez les souris CypD-/-. On sait peu de choses sur la fonction de CypD dans les neutrophiles ; cependant, la réduction de l'infiltration des neutrophiles peut n'être qu'un effet indirect de la réduction des lésions cellulaires tubulaires et de la mort cellulaire, dans laquelle une libération réduite des modèles moléculaires liés au risque entraîne une réduction du recrutement des neutrophiles.10 Bien que les neutrophiles favorisent une « deuxième vague » de la mort cellulaire dans les modèles d'ischémie rénale/lésion de reperfusion "[20-22], le rôle des neutrophiles eux-mêmes dans les lésions rénales aiguës induites par les AA n'a pas été déterminé. Il y avait également une infiltration légère mais significative de lymphocytes T le jour 3 des AA, mais il n'y avait aucune différence entre les souris WT et CypD-/- Il n'y avait pas de différence significative dans le nombre de macrophages rénaux au jour 3 du modèle AA par rapport aux témoins.

Les souris CypD-/- sont protégées contre les lésions rénales aiguës induites par les AA à forte dose, ce qui est cohérent avec les études selon lesquelles les souris CypD-/- sont protégées contre la mort des cellules épithéliales tubulaires et la perte de la fonction rénale après cisplatine ou une lésion rénale d'ischémie/reperfusion ( IRI) [10-12], et que le traitement avec des inhibiteurs de la procyclidine protège contre les lésions rénales aiguës induites par l'IRI [23].

Après avoir déterminé que les souris CypD-/- sont protégées contre les lésions rénales aiguës induites par les AA à forte dose, nous avons émis l'hypothèse que ces souris seraient également protégées contre l'exposition à long terme à la mort cellulaire tubulaire induite par les AA à faible dose et à la maladie rénale progressive. Cependant, ce n'était pas le cas, et les souris CypD-/- présentaient des niveaux de lésions cellulaires tubulaires (basés sur Kim -1 et -Klotho), d'insuffisance rénale et de fibrose rénale après l'administration chronique d'AA à faible dose qui n'ont pas diffèrent des souris WT.

Il peut y avoir plusieurs raisons au manque de protection chez les souris CypD-/- lors d'une exposition chronique à faible dose aux AA. L'analyse histologique a montré une nécrose tubulaire dans le modèle AA aigu à forte dose, mais pas dans le modèle AA chronique à faible dose à 28 jours, lorsque les dommages étaient évidents sous forme d'atrophie et de mort cellulaire apoptotique (comme le montre la coloration de la caspase 3 de lyse) . Cela suggère que l'AA à forte dose induit une nécrose tubulaire mais pas l'AA à faible dose. Cela peut être dû à des différences dans l'induction d'espèces réactives de l'oxygène induites par des doses faibles et élevées d'AA, ou au fait que les cellules tubulaires survivantes sont résistantes à la nécrose induite par l'AA. Des études plus détaillées sont nécessaires pour isoler ces mécanismes possibles ou pour identifier une autre explication potentielle, telle que les dommages aux cellules tubulaires causés par les dommages accumulés à l'ADN dans un modèle d'exposition chronique aux AA. Cependant, il est clair que la suppression du gène CypD ne protège pas les tubules des dommages répétés par de faibles doses d'AA. En effet, des résultats similaires ont été trouvés dans ces modèles d'exposition aiguë et chronique aux AA [24] utilisant des inhibiteurs de la kinase amino-terminale JUN (JNK). JNK et CypD sont tous deux impliqués dans la mort cellulaire des tubules induite par les ROS et dépendante des mitochondries [14,24]. Le traitement par inhibiteur de jNK inhibe la mort des cellules tubulaires dans les modèles AA aigus à forte dose, mais dans les modèles AA chroniques à faible dose [24] n'a eu aucun effet sur la mort cellulaire tubulaire ou le développement de la fibrose rénale.

Supplément Cistanche

Le rôle spécifique de CypD dans la fibrose rénale a été décrit dans trois études précédentes. Dans le modèle d'obstruction urétérale unilatérale (UUO), l'administration systémique d'inhibiteurs de la procyclidine ou l'utilisation de souris CypD-/- a empêché la mort des cellules tubulaires, l'accumulation de myofibroblastes, le dépôt de collagène et la perte capillaire péritubulaire [14,23]. Cependant, les fibroblastes rénaux cultivés WT et CypD-/- ne différaient pas dans la prolifération cellulaire induite par PDG et l'activation induite par TGF - 1- et la production de collagène [14], ce qui suggère que CypD n'affecte pas directement les myofibroblastes producteurs de collagène dans le développement. de la fibrose rénale. Ainsi, dans le modèle UUO, l'effet protecteur de CypD-/- sur la fibrose rénale chez la souris a été attribué à une réduction de la mort des cellules épithéliales tubulaires et à la perte des capillaires péritubulaires [14]. En revanche, une autre étude a révélé que les souris CypD-/- présentaient une glomérulosclérose plus sévère dans un modèle de néphropathie diabétique de type 1 induite par la streptozotocine, alors qu'un traitement avec un inhibiteur de la procyclidine n'a pas modifié le développement de la glomérulosclérose dans un modèle DB/DB de diabétique de type 2. néphropathie [25]. L'étude actuelle a révélé que le déficit en CypD n'avait aucun effet sur le développement de la fibrose rénale dans un modèle d'exposition chronique à faible dose aux AA, ni sur la mort des cellules épithéliales tubulaires ou la perte capillaire péritubulaire. Ces résultats comparatifs dans trois modèles de maladie différents suggèrent que le rôle de CypD dans le développement de la fibrose rénale dépend fortement de la nature de la lésion rénale sous-jacente et peut ne pas être d'une importance générale pour la fibrose rénale.

conclusion

La présente étude confirme l'implication de CypD dans la nécrose tubulaire aiguë et les lésions rénales aiguës induites par une exposition à forte dose d'AA. En revanche, CypD ne contribue pas aux effets toxiques de l'insuffisance rénale chronique induite par une exposition chronique à faible dose aux AA.

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Khai Gene Leong, Elyce Ozols, John Kanellis, Frank Y. Ma et David J. Nikolic-Paterson