Atteinte rénale chez les patients atteints de leucémie myélomonocytaire chronique ou de néoplasmes myéloprolifératifs BCR-ABL négatifs

Introduction : L'identification de signatures moléculaires spécifiques et le développement de nouveaux médicaments ciblés ont changé le paradigme de la co-néphrologie, permettant désormais une approche multi-échelle de l'atteinte rénale liée aux hémopathies malignes reposant sur des bilans hématologiques et moléculaires combinés. Dans cette étude, nous avons cherché à affiner le spectre des troubles rénaux associés à la leucémie myélomonocytaire chronique (CMML) ou aux néoplasmes myéloprolifératifs (MPN) BCR-ABL négatifs, 2 affections très rares et peu décrites. Méthodes : séries de cas. Les patients atteints de tumeurs myéloïdes adressés au service de néphrologie du CHU de Toulouse et diagnostiqués avec une insuffisance rénale aiguë (IRA), une insuffisance rénale chronique (IRC) ou des anomalies urinaires ont été rétrospectivement inclus. Résultats : Dix-huit patients (hommes n¼13, CMML n¼8, thrombocytose essentielle [ET] n¼7, polycythémie vraie [PV] n¼1 et myélofibrose n¼2) ont développé une maladie rénale 7,7 2 ans après le diagnostic de la malignité. Douze patients avaient une IRA à la présentation. Huit patients avaient une présentation glomérulaire (protéinurie élevée 33 %, hématurie microscopique 56 %). La biopsie rénale (n=14) a montré divers aspects, dont une glomérulosclérose pauci-immune (n=5), une hématopoïèse extramédullaire (n=6) ou une atrophie tubulaire et une fifibrose interstitielle avec inflammation polymorphe (n=8). L'immunomarquage de CD61 a confirmé l'infiltration de mégacaryocytes dans les glomérules ou l'interstitium chez 5 des 8 patients. D'autres images de glomérulopathie ont été identifiées chez 3 patients (néphropathie à IgA n¼2, amylose AA n¼1). Une infiltration rénale massive par CMML a été identifiée chez 1 patient. Après un suivi moyen de 24- 6 mois, la malignité était considérée comme stable chez 11 patients (61 %), mais 22 % des patients avaient évolué vers une insuffisance rénale terminale. Les autres avaient une fonction rénale constamment réduite. Aucune corrélation entre la malignité et la présentation et les résultats rénaux n'a pu être identifiée. Conclusions : Les complications rénales de la LMMC/MPN sont hétérogènes et la biopsie rénale peut aider à identifier de nouvelles cibles moléculaires pour prévenir le développement de la fibrose rénale.

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Julie Bellière1,2,3 , Magali Colombat3,4 , Clément Kounde1 , Christian Recher3,5 , David Ribes1, Antoine Huart1 , Dominique Chauveau1,2,3 , Véronique Demas3,6 , Isabelle Luquet6, Odile Beyne-Rauzy3,7 , Suzanne Tavitian5 et Stanislas Faguer1,2,3 1 Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Département de Néphrologie et Transplantation d'Organes, Centre de référence des Maladies rénales rares, Toulouse, France ; 2 INSERM U1048, Institut des maladies métaboliques et cardio-vasculaires, Toulouse, France ; 3 Université Paul Sabatier, Toulouse, France ; 4 Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse–Oncopole, Département d'Anatomopathologie, Toulouse, France ; 5 Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse–Oncopole, Service d'Hématologie, Toulouse, France ; 6 Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse–Oncopole, Laboratoire d'Hématologie, Toulouse, France ; et 7 Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse– Oncopole, Service de Médecine interne, Toulouse, Francee

Le spectre des troubles rénaux chez les patients atteints d'hémopathies malignes est très hétérogène. Alors que les complications rénales des tumeurs malignes liées aux lymphocytes B et aux plasmocytes ont été largement étudiées, celles associées aux néoplasmes myéloïdes sont mal décrites.

Les néoplasmes myéloïdes comprennent la leucémie myéloïde, les syndromes myélodysplasiques et les NMP1 et représentent 30 % de toutes les hémopathies malignes nouvellement diagnostiquées.2 Les NMP négatifs pour BCR-ABL partagent des processus physiopathologiques communs favorisant la prolifération d'un clone anormal de cellules souches hématopoïétiques (en raison de mutations du conducteur et changements micro-environnementaux).3,4 Par conséquent, des mutations du gène JAK2 sont identifiées chez la plupart des patients atteints de PV et, dans une moindre mesure, de TE et de myélofibrose primaire (PMF). CMML est un autre néoplasme myéloïde BCR-ABL-négatif rare avec un mécanisme moléculaire différent. Outre les complications hématologiques (cytopénie, thrombose, splénomégalie et progression vers la leucémie myéloïde aiguë), les NMP négatives pour BCR-ABL peuvent également entraîner des troubles systémiques caractérisés par un mauvais pronostic.5,6

Entre autres, les complications rénales ont un impact direct sur le pronostic global, et l'insuffisance rénale réduit considérablement la survie sans progression.7 Dans une étude coréenne rétrospective de 136 patients atteints de NMP, la prévalence de l'IRC était de 11 %.8 Cependant, le paysage des troubles rénaux liés à la MPN et la LMMC reste insaisissable, empêchant une prise en charge sur mesure. Des études de cas uniques ont rapporté divers troubles rénaux, y compris des lésions rénales chroniques et/ou aiguës résultant de mécanismes directs (p. ex., infiltration de néoplasme myéloïde, lysozyme urinaire, thrombose veineuse rénale) et indirects (p. ex., vascularite, infarctus, syndrome de lyse tumorale). Rarement, une hématopoïèse extramédullaire a été rapportée dans les voies urinaires.9 Des lésions glomérulaires ont été décrites, mais les données pathologiques sont très rares. La plus grande série, publiée en 2011, ne comprenait que 11 patients (PMF n¼8, ET n¼1, PV n¼1, leucémie myéloïde chronique n¼1). Dans cette série et des rapports de cas anecdotiques, la glomérulosclérose segmentaire focale (FSGS) était la principale observation pathologique.10–12 Les pathologies rénales chez les patients atteints de LMMC chronique ou de TE sont beaucoup moins décrites.12 De plus, ni le statut mutationnel ni les résultats hématologiques n'ont été rapportés dans la plupart des cas publiés. Les objectifs de la présente étude étaient de décrire en profondeur l'évolution clinique des patients atteints de NMP ou de LMMC documentés et de troubles rénaux et d'évaluer leurs résultats hématologiques et rénaux.

Méthodes

Dans cette étude rétrospective monocentrique, nous avons inclus tous les patients atteints de NMP ou de LMMC qui ont été adressés au service de néphrologie et de transplantation d'organes du CHU de Toulouse (France) entre janvier 2010 et décembre 2020.

Définition de la maladie hématologique

Les critères de diagnostic des néoplasmes myéloïdes étaient basés sur les critères révisés de l'OMS en 2016.1 Les néoplasmes myélodysplasiques et myéloprolifératifs comprennent la LMMC et 4 autres maladies. Les NMP sont un sous-groupe contenant 8 maladies : la leucémie myéloïde chronique, BCR-ABL1 (LMC) ; PV ; PMF à 2 stades : PMF avérée et PMF précoce (ou PMF profibrotique) ; ET; leucémie neutrophile chronique; leucémie chronique à éosinophiles, non précisée ailleurs ; mastocytose systémique; et les MPN non classés. L'analyse cytogénétique a été déterminée à l'aide de procédures standard et les analyses moléculaires ont été effectuées comme décrit précédemment.13

Définition des maladies rénales

According to the National Kidney Foundation's Kidney Disease Outcome and Quality Initiative (KDOQI) guidelines, CKD was defined as renal damage or estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 60 ml/min per 1.73 m2 for at least 3 months. CKD is classified into 5 stages. CKD stages 1 and 2 are defined by evidence of kidney damage (proteinuria, hematuria, abnormal imaging, or biopsy) and eGFR >90 et 60 à 89 ml/min par 1,73 m2, respectivement. Les stades CKD 3 à 5 sont définis uniquement sur la base de l'eGFR : les stades 3, 4 et 5 sont caractérisés par des eGFR compris entre 30 et 59, 15 et 29, et<15 ml/min="" per="" 1.73="" m2,="" respectively.14="" egfr="" was="" calculated="" with="" the="" ckd-epi="" formula.15="" for="" aki,="" the="" following="" definition="" was="" used:="" an="" increase="" in="" serum="" creatinine="" (scr)="" by="" $0.3="" mg/dl="" ($26.5="" mmol/l)="" within="" 48="" hours;="" or="" an="" increase="" in="" scr="" to="" $1.5="" times="" baseline,="" which="" is="" known="" or="" presumed="" to="" have="" occurred="" within="" the="" prior="" 7="" days;="" or="" urine="" volume="" #0.5="" ml/kg/h="" for="" 6="" hours.="" aki="" was="" staged="" for="" severity="" according="" to="" the="" kdigo="" criteria.16="" egfr="" loss="" was="" calculated="" as="" the="" difference="" between="" egfr="" at="" diagnosis="" and="" gfr,="" at="" last,="">

Biopsies rénales

Le traitement des biopsies rénales comprenait la microscopie optique et l'immunofluorescence. Pour la microscopie optique, tous les cas ont été colorés avec de l'hématoxyline et de l'éosine, de l'acide périodique de Schiff, du trichrome de Masson et de la méthénamine d'argent de Jones. Pour l'immunofluorescence, des coupes de cryostat de 0.3-mm ont été colorées avec des anticorps polyclonaux anti-IgG, IgM, IgA, C3, C1q, kappa, lambda, fibrinogène et albumine-FITC (lapin, polyclonal ; Agilent, Santa Clara, Californie). Des études d'immunoperoxydase ont été réalisées sur des coupes de paraffine en utilisant des anticorps dirigés contre CD61 (clone antihumain de souris 2F2 ; Roche, Bâle, Suisse), la myéloperoxydase (polyclonal antihumain de lapin ; Roche), la glycophorine C (clone antihumain de souris Ret40f ; Agilent) et le lysozyme (polyclonal antihumain de lapin). ; Roche).

Donnée clinique

Les données cliniques comprenaient des profils démographiques et des résultats cliniques et de laboratoire de routine obtenus à partir des dossiers médicaux.

Statistiques

Les variables continues sont exprimées en moyenne et erreur standard de la moyenne et comparées au test U de Mann-Whitney. Les variables discontinues sont exprimées en nombres et en pourcentages et comparées au test exact de Fisher.

Éthique

Cette étude a été menée conformément à la Déclaration d'Helsinki, telle que révisée en 2004, et a répondu aux recommandations de la loi française concernant les études observationnelles rétrospectives. Selon les recommandations de la Commission d'examen institutionnel du CHU de Toulouse, le consentement éclairé écrit a été levé.

Résultat

Caractéristiques des patients

Sur 11 ans, 18 patients consécutifs (sexe masculin n¼13 ; âge moyen 70 5 ans) remplissaient les critères d'inclusion.

Profil hématologique

Comme le montre le tableau 1, les hémopathies malignes étaient hétérogènes : CMML n¼8, ET n¼7, PV n¼1, PMF n¼1, myélofibrose secondaire n¼1. Les anomalies du caryotype et le statut mutationnel étaient disponibles chez 16 patients.

Parmi les 8 patients atteints de CMML, les sous-types de la maladie étaient les suivants : type 1 chez 4 patients, type 0 chez 3 patients et type 2 chez 1 patient. Les anomalies chromosomiques et moléculaires observées étaient les suivantes : délétion dans le bras long du chromosome 7 (del(7q) ; n¼1), mutation ponctuelle de c-KIT (mutation D816 ; n¼1), JAK2 (mutation V617F ; n¼1), ARN (n¼1 ), ASXL1 (n¼2), SRSF2 (n¼1) et anomalie du chromosome X (n¼1). Le nombre moyen de globules blancs à l'admission à l'unité de néphrologie était de 25 8 G/L. Le nombre moyen de monocytes était de 4,9 2 G/L. Aucune thrombocytose n'a été notée, même chez le patient porteur de la mutation JAK2. Une biopsie médullaire n'a été réalisée que chez 2 patients et n'a révélé aucune myélofibrose. Une IgG kappa monoclonale circulante était détectable chez 3 patients et une IgM kappa chez 1 patient LMMC, conduisant au diagnostic de gammapathie monoclonale de signification inconnue. Parmi les 10 patients atteints de NMP, 5 des 10 patients testés présentaient la mutation récurrente V617F du gène JAK2 (fréquence allélique 10 % -88 %). Des mutations ont également été identifiées dans DNMT3A et MPL (n¼1) ou CALR (n¼1). Aucun pic M n'a été identifié chez les patients NMP.

Atteintes rénales et systémiques

Le délai entre le diagnostic des tumeurs myéloïdes et le début de la maladie rénale était de 7,7 2 ans. Les données sur les antécédents cliniques sont disponibles dans le tableau supplémentaire S1. Chez 5 patients, des maladies rénales et hématologiques ont été identifiées au cours de la même période. A l'admission en unité locative, 11 patients étaient sous traitement par hydroxyurée, associé à une thérapie ciblée dans 1 cas. Aucun patient n'a reçu de médicaments néphrotoxiques. Douze patients ont présenté une IRA (stade 1 sur 5, stade 2 sur 3 et stade 3 sur 5). Deux patients ont nécessité une dialyse au moment du diagnostic. Chez les 6 patients qui n'ont pas développé d'IRA, le DFG initial moyen était de 59 2 ml/min par 1,73 m2. Une hypertension a été notée chez 13 patients (72 pour cent) et un œdème périphérique chez 8 (50 pour cent). Une auto-immunité a été identifiée chez 8 des 16 patients testés (anticorps antinucléaires n¼8, anticorps anti-ARN polymérase III n¼1 et anticorps anti-centromère n¼1). Cinq d'entre eux avaient CMML. Quatre patients avaient une cryoglobulinémie de type 2 (n¼3) ou de type 3 (n¼1) détectable, mais aucun n'avait de taux sériques bas de complément C3 ou C4. Les profils rénaux étaient hétérogènes, y compris une protéinurie élevée (rapport protéine/créatinine urinaire de 3 $ g/g) chez 4 patients (22 %), un syndrome néphrotique complet chez 4 patients (22 %) et une hématurie microscopique chez 10 patients ( 56 % ) (tableau 1). Chez 1 patient, l'IRA résultait d'une obstruction urétérale liée à la fois à une lithiase d'acide urique et à une hématopoïèse extramédullaire massive (la figure 1a montre les résultats de la tomodensitométrie). De plus, la taille des reins a été augmentée et la biopsie rénale a confirmé l'infiltration spécifique. A noter, 2 patients avaient des antécédents de lithiase urique. Trois patients ont présenté des signes extra-rénaux tels que des manifestations vasculaires incluant purpura, arthralgie ou éruption cutanée.

Résultats histopathologiques

Une biopsie rénale était disponible chez 14 patients. Comme décrit dans le tableau 1, aucune corrélation franche n'a pu être établie entre les sous-types de néoplasmes myéloïdes et les résultats pathologiques rénaux. La lésion tubulo-interstitielle était la découverte la plus fréquente (n=8 ; 57 %) avec des lésions chroniques (n=4 ; 29 %) ou aiguës (n=4 ; 29 %). L'atrophie tubulaire et la fibrose inflammatoire avec infiltration lymphocytaire polymorphe étaient les principales caractéristiques (Figure 2a). La zone de fibrose interstitielle variait de 10 % à 50 %. Le degré d'hypertrophie et de prolifération mésangiales est résumé dans la colonne "sclérose mésangiale" du tableau supplémentaire S1

Les lésions glomérulaires étaient hétérogènes, la FSGS étant la plus fréquente (n=5 ; 36 %), dont 2 avec un dépôt typique d'IgM, de C3 et de C1q. Aucune microangiopathie thrombotique n'a été rapportée. L'absence de microscopie électronique a empêché une caractérisation précise des lésions glomérulaires. L'immunocoloration glomérulaire était négative chez 7 patients. Deux patients avaient une sclérose mésangiale (Figure 2b) avec des dépôts mésangiaux d'IgA (IgA polyclonale n¼1 ; IgA monoclonale lambda n¼1). Un patient avait des dépôts de SAA dans les glomérules conduisant au diagnostic d'amylose AA.

La présence de mégacaryocytes (marqueur CD61 positif) a été identifiée chez 5 des 8 patients testés (CMML n¼5 ; ET primaire n¼2, myélofibrose secondaire n¼1) avec lésion tubulo-interstitielle aiguë, FSGS, ou les deux. Les mégacaryocytes ont été identifiés dans les compartiments glomérulaires et interstitiels (Figure 2c). Une hématopoïèse extramédullaire a été observée sur une biopsie rénale de 5 patients (36 pour cent), tous positifs pour la coloration CD61. La coloration au lysozyme était positive dans 4 des 8 biopsies testées (ET n¼3 et myélofibrose secondaire n¼1 ; Figure 3). Comme prévu, 17 colorations ont été limitées aux tubules proximaux. Chez 2 patients, du lysozyme a également été détecté dans l'urine (détails dans le tableau supplémentaire S1). Un patient atteint de LMMC avait une hématopoïèse extramédullaire massive excluant l'analyse glomérulaire (Figure 1b), comme le confirment les CD61 (mégacaryocytes ; Figure 1c), la glycophorine C (cellules précurseurs érythroïdes ; Figure 1d) et la myéloperoxydase (globules blancs myéloïdes ; Figure 1e).

Résultats

Les résultats sont résumés dans le tableau 2. Suite à l'identification d'une maladie rénale associée à un néoplasme myéloïde, le traitement a été débuté ou modifié chez 11 patients (61 %) et a consisté en l'introduction ou le passage de l'hydroxyurée à l'anagrélide (n¼1), l'azacytidine (n¼4) , décitabine (n¼1) ou ruxolitinib (n¼1). Quatre patients ont reçu des stéroïdes oraux. Après un suivi moyen de 24- 6 mois, 2 patients atteints de TE ont évolué vers une myélofibrose secondaire. Un diagnostic de mastocytose atypique a finalement été établi chez une LMMC précédemment diagnostiquée. Le seul patient atteint de PV a développé une leucémie myéloïde aiguë après 26 ans de suivi. L'hémopathie maligne était considérée comme stable chez 11 patients (61 %), mais seuls 8 patients étaient en vie au dernier suivi (taux de survie de 44 %). Chez tous les patients sauf un, la fonction rénale s'est aggravée avec le temps, avec une diminution moyenne de –19 6 ml/min par 1,73 m2. La perte d'eGFR n'était pas différente entre les groupes CMML et ET (–21 vs –18 ml/min par 1,73 m2, P > 0.05).

Discussion

Du fait du développement de nouvelles thérapies ciblées avec leurs toxicités, l'onconéphrologie s'est imposée comme un domaine de recherche majeur en néphrologie.18 Par exemple, la caractérisation précise des maladies rénales associées aux hémopathies malignes a permis l'individualisation des traitements chez les patients atteints de gammapathie monoclonale d'importance rénale et d'autres maladies rénales liées aux lymphocytes B.19,20 En revanche, les descriptions des troubles rénaux associés aux néoplasmes myéloïdes sont très rares, en particulier chez les patients atteints de LMMC, ce qui exclut les stratégies de traitement individualisées.21–23 Bien que le développement de la maladie rénale ait été le plus souvent retardé ( 7,7 ans dans notre série et 7,2 ans dans la cohorte rapportée par Said et al.12), 5 patients avaient une atteinte rénale concomitante au moment du diagnostic d'hémopathie maligne, suggérant que la pathologie rénale résulte de mécanismes divers. Les clones de néoplasmes myéloïdes peuvent développer des anomalies génétiques supplémentaires conduisant à la production de molécules responsables de la fibrose rénale. Fait intéressant, plusieurs études ont montré que les cellules MPN peuvent sécréter de grandes quantités de la forme soluble du récepteur de l'activateur du plasminogène de l'urokinase (suPAR).24

suPAR est une glycoprotéine de signalisation impliquée dans la pathogenèse des maladies rénales. Des niveaux élevés de suPAR circulant sont associés à la progression de l'IRC et peuvent empêcher la récupération rénale chez les patients atteints d'IRA.25,26 D'autres études ont également rapporté que les mégacaryocytes peuvent entraîner une fibrose de la moelle osseuse et de la rate par la sécrétion du facteur de croissance transformant-b27. En utilisant l'immunomarquage CD61 sur des biopsies rénales, nous avons pu démontrer que les mégacaryocytes peuvent infiltrer les reins d'un sous-ensemble de patients atteints de maladies rénales liées aux néoplasmes myéloïdes, suggérant ainsi que des lésions se sont développées lorsque les mégacaryocytes des néoplasmes myéloïdes acquièrent le potentiel de migrer dans les reins. Le développement de nouveaux inhibiteurs du TGF-bb dans la myélofibrose et les syndromes myélodysplasiques28 ouvre désormais la voie pour tester ces molécules chez des patients présentant des complications rénales de NMP et une infiltration rénale avérée par des mégacaryocytes. De plus, ces deux mécanismes ne sont pas exclusifs et peuvent être additifs, CD61 (ou intégrine-b3) étant le récepteur de suPAR. Conformément à nos découvertes, les souris CD61–/– sont protégées de la glomérulosclérose induite par la surproduction d'une isoforme de suPAR.29 Selon ces hypothèses, la principale constatation pathologique glomérulaire chez nos patients et celles précédemment rapportées étaient la sclérose mésangiale et l'hypercellularité.12 un sous-ensemble de patients, les lésions glomérulaires aboutissent à une FSGS manifeste, comme décrit précédemment chez les patients atteints de TE ou de NMP.30 Des cellules hématopoïétiques intracapillaires ont également été identifiées chez 23 % à 36 % des patients,12 mais nous n'avons pas observé de signes de microangiopathie thrombotique chronique, contrairement aux résultats rapportés par Said et al.12 Dans cette dernière cohorte, le NMP était PMF dans 8 cas sur 11 (73 %) contre ET dans 7 cas sur 10 (70 %) dans le nôtre. Dans d'autres études, la comparaison entre le sécrétome des cellules clonales PMF et ET pourrait aider à identifier de nouveaux acteurs dans la pathogenèse des lésions capillaires glomérulaires liées au néoplasme myéloïde, mais aussi de la microangiopathie thrombotique.

Même si une association significative a été établie entre la LMMC et l'auto-immunité (à la fois vascularite systémique31 et auto-anticorps32), nous n'avons pas observé de prévalence élevée de manifestations extrarénales ou de vascularite rénale. En effet, la fibrose interstitielle polymorphe avec atrophie tubulaire était le principal changement pathologique rénal (75 %), suivie par la FSGS (25 %) chez les patients atteints de LMMC. Fait intéressant, une infiltration manifeste par la CMML a été observée chez un seul patient et n'est donc pas la principale cause d'insuffisance rénale. L'hématopoïèse extramédullaire était massive chez 1 patient présentant également une IRA obstructive liée à une lithiase urique. Les néoplasmes monocytaires et myélomonocytaires, notamment la LMMC, sont associés à la surproduction de lysozyme, une protéine de faible poids moléculaire librement filtrée par le glomérule, et peuvent être associés à une lysozymurie néphrotique. Le lysozyme s'accumule dans les cellules tubulaires proximales et il existe un seuil auquel cette accumulation est associée à une lésion tubulaire proximale toxique et à l'IRA.17 Dans notre série, sur les 4 patients présentant une coloration positive pour le lysozyme, un seul présentait un schéma de lésion rénale tubulo-interstitielle, tandis que les autres avaient FSGS.

Il n'y avait aucune corrélation entre la coloration du lysozyme et l'hémopathie maligne sous-jacente. Ainsi, la coloration rénale au lysozyme suggère une pathogenèse multifactorielle dans les maladies rénales induites par les néoplasmes myéloïdes. À ce jour, la plus grande cohorte disponible de patients atteints de NMP (n'incluant pas les néoplasmes myélodysplasiques) a rapporté 11 patients et s'est concentrée sur les troubles glomérulaires, mais le suivi a été plus court.12 Deux patients sont décédés (mois 3 et 62) et 4 ont atteint une insuffisance rénale terminale. . Dans notre série, le taux de mortalité était élevé (56 %) malgré une hémopathie maligne stable chez 61 % des patients. La fonction rénale s'est détériorée chez tous sauf 1 patient. Quatre patients (22 pour cent) ont nécessité une dialyse à long terme. Les patients nécessitant une dialyse n'ont reçu aucune modification thérapeutique, sauf 1 qui a reçu une initiation à l'hydroxyurée. L'absence d'amélioration rénale manifeste après traitement cytoréducteur dans notre série contraste avec les résultats d'une cohorte précédente qui comprenait 136 patients atteints de MPN BCR-ABL négatif (ET, PV et PMF).8 Dans cette étude, la plupart des patients avaient une évolution lente IRC, alors que les patients inclus dans le nôtre avaient fréquemment une IRA qui pouvait être déclenchée par différents mécanismes physiopathologiques. Ainsi, quels patients présentant des complications rénales de NMP peuvent bénéficier de médicaments spécifiques (par exemple, le ruxolitinib pour la PMF) reste à déterminer.33

De plus, l'azacytidine (n¼4) et la décitabine (n¼1) ont été utilisées en traitement de deuxième ligne après identification d'une atteinte rénale avec surveillance étroite d'une éventuelle insuffisance rénale complémentaire, car elles sont connues pour être parfois néphrotoxiques, notamment pour les tubules.34,35 Limites de ce travail s'appuyait avant tout sur son design rétrospectif et la petite taille de la cohorte même s'il s'agit de la plus grande étude publiée dans le domaine. C'est pourquoi il n'est pas possible d'écarter complètement l'hypothèse d'une association fortuite de la maladie rénale avec le trouble hématologique. Par exemple, 1 patient présentait une amylose AA et souffrait de spondylarthrite ankylosante depuis 28 ans et de TE depuis 12 ans. Le schéma tubulo-interstitiel chronique observé sur la biopsie rénale peut être attribué à la fois à l'ET et aux lésions chroniques liées à l'amylose. Deuxièmement, nous n'avons pas pu effectuer d'immunocoloration exhaustive, y compris la coloration CD61 et CALR,30 dans toutes les biopsies, mais nos résultats récents ont souligné la nécessité de mieux comprendre comment les cellules myéloïdes clonales peuvent déclencher la fibrose rénale. Il a été démontré que la présence d'hématopoïèse clonale dans les cellules du sang périphérique était associée à un quasi-doublement du risque de maladie coronarienne chez l'homme et à une athérosclérose accélérée chez la souris,36,37 suggérant que les monocytes clonaux pourraient également participer aux lésions rénales. Troisièmement, la microscopie électronique n'était pas disponible. Quatrièmement, un diagnostic de mastocytose atypique a finalement été établi dans une LMMC précédemment diagnostiquée. Cinquièmement, notre étude n'a pas été conçue pour évaluer l'incidence de l'IRA et de l'IRC chez les patients atteints de néoplasmes myéloïdes, mais a montré que (i) une atteinte rénale cliniquement significative est rare : avec 18 cas sur 11 ans, le taux d'incidence annuel a atteint 1,6, ce qui est très faible. ; et (ii) elle doit être régulièrement recherchée chez les patients atteints de ces formes particulières de malignités myéloïdes. Enfin, le seul patient avec PMF et atteinte rénale de notre étude n'a pas eu de biopsie rénale. Mais, comme indiqué, la pathologie des patients atteints de PMF a déjà été décrite par Said et al.12,38,39

En résumé, nous montrons que les complications rénales de la LMMC et du NMP sont rares mais caractérisées par un mauvais pronostic rénal et global. La glomérulosclérose, la fibrose interstitielle et l'atrophie tubulaire sont les principales lésions rénales et peuvent être provoquées par l'infiltration de mégacaryocytes dans les reins, ouvrant une nouvelle fenêtre thérapeutique. Un dépistage régulier de la protéinurie et de l'insuffisance rénale doit être proposé à tous les patients atteints de tumeurs myéloïdes afin de dépister précocement la maladie rénale et d'adapter le traitement de la malignité.

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