Mécanisme de protection rénale de Cistanche : l'activation du récepteur d'hydrocarbure arylique médie les maladies rénales et le carcinome à cellules rénales

L'activation des récepteurs d'hydrocarbures aryliques médie les maladies rénales et le carcinome à cellules rénales

Contact:joanna.jia@wecistanche.com/ Whatsapp : 008618081934791

Résumé

Larécepteur d'hydrocarbure arylique(AhR) est un facteur de transcription cytoplasmique bien connu activé par un ligand qui contribue aux réponses cellulaires contre les toxines environnementales et les carcinogènes. AhR est activé par une gamme de composés structurellement divers de l'environnement, du microbiome, des produits naturels et du métabolisme de l'hôte, ce qui suggère que AhR possède un site de liaison au ligand plutôt promiscueux. De plus en plus d'études ont indiqué que AhR peut être activé par une variété de ligands endogènes et induire l'expression d'une batterie de gènes AhR régule une variété d'événements physiopathologiques, y compris la prolifération cellulaire, la différenciation, l'apoptose, l'adhérence et la migration. Ces nouveaux rôles ont élargi notre compréhension des voies de signalisation AhR et de l'interaction des métabolites endogènes avec AhR dans des conditions homéostatiques et pathologiques. Des études récentes ont démontré que AhR est lié aux maladies cardiovasculaires (MCV),maladie rénale chronique,et le carcinome à cellules rénales (RCC). Dans cette revue, nous résumons les ligands dérivés du microbiote intestinal induisant une activité AhR chez les patients atteints demaladie rénale chronique. Les maladies cardiovasculaires, la néphropathie diabétique et le RCC peuvent fournir une nouvelle approche diagnostique et pronostique des lésions rénales complexes. Nous mettons en outre en évidence les polyphénols de produits naturels en tant qu'AhRagonistes ou antagonistes qui régulent l'activité. Une meilleure compréhension des polyphénols structurellement divers et des activités biologiques des AhR nous permettrait d'éclairer leur mécanisme moléculaire et de découvrir des stratégies thérapeutiques potentielles ciblant l'activation des AhR.Cistancheest une herbe tonique bien connue qui peut nourrir et protéger les reins. Dans la théorie de la médecine traditionnelle chinoise,Cistancheest la meilleure herbe pour les reins.Cistancheest riche en échinacoside, actéoside et flavonoïdes. Ces ingrédients efficaces dansCistanchepeut réduire l'apoptose des cellules rénales et augmenter la prolifération des cellules rénales. Par conséquent,Cistancheest un complément naturel pour les reins.

Mots clés:Récepteur d'hydrocarbure arylique, Maladie rénale chronique, Microbiote intestinal, Toxines urémiques, Carcinome à cellules rénales, Produits naturels, Cistanche

Hui Zhao, Lin Chen, Tian Yang, Ya‑Long Feng, Nosratola D. Vaziri, Bao‑Li Liu, Qing‑Quan Liu, Yan Guo et Ying‑Yong Zhao

un reinblessureet la maladie peut être évitée encistanche

Arrière plan

L'induction d'une batterie de gènes codant pour des enzymes métabolisant les xénobiotiques en réponse à des dommages chimiques est une réponse adaptative chez de nombreux organismes. Larécepteur d'hydrocarbure arylique(AhR) est un médiateur de la réponse toxique des polluants environnementaux omniprésents tels que les hydrocarbures aromatiques halogénés, les hydrocarbures aromatiques polycycliques et les biphényles polychlorés coplanaires [1–3], y compris le 2,3,7,8-tétrachlorodibenzo-p- la dioxine (TCDD), qui a des effets cancérigènes et tératogènes [4]. AhR est décrit comme une période de capteur d'environnement-récepteur d'hydrocarbure aryliqueprotéine translocator-single minded nucléaire (Per-ARNT-Sim) qui appartient à un membre de la famille des facteurs de transcription basiques hélice-boucle-hélice [5].

La signalisation AhR et ses ligands

Signalisation AhR

AhR est un facteur de transcription médié par un ligand impliqué dans la détoxification biologique des ligands [6]. Comme le montre la figure 1, dans des conditions basales, AhR est situé dans le cytoplasme à l'état inactif dans le cadre d'un complexe formé avec des protéines stabilisatrices, dont 2 molécules de protéine de choc thermique 90 (HSP90), une molécule de cochaperone p23 (P23 ) et une molécule de X-associated protein 2 (XAP2) [1]. Lorsqu'un ligand se lie à AhR, le complexe AhR/ligand/Hsp90/XAP2 se transloque dans le noyau et se dimérise avec le translocateur nucléaire AhR (ARNT). AhR est activé par une altération conformationnelle qui expose sa séquence de localisation nucléaire. Après la phosphorylation de AhR par la protéine kinase C, le complexe AhR est transloqué dans le noyau [7]. Dans le noyau, le complexe libère la protéine afin qu'elle puisse se lier à l'ARNT via son domaine Per-ARNT-Sim, conduisant au dimère AhR-ARNT. Cet hétérodimère AhR/ARNT est reconnu par un site spécifique de l'ADN, 5′-GCGTG-3′, la séquence DRE ou XRE (élément sensible aux dioxines ou aux xénobiotiques) situé au sein des promoteurs des gènes cibles, et déclenche leur la transcription, comme le cytochrome P450, famille 1, membre 1A (CYP1A1) ; cytochrome P450, famille 1, membre 2A (CYP1A2); cytochrome P450, famille 1, sous-famille B (CYP1B1); AhR répresseur (AhRR); et la cyclooxygénase-2 (COX-2). AhR induit l'expression d'enzymes xénobiotiques, telles que les gènes du cytochrome P450, nécessaires à la détoxication des ligands toxiques AhR [1].

L'activation d'AhR est principalement reconnue pour médier l'expression des gènes du métabolisme des médicaments de phase I et de phase II, y compris CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, UGT1A1/6 et la sulfotransférase (SULT) 1A1. Des études de montage ont démontré que la voie AhR est associée à diverses fonctions physiologiques et processus pathologiques, tels que la régulation de la différenciation des lymphocytes T et du développement embryonnaire/fœtal, la médiation du stress oxydatif et les réponses inflammatoires [8-13]. La signalisation AhR traditionnelle ne peut pas expliquer toutes les fonctions cellulaires attribuées à AhR. En plus de la voie de régulation canonique des gènes, une signalisation AhR non canonique a été décrite qui inclut une diaphonie avec d'autres facteurs de transcription, y compris le facteur nucléaire kappa B (NF-κB), le facteur 2 lié au facteur nucléaire érythroïde-2- (Nrf2), mort programmée-ligand 1, et la protéine activatrice 1 (notamment la sous-unité RelA), la protéine hypophosphorylée du rétinoblastome, le récepteur corépresseur des œstrogènes et le récepteur de la progestérone [14–16] (Figs. 1 et 2). De plus, l'AhR cytosolique peut activer une myriade d'autres protéines cytosoliques, notamment la -caténine, Smads, la famille p38 de la protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK), la kinase régulée par le signal extracellulaire (ERK) et la kinase terminale Jun-NH2- (JNK) [17] (Fig. 2).

Ligands de signalisation AhR activés

Il existe de nouvelles preuves que l'exposition chronique aux produits chimiques environnementaux via l'air et l'alimentation, en particulier les polluants composés organiques persistants tels que la TCDD ou la dioxine, provoque des effets secondaires par induction activée par le ligand de la voie AhR [18-20] (Fig. 1). De plus, il existe également une myriade de candidats ligands AhR endogènes, tels que les eicosanoïdes (par exemple, la lipoxine A4, la bilirubine et les lipopolysaccharides), et une myriade de flavonoïdes naturels (par exemple, le resvératrol et la quercétine). Ces métabolites endogènes ont été identifiés comme des ligands AhR faibles en raison de leur faible affinité pour AhR (par exemple, la bilirubine et l'indirubine). Cependant, la bilirubine peut activer AhR à une certaine concentration dans certains états pathologiques, comme la jaunisse [21]. L'AhR humain se lie préférentiellement à l'indirubine par rapport à l'AhR de souris [22].

Activation d'AhR par des toxines urémiques de bas poids moléculaire La métabonomique, qui a été définie comme « la mesure quantitative de la réponse métabolique multiparamétrique dynamique d'organismes vivants à une stimulation physiopathologique ou à des modifications génétiques » [23, 24], est utilisée comme une méthode globale pour traiter les changements dans les métabolites de faible poids moléculaire (MW<1000 da)="" following="" disease,="" toxic="" exposure="" or="" variation="" in="" genetic="" function="" [25–28].="" mounting="" studies="" by="" using="" burgeoning="" metabonomics="" have="" demonstrated="" that="" low-molecular-weight="" metabolites,="" such="" as="" cholesterols,="" amino="" acids,="" vitamins,="" lipids,="" carbohydrates,="" minerals,="" and="" other="" compounds,="" play="" a="" critical="" role="" in="" health="" and="" diseases="" [29–33].="" several="" novels="" or="" known="" metabolites="" have="" been="" used="" for="" disease="" diagnosis="" and="" prognosis,="" new="" drug="" discovery,="" and="" toxicity="" evaluation="">

La détérioration de la fonction rénale entraîne la rétention de divers métabolites [41–45] qui sont retenus dans le sang et divers tissus au lieu d'être excrétés par les reins [46]. Ainsi, la rétention de ces métabolites contribue à diverses maladies, en particuliermaladie rénale chroniqueet les maladies cardiovasculaires (MCV) [47–50].Maladie rénale chroniqueconduit à la rétention de l'un des métabolites les plus importants, les solutés dits urémiques. En 2003, l'European Uremic Toxin Work Group a classé 90 composés urémiques [51]. Le nombre de composés/métabolites a depuis été étendu [51]. Les toxines urémiques sont classiquement classées selon les caractéristiques physico-chimiques affectant leur clairance par dialyse : molécules peu hydrosolubles (MW<500 da),="" larger="" middle="" molecules="" (mw="">500 Da), et des molécules liées aux protéines [52]. Les solutés urémiques liés aux protéines sont mal éliminés par dialyse conventionnelle. Parmi les toxines urémiques, les toxines urémiques dérivées du tryptophane présentent un intérêt particulier car elles sont impliquées dans la toxicité cardiovasculaire et se sont révélées être de puissants ligands AhR [53, 54]. Le tryptophane est un acide aminé essentiel présent dans l'alimentation. Comme le montre la figure 3, 95 % du tryptophane peut être métabolisé via la voie de la kynurénine, qui est médiée par les enzymes limitant la vitesse tryptophane 2,3-dioxygénase (TDO) et indoléamine 2,3-dioxygénase ( IDO) [55]. La TDO est fortement exprimée dans le foie. IDO a deux isoenzymes, IDO1 et IDO2. L'expression d'IDO1 a été démontrée dans la plupart des tissus [55]. L'activité de l'IDO menant du tryptophane à la kynurénine est réféchie par le rapport tryptophane/kynurénine [56]. Le tryptophane sérique est diminué enmaladie rénale chroniquepatients, tandis que les métabolites de la voie de la kynurénine, y compris la kynurénine, l'acide kynurénique, l'3-hydroxykynurénine, l'acide anthranilique et l'acide quinolinique, sont augmentés. Deux autres voies métaboliques du tryptophane sont la voie de la sérotonine, qui produit de la mélatonine, et la voie métabolique indolique, qui produit des composés indoliques, notamment le sulfate d'indoxyle (IS), l'acide indole-3-acétique (IAA) et l'indoxyle{{2} }d glucuronide (IDG) (Fig. 3). Dans la voie indolique, le tryptophane est converti en indole par le microbiote intestinal et absorbé dans la circulation sanguine [57] (Fig. 3). Par exemple, la tryptophanase produite à partir d'Escherichia coli métabolise le tryptophane alimentaire en indole et ses dérivés [58]. Dans le foie, l'indole d'origine bactérienne est ensuite métabolisé en IS via le SULT1A1 humain [59]. De plus, l'indole est oxydé en IS par le CYP2E1 microsomal [60]. L'IAA est produit directement dans l'intestin par le métabolisme du tryptophane ou de manière endogène dans les tissus par la tryptamine [60]. Par exemple, la tryptophane mono-oxygénase produite par Arthrobacter passe et la tryptophane décarboxylase produite par Clostridium sporogenes convertit le tryptophane en ligands AhR IAA et tryptamine, respectivement [61–63]. Dans un état sain, le microbiote intestinal humain exerce plusieurs activités sur le corps. Le microbiote intestinal vit dans une relation commensale avec son hôte, protégeant contre les agents pathogènes, modulant le système immunitaire et régulant le métabolisme endogène des lipides et des glucides, maintenant ainsi l'équilibre nutritionnel [64]. Un nombre croissant d'études récentes ont démontré que les altérations du microbiote intestinal sont liées à une myriade de maladies, telles que le cancer, l'obésité, le diabète, les maladies cardiovasculaires, les maladies inflammatoires de l'intestin et les maladies rénales [65]. Il est de plus en plus reconnu que le métabolisme du microbiote intestinal contribue à la génération d'énormes toxines urémiques [66-69].

Bien que les toxines urémiques contribuent à diverses maladies associées à une variété de mécanismes d'action, certains métabolites, tels que les métabolites d'hydrocarbures aromatiques et les dérivés indoliques, ont été démontrés comme des ligands AhR endogènes et pourraient donc évoquer l'activation de AhR [70]. Une étude plus approfondie a indiqué que AhR semble détecter les insultes microbiennes et les facteurs de virulence bactérienne, constituant un nouveau ligand AhR [71]. De plus en plus de preuves ont également démontré que les toxines urémiques dérivées du métabolisme du tryptophane telles que IS, IAA et IDG sont reconnues comme les ligands AhR endogènes les plus importants et peuvent donc déclencher l'activation de AhR [72, 73] (Fig. 3). IS, IAA et IDG peuvent activer la signalisation AhR via une liaison directe au complexe AhR/Hsp90/XAP2. IS et IAA régulent à la hausse huit gènes de AhR, dont CYP1A1 et CYP1B1 [74].

IS a été signalé comme l'une des toxines urémiques les plus importantes. Un panel de dérivés d'indole comprenant le tryptophane, l'indole, l'IS, l'IAA et l'indole 3-méthanol comme ligands AhR a été examiné [59]. IS a été démontré comme un puissant ligand endogène qui active sélectivement l'AhR humain à un niveau nanomolaire dans les hépatocytes humains primaires, médiant la transcription de plusieurs gènes AhR, y compris CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, UGT1A1, UGT1A6, l'interleukine 6 et l'amyloïde sérique A1. De plus, IS exerce une puissance 500- fois supérieure dans l'activation transcriptionnelle de l'AhR humain par rapport à l'AhR de la souris [59]. Les découvertes structure-fonction ont indiqué que le groupe sulfate est un facteur important pour une activation efficace de AhR. Les analyses de liaison compétitive des ligands ont indiqué que l'IS est un ligand AhR direct [59]. Des études antérieures ont montré que l'IS supprime la prolifération endothéliale, inhibe la réparation des plaies et déclenche le stress oxydatif [72]. Le SI a été impliqué dans la mortalité cardiovasculaire et les facteurs de risque classiques chezMaladie rénale chroniqueles patients. Les niveaux basaux d'AhR régulent la fonction des podocytes dans des circonstances normales, et la régulation positive de l'activation d'AhR dans les podocytes par IS contribue à la lésion glomérulaire [75]. L'AhR activé par IS déclenche un phénotype pro-inflammatoire, des dommages aux podocytes et des lésions glomérulaires à la fois in vivo et in vitro [75]. Une autre étude a rapporté que l'augmentation de l'IS affectait le métabolisme du fer dans les cas induits par l'adénine.Maladie rénale chroniquesouris en participant à la régulation de l'hepcidine via les voies AhR et le stress oxydatif [76]. De plus, l'activation de AhR a médié l'expression régulée positivement par IS de la protéine chimiotactique des monocytes -1 (MCP-1) dans les cellules endothéliales de la veine ombilicale humaine (HUVEC) [77]. L'IAA est une autre toxine urémique importante. L'IAA active la voie de signalisation AhR/p38MAPK/NF-κB, qui induit l'expression de COX-2, et l'IAA augmente la production d'espèces réactives de l'oxygène in vivo et in vitro [78]. Par conséquent, l'IS sérique ou l'IAA pourraient être un indicateur indépendant des événements cardiovasculaires et de la mortalité chez lesmaladie rénale chroniqueles patients.

D'autres toxines du métabolisme du tryptophane rapportées comme ligands AhR proviennent de la voie de la kynurénine. L'acide kynurénique peut induire la voie de signalisation AhR chez les patients atteints demaladie rénale chronique[79]. De plus, les rats 5/6 Nx présentent des niveaux élevés de kynurénine sérique et d'hydroxykynurénine 3- et une expression significativement positive de l'ARNm AhR et CYP1A1 dans le tissu osseux par rapport aux rats témoins [80]. Notamment, le taux de kynurénine sérique, le rapport kynurénine/tryptophane sérique et l'expression de l'ARNm AhR et CYP1A1 sont plus faibles chez les rats 5/6 Nx âgés de 3- mois par rapport aux rats 5/6 Nx âgés de 1- mois rats [80].

L'activation AhR médie les lésions rénales La voie AhR est activée dansMaladie rénale chroniqueLes patients avecMaladie rénale chroniquesont exposés à un niveau élevé de toxines urémiques, entraînant un risque accru de maladies cardiovasculaires. Plusieurs toxines urémiques, telles que l'IS, l'IAA et l'IDG, sont des agonistes de l'AhR. La dernière étude a démontré que l'AhR était activé chez les patients atteints demaladie rénale chroniquestade 3 à 5D [81]. Le potentiel d'activation d'AhR (AhR-AP) est fortement corrélé à la concentration d'eGFR et d'IS. L'expression des gènes cibles de l'AHR dans le sang, y compris CYP1A1 et AhRR, est régulée à la hausse dansMaladie rénale chroniquepatients par rapport à des témoins sains [81]. Une étude plus approfondie a démontré que 5/6 souris néphrectomisées (5/6 Nx) présentaient une augmentation de l'AhR-AP sérique et une induction de l'expression de l'ARNm du CYP1A1 dans le cœur et l'aorte qui étaient absentes dans AhR-/-Maladie rénale chroniquesouris [81]. Une augmentation du taux sérique d'AhR-AP et une augmentation du taux d'ARNm du CYP1A1 dans les aortes et le cœur des souris WT ont été observées après une série d'injections IS, mais pas chez les souris AhR−/− [81]. Pris ensemble, ces résultats suggèrent que la voie de signalisation AhR est activée à la fois chez les souris et les patients atteints demaladie rénale chronique.

Une autre étude a démontré que les solutés urémiques indoliques régulaient positivement l'expression du facteur tissulaire par une voie dépendante de l'AhR chez les patients atteints demaladie rénale chronique(stades 3-5D) par rapport aux témoins sains, évoquant un effet "dioxine-like". Les facteurs tissulaires élevés étaient positivement corrélés avec les concentrations sériques d'IS et d'IAA chez les patients atteints demaladie rénale chronique(étapes 3-5D) [74]. Dans les HUVEC, le traitement IS et IAA a régulé à la hausse l'expression de huit gènes AhR : CYP1A1, CYP1B1, CYP1A2, facteur de croissance transformant -3, prostaglandine G/H synthase et cyclooxygénase, poly(ADP-ribose) polymérase inductible par CDD, le récepteur 7 de la chimiokine (motif C–C) et AhRR, le répresseur de AhR [74]. L'implication de l'activation de l'AhR dans la production du facteur tissulaire a été clarifiée par l'inhibition de l'ARNsi et avec l'inhibiteur de l'AhR, la geldanamycine [74]. Ces résultats ont été amplifiés dans les cellules mononucléaires du sang périphérique. L'expression et l'activité des facteurs tissulaires ont également été augmentées par TCDD. De plus, le niveau d'IS est significativement corrélé à la fois à l'AhR et à l'activité du facteur tissulaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) [82]. IS active la voie AhR dans les cellules primaires du muscle lisse vasculaire aortique humain, et AhR interagit directement avec les facteurs tissulaires et les stabilise. L'antagoniste Te AhR inhibe le facteur tissulaire, améliore l'ubiquitination et la dégradation du facteur tissulaire et inhibe la thrombose et les lésions endovasculaires [82]. De plus, les monocytes répondent à l'IS par la signalisation AhR et, par conséquent, régulent à la hausse l'expression du facteur de nécrose tumorale alpha chez les patients atteints d'IRT [83]. Pris ensemble, ces résultats indiquent que l'activation de l'AhR est un mécanisme clé associé aux maladies cardiovasculaires délétères chez lesmaladie rénale chronique.

Cependant, le knock-out de AhR conduit à des phénotypes rénaux et hépatiques altérés chez les souris et les rats [84]. Les souris knock-out AhR montrent des changements dans la fonction hépatique et le canal veineux breveté du foie. Les rats AhR-knockout présentent des altérations des voies urinaires, notamment une dilatation rénale bilatérale (hydronéphrose), des altérations dégénératives tubulaires et uroépithéliales secondaires et une dilatation bilatérale de l'uretère (hydrouretère) [84]. Une autre étude a indiqué que les hydrocarbures aromatiques peuvent compenser la fonction des cellules rénales en intervenant avec la fonction mitochondriale et l'homéostasie du glutathion et sont impliqués dans les populations mésenchymateuses et épithéliales dans la néphrotoxicité à cette classe hétérogène de produits chimiques [85]. De plus, la stimulation AhR peut représenter un nouvel effet rénoprotecteur impliquant probablement la mobilisation et le recrutement de Tregs et de cellules souches dans le rein lésé [86].

Le taux sérique d'IS est compris entre 7 et 343 μM (valeur moyenne : 120–140 μM) chez les patients hémodialysés chroniques [87]. IS circule sous forme liée à l'albumine et libre. Chez les patients hémodialysés, environ 90 % de l'IS est lié aux protéines sériques, ce qui indique que le niveau d'IS sérique libre est de 12 μM, un niveau efficace qui conduit en grande partie à l'induction de l'activité AhR dans les cellules en culture [88]. Le niveau de Te IS est le plus élevé dans les reins et le plus bas dans les poumons, le foie et le cœur chez les rats néphrectomisés [89]. Les rats atteints d'insuffisance rénale chronique ont montré des niveaux d'IS six fois plus élevés dans les tissus rénaux et 71 μM d'IS dans l'homogénat de rein. Si ces résultats reflètent le niveau d'IS du tissu rénal chez les patients atteints d'IRT, on s'attendrait à ce que l'AhR puisse être entièrement activé et que l'activation de l'AhR améliore encore l'expression des gènes cibles de l'AhR, tels que CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 et COX {{ 17}}. Une autre étude a indiqué que l'expression de la protéine CYP1A2 dans les reins et le foie était fortement régulée positivement chez les rats souffrant d'insuffisance rénale chronique [90]. De plus, la TCDD peut médier l'hydronéphrose chez la souris [91]. La toxicité de la TCDD est uniquement induite par l'AhR et pourrait donc fournir des indices sur les effets inhibiteurs de l'activité élevée de l'AhR médiée par des niveaux élevés d'IS.

L'IS libre, non lié à l'albumine, peut activer AhR. Une étude a étudié l'effet de l'IS lié à l'albumine et libre sur l'activation de l'AhR en utilisant les niveaux d'IS observés à différents stades de patients atteints d'insuffisance rénale chronique. Un test de rapporteur piloté par AhR a montré que les deux formes IS médiaient la transcription AhR dose-dépendante dans les cellules musculaires lisses vasculaires [82]. Le niveau d'IS équivalent à ceux trouvés dans les premiers stades des patients atteints d'insuffisance rénale chronique a également augmenté la transcription AhR, qui a été inhibée de manière dose-dépendante par l'antagoniste AhR CB7993113. De même, IS a régulé positivement l'expression des gènes cibles endogènes AhR CYP1A1, CYP1A2 et AhRR, qui ont tous été abrogés par l'antagoniste AhR [82]. Cependant, peu d'études ont examiné l'effet de l'IS sur l'activité AhR dans les cellules tubulaires proximales rénales. Pris ensemble, ces résultats montrent que l'activité AhR régulée à la hausse dans le rein peut être associée au niveau élevé d'IS dans la maladie rénale.

La voie AhR est activée dans la néphropathie diabétique La néphropathie diabétique est devenue un problème de santé mondial important. Il a été rapporté que l'activité transactivatrice AhR sérique est plus élevée chez les patients diabétiques de type 2 atteints de néphropathie diabétique avec microalbuminurie, microalbuminurie et insuffisance rénale terminale que chez les sujets atteints de normoalbuminurie [92]. Les ligands AhR sériques sont corrélés avec le débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR), le taux de créatinine sérique, la pression artérielle systolique, l'hémoglobine glyquée et la durée du diabète. Une activité transactivatrice AhR élevée est un facteur de risque indépendant dans la néphropathie diabétique [92]. Une étude sur des souris diabétiques induites par la streptozotocine a montré que le déficit en AhR réduisait l'induction de COX-2/prostaglandine E2, l'activité NADPH oxydase, le stress oxydatif, la peroxydation lipidique et la N-Ɛ- carboxyméthyl lysine [93]. La N-Ɛ-carboxyméthyl lysine a considérablement amélioré l'activité de liaison à l'ADN AhR/COX-2, la réciprocité protéine-ADN, la régulation des gènes et l'accumulation d'ECM dans les cellules tubulaires proximales rénales et les cellules mésangiales, qui pourraient être inversées par la transfection siRNA-AhR [93]. De plus, il a été indiqué que le dysfonctionnement rénal humain survenant à la suite d'une néphropathie diabétique entraîne des taux sériques élevés d'IS [59].

AhR est associé au RAS

Le système rénine-angiotensine (RAS) joue un rôle clé dans la progression de la maladie rénale chronique. Plusieurs études ont indiqué que AhR est associé au RAS. Par exemple, IS réduit l'expression du récepteur Mas dans les aortes de rats normotendus et hypertendus [94]. Une autre étude a démontré que l'IS réduisait l'expression du récepteur Mas via AhR / NF-κB et médiait la prolifération cellulaire et l'expression du facteur tissulaire dans les cellules musculaires lisses aortiques humaines. Ang-(1-7) a supprimé l'expression du facteur tissulaire médié par IS et la prolifération cellulaire en inhibant ERK1/2 phosphorylé et NF-κB [94]. De plus, l'expression du récepteur Mas est régulée à la baisse dans les reins de rats atteints d'insuffisance rénale chronique [95]. IS induit la régulation à la baisse de l'expression du récepteur Mas par la voie de signalisation OAT3/AhR/STAT3 dans les cellules tubulaires proximales [95]. La régulation à la baisse médiée par Te IS du récepteur Mas est impliquée dans la régulation à la hausse du facteur de croissance transformant-bêta 1 dans les cellules tubulaires proximales. Une autre étude a indiqué que l'IS induisait l'expression aortique du récepteur de la prorénine et de la rénine / prorénine via l'absorption induite par le transporteur d'anions organiques 3-, la production d'espèces réactives de l'oxygène et l'activation de AhR et NF-κB p65 dans les cellules musculaires lisses vasculaires [96]. L'activation induite par Te IS du récepteur de la prorénine favorise l'expression du facteur tissulaire et la prolifération cellulaire dans les cellules musculaires lisses vasculaires [96].

La voie AhR est activée dans les cancers du système urinaire

La voie AhR est impliquée dans la carcinogenèse [97]. Il a été démontré que AhR est principalement exprimé dans les noyaux du carcinome rénal à cellules claires (RCC) avancé et des lymphocytes infiltrant la tumeur, et son expression est corrélée au stade de la tumeur pathologique et au grade histologique [98]. Les métalloprotéinases matricielles (MMP) appartiennent à une famille d'endopeptidases zinc-dépendantes et sont considérées comme des cibles thérapeutiques pour les maladies rénales [99]. L'activation d'AhR régule à la hausse l'expression de l'ARNm de ses gènes cibles CYP1A1 et CYP1B1 et favorise l'invasion en régulant à la hausse l'expression de l'ARNm de MMP-1, MMP-2 et MMP-9 et en régulant à la baisse l'expression de l'ARNm de E -cadhérine dans les lignées cellulaires RCC humaines, y compris 786-O et ACHN [98]. De plus, un siARN pour AhR a régulé négativement les CYP et inhibé l'invasion des cellules cancéreuses accompagnée de la régulation négative de MMP dans les cellules 786-O [98]. Ces résultats indiquent que l'AhR régule l'invasion des cellules RCC impliquées dans l'immunité tumorale. Le même groupe d'étude a montré que l'expression de l'AhR nucléaire était également significativement liée au stade T pathologique, au grade histologique, à l'invasion et à l'atteinte des ganglions lymphatiques chez les patients atteints de carcinome urothélial des voies urinaires supérieures [100]. L'expression AhR est considérée comme un prédicteur indépendant de la survie spécifique à la maladie. Les cellules T24 UC induites par TCDD ont montré l'expression d'ARNm régulée à la hausse de AhR, CYP1A1 et CYP1B1 accompagnée de l'expression d'ARNm régulée à la hausse de MMP-1 et MMP-9 et d'une invasion accrue de cellules T24 [100]. De plus, les cellules T24 transfectées avec un siARN pour AhR ont montré l'expression d'ARNm régulée à la baisse de AhR, CYP1A1, CYP1B1, MMP-1, MMP-2 et MMP-9 et ont indiqué une diminution de la capacité d'invasion [100]. Pris ensemble, ces résultats indiquent que l'AhR joue un rôle important dans le caractère invasif des cellules cancéreuses et peut servir de biomarqueur pronostique et de cible thérapeutique potentielle pour les patients atteints de cancers associés au système urinaire.

Produits naturels tels que les agonistes ou antagonistes AhR dans les maladies rénales et le carcinome à cellules rénales

Les polypeptides transporteurs d'anions organiques et les transporteurs d'anions organiques jouent un rôle clé dans l'élimination des toxines urémiques rénales. Le membre de la famille des transporteurs d'anions organiques porteur de soluté 4C1 (SLCO4C1) est le seul polypeptide de transport d'anions organiques exprimé du côté basolatéral des cellules tubulaires proximales rénales humaines, et il module l'excrétion de la toxine urémique. La surexpression de SLCO4C1 humain dans les reins de rat favorise l'excrétion de la toxine urémique rénale et diminue la cardiomégalie, l'hypertension et l'inflammation rénale en cas d'insuffisance rénale [101]. La statine induit l'expression de SLCO4C1 via AhR en se liant au XRE au niveau de sa région promotrice [101]. L'administration de statines favorise l'élimination des toxines urémiques et atténue les dommages aux organes dans un modèle d'insuffisance rénale chez le rat. Les microARN jouent un rôle important dans le mécanisme de défense cellulaire. Il a été rapporté que miR-125b est activé transcriptionnellement par Nrf2 et pourrait être un inhibiteur du répresseur AhR chez les souris induites par le cisplatine, ce qui contribue à protéger le rein des lésions rénales aiguës [102].

Les produits naturels en clinique ont été considérés comme une thérapie alternative pour la prévention et le traitement d'une myriade de maladies dans le monde [103-107]. Les produits naturels continuent également de fournir une source protéiforme et unique de nouveaux candidats bioactifs pour la découverte de médicaments [108-115]. De nombreuses études ont démontré une variété de composés dérivés de produits naturels qui peuvent directement activer ou inhiber AhR [116-119]. Dès les années 1970, plusieurs études ont rapporté que les ligands de l'AhR provenant d'extraits végétaux ou de matériaux dérivés de végétaux médiaient l'activité du CYP1A1 [120, 121]. Comme le montre la figure 3, les membres de la famille des crucifères, tels que le brocoli, les choux de Bruxelles, le chou blanc et le chou-fleur, ont de riches sources de conjugués de glucobrassicine ou de glucosinolate qui produisent de l'indole-3-carbinol (I3C) et de l'indole{{ 16}}acétonitrile (I3AC) en utilisant le clivage enzymatique lors de la mastication [122, 123]. I3C et I3AC peuvent se lier et activer AhR. L'indolo[3,2,-b]carbazole (ICZ) et le 3,3′-diindolyl méthane (DIM) sont deux principaux produits de condensation acide de l'I3C. ICZ a une affinité plus élevée pour le ligand AhR par rapport aux autres produits naturels [124]. Le 3,3′-diindolylméthane est un agoniste AhR établi [124]. Les conjugués de glucosinolates peuvent activer AhR chez la souris et l'homme [121, 125]. Après consommation, les glucosinolates subissent une hydrolyse, transférant I3C, ICZ, DIM et ([2-(indol-3- ylméthyl)-indol-3-yl] indol-3-ylméthane (LTr1) , qui servent d'agonistes AhR [121].Ces composés sont impliqués dans l'expression intestinale AhR nécessaire au maintien des cellules lymphoïdes innées et des lymphocytes intraépithéliaux.Ces résultats démontrent un lien important entre les facteurs alimentaires, AhR, et l'immunité intestinale.Par la suite, des études ont démontré que plusieurs composés de produits naturels, tels que l'I3C, la curcumine, la quercétine, le resvératrol, la 7,8-dihydrorutacarpine, le dibenzoylméthane et les caroténoïdes (canthaxanthine, astaxanthine et -apo-8′-caroténal), pourraient se lient de manière compétitive à AhR et/ou médient l'expression de gènes dépendants de AhR [116, 117, 123, 126].

Les polyphénols sont des composés répandus dans tout le règne végétal [127]. Il se caractérise par l'utilisation d'une structure chimique à cycle phénolique classique. Selon les quantités de noyaux phénoliques dans les composés et l'approche qu'ils utilisent, les polyphénols sont divisés en 5 catégories : les flavonoïdes, les acides phénoliques, les stilbènes, les lignanes et les tanins [128]. Les flavonoïdes et les acides phénoliques sont les polyphénols les plus abondants dans l'alimentation quotidienne et peuvent être divisés en plusieurs catégories en fonction du degré d'oxydation de l'hétérocycle de l'oxygène, notamment les flavonols, les flavonols, les flavanones, les flavones, les isoflavones, les proanthocyanidines et les anthocyanines [128]. Les flavonoïdes issus de produits naturels constituent la plus grande catégorie de ligands AhR [117, 129, 130]. Les flavonoïdes, tels que le kaempférol, le gallate de (–)-épigallocatéchine, la lutéoline, la myricétine, l'épigallocatéchine, la morine, la galangine, l'ériodictyol, la tangéritine, l'apigénine et la naringénine, sont principalement des antagonistes de l'AhR, mais certains d'entre eux, notamment la chrysine, la baicaléine, la quercétine, la diosmine , l'icariine, la mandarine et la tamarixétine sont des agonistes AhR [116, 117, 126]. En plus d'interagir avec AhR, de nombreux flavonoïdes sont également des substrats pour le CYP1A1. Ces flavonoïdes sont largement distribués dans les plantes médicinales, les fruits, les légumes et les thés, et les concentrations de flavonoïdes dans le sang humain se situent dans la gamme micromolaire basse, des niveaux suffisants pour inhiber/activer AhR [116]. Ainsi, il n'est pas surprenant que les extraits de nombreux produits naturels présentent une activité agoniste et/ou antagoniste AhR. Par conséquent, les produits naturels comprennent généralement des ligands AhR ou des produits naturels qui peuvent être transformés en ligands AhR, et en tant que tels, les flavonoïdes sont la plus grande classe de ligands AhR naturels disponibles pour les humains et les animaux. De plus en plus de preuves ont démontré que les polyphénols, en particulier les flavonoïdes, en tant que modulateurs de l'AhR, sont largement utilisés pour la régulation du système immunitaire intestinal et le traitement des tumeurs [116–118, 131, 132], mais seules plusieurs études ont rapporté que les produits naturels régulent l'AhR. dans les lésions rénales.

Les acides aristolochiques, tels que l'acide aristolochique I (AAI) et l'acide aristolochique II, avec la structure des acides nitrophénolthrène carboxyliques, sont le principal composant actif des espèces d'Aristolochia [133]. Les acides aristolochiques étaient connus pour posséder des propriétés anti-inflammatoires jusqu'à ce que la première cause de néphropathie soit découverte en Belgique, qui est maintenant considérée comme la néphropathie à l'acide aristolochique (AAN) [134].

L'exposition aux AA a récemment été impliquée dans la néphropathie endémique des Balkans et associée au cancer urothélial [135, 136]. Le mécanisme a révélé que la néphrotoxicité médiée par l'AAI est associée à un déficit de la NADPH-cytochrome P450 réductase spécifique du foie, et l'induction du CYP1A réduit significativement la toxicité rénale induite par l'AAI [134]. La baicaline atténue de manière significative la toxicité rénale médiée par l'AAI via l'induction hépatique du CYP1A1 et du CYP1A2 dépendant de l'AhR [137]. La tanshinone I favorise le métabolisme de l'AAI et prévient les lésions rénales médiées par l'AAI par l'induction des CYP1A1 et CYP1A2 hépatiques in vivo [138].

Cistancheest l'un des neuf médicaments immortels pour les maladies rénales chroniques

Il a été enregistré comme une matière médicinale nourrissante de première qualité depuis l'Antiquité. Et il a été utilisé comme ingrédient médicinal dans l'histoire humaine pendant plus de 2,000 ans. peut favoriser la prolifération des cellules rénales et réduire l'apoptose des cellules rénales.Cistanchea pour effet de revigorer les reins, de traiter les infections rénales, de traiter la néphrite et l'insuffisance rénale. Basé sur son efficacité, il a été largement utilisé dans les industries médicales, de la santé et des cosmétiques.

Remarques finales

Initialement, AhR a été découvert comme une molécule de signalisation à détection chimique qui médiait les réponses toxiques des polluants environnementaux. Ces dernières années, de plus en plus d'études sur les ligands AhR ont témoigné d'une expansion sans précédent des réponses toxiques exogènes à de nombreux domaines liés à la biologie et à la médecine, tels que le cancer, la régulation de l'immunité, les maladies cardiovasculaires et les maladies rénales. La signalisation AhR présente une variété de fonctions biologiques. qui ont étendu leur fonction transcriptionnelle classique à la régulation de la voie de signalisation cytosolique et possèdent de nouveaux ligands endogènes capables de se lier à l'expression génique dépendante de AhR et de l'activer. Bien que les ligands AhR récemment rapportés se soient considérablement développés, de nombreuses études connexes sur AhR sont toujours rigoureusement difficiles et de grands efforts devraient être faits à l'avenir.

Premièrement, l'identification structurelle des ligands AhR pourrait donner un aperçu des nouveaux ligands exogènes et endogènes de AhR. Bien que les approches de fractionnement d'échantillons biologiques n'aient pas pu identifier de nombreux ligands endogènes dans le passé, le dernier développement d'approches métabolomiques à haut débit, rapides et sensibles fournit avenues pour l'identification, l'isolement et les caractéristiques de nouveaux ligands AhR à partir de traces de matrices complexes et d'échantillons biologiques. La métabolomique et la lipidomique ont été utilisées avec succès pour découvrir et identifier une variété de nouveaux ligands AhR endogènes, en particulier des métabolites contenant des hydrocarbures aromatiques (toxines urémiques), à la fois chez des modèles animaux et chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique [50,139-143]. Dans l'ensemble, la caractérisation du spectre des ligands AhR endogènes fournira de nouveaux mécanismes moléculaires et biochimiques par lesquels les ligands peuvent induire l'activation AhR.

Deuxièmement, les produits naturels ont été largement utilisés pour la prévention et l'intervention d'une myriade de maladies dans le monde. Les chercheurs ont révélé une tendance intrigante dans le développement de médicaments à partir du 2e siècle : un retour à la nature comme source de nouveaux agents potentiels [144,145]. Les produits naturels possèdent un large éventail de bioactivités et ont été une source continue de nouvelles pistes de médicaments qui ont contribué à environ 46 % des médicaments approuvés par la Food and Drug Administration de 1981 à 2014 [146-149]. Les études précitées ont démontré que les flavonoïdes sont des antagonistes ou des agonistes du AhR. Les flavonoïdes sont largement distribués dans les produits naturels tels que les plantes médicinales, les fruits, les légumes et les thés. À ce jour, plus de 15 000 flavonoïdes ont été identifiés à partir de produits naturels[150]. En raison de leur importance dans la régulation de l'activité AhR, de grands efforts doivent être faits pour étudier plus avant la régulation des flavonoïdes sur l'activité AhR. Une meilleure compréhension de leurs structures chimiques et de leur activité biologique AhR sera importante pour découvrir leur potentiel supplémentaire en tant que médicaments thérapeutiques et leur mécanisme moléculaire.

Troisièmement, les toxines urémiques du métabolisme du tryptophane et les dioxines des polluants environnementaux activent la voie de signalisation AhR. Ces toxines induisent une activation des leucocytes et un dysfonctionnement endothélial, provoquant une thrombose et une inflammation ainsi qu'un stress oxydatif vasculaire accru. Les toxines urémiques du métabolisme du tryptophane qui activent l'AhR expliquent comment ces toxines contribuent aux maladies cardiovasculaires chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique. Ces mécanismes de toxicité des toxines urémiques pourraient fournir de nouvelles approches thérapeutiques potentielles ciblant l'activation des AhR. Bien que plusieurs expériences aient exploré la relation entre l'activité AhR et diverses maladies rénales en analysant les gènes cibles de AhR dans des modèles animaux et des patients atteints de maladie rénale chronique, AhR dans la maladie rénale en est encore à ses balbutiements par rapport au cancer et aux maladies immunitaires. Un grand nombre de métabolites, notamment les toxines urémiques, ont été identifiés par métabolomique à haut débit, bien que leur nombre soit insuffisant. D'autres études devraient être réalisées sur l'effet de nouveaux métabolites sur l'activité AhR. De plus, la voie AhR peut interagir avec les voies de signalisation Wnt/-caténine, transformant le facteur de croissance/protéine morphogénétique osseuse et Notch ainsi que les voies des récepteurs de la tyrosine kinase, y compris le récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire, le récepteur du facteur de croissance des kératinocytes et la croissance épidermique. facteur récepteur, dans plusieurs maladies humaines [118]. De nombreuses études ont bien documenté que les voies du facteur de croissance transformant / de la protéine morphogénétique osseuse, de la Wnt / -caténine, de la signalisation Notch et des récepteurs de la tyrosine kinase sont impliquées dans l'insuffisance rénale chronique [151, 152]. Peu d'études ont démontré si AhR peut interagir avec ces voies de signalisation dans les maladies rénales.

Enfin, quelles que soient les applications translationnelles et cliniques prometteuses de l'AhR, la plupart des connaissances actuellement disponibles sur sa fonction physiopathologique ont été démontrées en utilisant des modèles animaux, ce qui a conduit à certaines limites pour le transfert direct des acquis aux patients. De grands efforts se concentreront sûrement sur la validation des données des expérimentations animales à l'application clinique à l'avenir, et la biologie des systèmes, y compris la génomique, la transcriptomique, la protéomique, la métabolomique et la lipidomique, jouera très probablement un rôle important dans les études sur AhR. Ce sont des domaines passionnants pour de futures études. Il est très probable que de futures études fourniront de nouvelles approches diagnostiques et pronostiques pour des maladies humaines complexes et pourront établir de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant l'activation de l'AhR.

cistancheboîtetraiter les maladies rénales améliorer la fonction rénale

Financement

Cette étude a été soutenue par la NationalNaturaScience Foundation of China (Nos81673578,8187298S5).

Disponibilité des données et des matériaux

N'est pas applicable

Approbation éthique et consentement à participer

N'est pas applicable

Consentement à la publication

N'est pas applicable

Intérêts concurrents

Les auteurs débattent du fait qu'ils ont des intérêts concurrents

Références

1. Denison MS, Nagy SR. Activation de larécepteur d'hydrocarbure aryliquepar des produits chimiques exogènes et endogènes structurellement divers. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2003;43:309–34.

2. Roger HM, Licht TR. Catabolites microbiens du tryptophane dans la santé et la maladie. Nat Commun. 2018;9:3294.

3. Tete A, Gallais I, Imran M, Chevonne M, Liamin M, Sparfel L, Bucher S, Burel A, Podechard N, Appenzeller BMR, et al. Mécanismes impliqués dans la mort des hépatocytes stéatosiques WIF-B9 co-exposés au benzo[a]pyrène et à l'éthanol : un rôle clé possible pour le métabolisme des xénobiotiques et l'oxyde nitrique. Radic libre Biol Med. 2018;129:323–37.

4. Denison MS, Vella LM. Le récepteur Ah hépatique pour la 2,3,7,8-tétrarque-rodibenzo-p-dioxine : différences d'espèces dans la dissociation des sous-unités. Arch Biochem Biophys. 1990;277:382–8.

5. Das DN, Naik PP, Mukhopadhyay S, Panda PK, Sinha N, Meher BR, Bhutia SK. L'élimination des mitochondries dysfonctionnelles par la mitophagie supprime l'apoptose induite par le benzo[a]pyrène. Radic libre Biol Med. 2017;112:452–63.

6. Forman HJ, Finch CE. Un examen critique des dosages des composants dangereux de la pollution de l'air. Radic libre Biol Med. 2018;117:202–17.

7. Hankinson O. Lerécepteur d'hydrocarbure aryliquecomplexe. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1995;35:307–40.

8. Yamamura K, Uruno T, Shiraishi A, Tanaka Y, Ushijima M, Nakahara T, Watanabe M, Kido-Nakahara M, Tsuge I, Furue M, Fukui Y. Le facteur de transcription EPAS1 relie le déficit en DOCK8 à l'inflammation cutanée atopique via IL -31 induction. Nat Commun. 2017;8:13946.

9. Endo Y, Yokote K, Nakayama T. La pathologie liée à l'obésité et les cellules Th17. Cell Mol Life Sci. 2017;74:1231–45.

10. Xia P, Liu J, Wang S, Ye B, Du Y, Xiong Z, Han ZG, Tong L, Fan Z. WASH maintient les cellules NKp46 (plus) ILC3 en favorisant l'expression de l'AHR. Nat Commun. 2017;8:15685.

11. Kalthof S, Landerer S, Reich J, Strasbourg CP. Effets protecteurs du café contre le stress oxydatif induit par le cancérogène du tabac benzo[alpha]pyrène. Radic libre Biol Med. 2017;108:66–76.

12. Sinclair LV, Neyens D, Ramsay G, Taylor PM, Cantrell DA. Analyse unicellulaire de la kynurénine et du transport des acides aminés du système L dans les cellules T. Nat Commun. 2018;9:1981.

13. Venken K, Jacques P, Mortier C, Labbadia ME, Decruy T, Coudenys J, Hoyt K, Wayne AL, Hughes R, Turner M, et al. L'inhibition de RORgammat cible sélectivement l'IL-17 produisant des cellules iNKT et gamma-delta-T enrichies chez les patients atteints de spondylarthrite. Nat Commun. 2019;10:9.

14. Singh R, Chandrashekharappa S, Bodduluri SR, Baby BV, Hegde B, Kotla NG, Hiwale AA, Saiyed T, Patel P, Vijay-Kumar M, et al. Amélioration de l'intégrité de la barrière intestinale par un métabolite microbien via la voie Nrf2. Nat Commun. 2019;10:89.

15. Sampath C, Sprouse JC, Freeman ML, Gangula PR. L'activation de Nrf2 atténue la vidange gastrique retardée chez les souris femelles diabétiques induites par l'obésité (T2DM). Radic libre Biol Med. 2019;135:132–43.

16. Wang GZ, Zhang L, Zhao XC, Gao SH, Qu LW, Yu H, Fang WF, Zhou YC, Liang F, Zhang C, et al. Larécepteur d'hydrocarbure aryliquemédie l'expression de PD-L1 induite par le tabac et est associée à la réponse à l'immunothérapie. Nat Commun. 2019;10:1125.

17. Jaeger C, Tischkau SA. Rôle derécepteur d'hydrocarbure aryliquedans la perturbation de l'horloge circadienne et le dysfonctionnement métabolique. Environ Health Insights. 2016;10:133–41.

18. Zhang L, Nichols RG, Correll J, Murray IA, Tanaka N, Smith PB, Hubbard TD, Sebastian A, Albert I, Hatzakis E, et al. Les polluants organiques persistants modifient l'homéostasie métabolique microbiote intestinal-hôte chez la souris paractivation des récepteurs d'aryle hydrocarbure. Perspective de santé environ. 2015;123:679–88.

19. Brokken LJ, Lundberg PJ, Spano M, Manicardi GC, Pedersen HS, Strucinski P, Goralczyk K, Zviezdai V, Jonsson BA, Bonde JP, et al. Interactions entre polymorphismes dans lerécepteur d'hydrocarbure aryliquevoie de signalisation et l'exposition aux polluants organochlorés persistants affectent la qualité du sperme humain. Reprod Toxicol. 2014;49:65–73.

20. Kim YC, Seok S, Byun S, Kong B, Zhang Y, Guo G, Xie W, Ma J, Kemper B, Kemper JK. AhR et SHP régulent les niveaux de phosphatidylcholine et de S-adénosyl-méthionine dans le cycle à un carbone. Nat Commun. 2018;9:540.

21. Phelan D, Winter GM, Rogers WJ, Lam JC, Denison MS. Activation de la voie de transduction du signal du récepteur Ah par la bilirubine et la biliverdine. Arch Biochem Biophys. 1998;357:155–63.

22. Flaveny CA, Murray IA, Chiaro CR, Perdew GH. Sélectivité des ligands et régulation des gènes par l'hommerécepteur d'hydrocarbure aryliquechez les souris transgéniques. Mol Pharmacol. 2009;75:1412–20.

23. Nicholson JK, Lindon JC, Holmes E. « Métabonomique » : comprendre les réponses métaboliques des systèmes vivants aux stimuli physiopathologiques via une analyse statistique multivariée des données spectroscopiques RMN biologiques. Xénobiotique. 1999;29:1181–9.

24. Scheubert K, Hufsky F, Petras D, Wang M, Nothias LF, Duhrkop K, Bandeira N, Dorrestein PC, Bocker S. Estimation de la signification pour les annotations métabolomiques à grande échelle par appariement spectral. Nat Commun. 2017;8:1494.

25. Zhao YY, Cheng XL, Vaziri ND, Liu S, Lin RC. Applications métabonomiques basées sur l'UPLC pour la découverte de biomarqueurs de maladies en chimie clinique. Clin Biochem. 2014;47:16–26.

26. Zhao YY, Miao H, Cheng XL, Wei F. Lipidomics : nouvelles connaissances sur le mécanisme biochimique du métabolisme des lipides et les maladies associées à la dysrégulation. Chem Biol Interact. 2015;240:220–38.

27. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC, Applications Wei F. Lipidomics pour la découverte de biomarqueurs de maladies dans des modèles de mammifères. Biomark Méd. 2015;9:153–68.

28. Chen DQ, Chen H, Chen L, Tang DD, Miao H, Zhao YY. Application métabolomique dans l'évaluation de la toxicité et l'identification de biomarqueurs toxicologiques d'un produit naturel. Chem Biol Interact. 2016 ;252 : 114–30.

29. Gar C, Rottenkolber M, Prehn C, Adamski J, Seissler J, Lechner A. Acides aminés sériques et plasmatiques comme marqueurs du prédiabète, de la résistance à l'insuline et du diabète incident. Crit Rev Clin Lab Sci. 2018;55:21–32.

30. Chen H, Miao H, Feng YL, Zhao YY, Lin RC. Métabolomique dans la dyslipidémie. Adv Clin Chem. 2014;66:101–19.

31. Zhao AA, Cheng XL, Lin RC. Applications de la lipidomique pour la découverte de biomarqueurs de maladies en chimie clinique. Int Rev Cell Mol Biol.2014;313:1–26.

32. Zhao YY, Wu SP, Liu S, Zhang Y, Lin RC. La chromatographie liquide ultra-performante-spectrométrie de masse est une technologie sensible et puissante dans les applications lipidomiques. Chem Biol Interact. 2014;220:181–92.

33. Zhao AA, Lin RC. Application UPLC-MSE dans la découverte de biomarqueurs de maladies : les découvertes de la protéomique à la métabolomique. Chem Biol Interact. 2014 ;215 : 7–16.

34. Earl DC, Ferrell PB Jr, Leelatian N, Froese JT, Reisman BJ, Irish JM, Bach Mann BO. Découverte de molécules effectrices sélectives de cellules humaines à l'aide de la métabolomique à activité multiplexée unicellulaire. Nat Commun. 2018;9:39.

.

35. Parc KS, Xu CL, Cui X, Tsang SH. La reprogrammation du métabolome sauve la dégénérescence rétinienne. Cell Mol Life Sci. 2018;75:1559–66.

36. Hayton S, Maker GL, Mullaney I, Trengove RD. Conception expérimentale et normes de rapport pour les études métabolomiques de lignées cellulaires de mammifères. Cell Mol Life Sci. 2017;74:4421–41.

37. Deidda M, Piras C, Cadeddu Dessalvi C, Conga D, Locci E, Ascedu F, De Candia G, Cadeddu M, Lai G, Pirisi R, et al. L'empreinte métabolomique sanguine est distincte dans les maladies coronariennes et sténosantes ou les cardiopathies ischémiques microvasculaires saines. J Transl Med. 2017;15:112.

38. Zhao YY, Cheng XL, Cui JH, Yan XR, Wei F, Bai X, Lin RC. Effet d'Agosta 4,6,8(14),22-terrain-3-one (one) sur l'insuffisance rénale chronique induite par l'adénine chez le rat : une étude métabonomique sérique basée sur la chromatographie liquide ultra-performante/haute- spectrométrie de masse de sensibilité couplée à l'algorithme MassLynx i-FIT. Clin Chim Acta. 2012;413:1438–45.

39. Zhao YY, Li HT, Feng YI, Bai X, Lin RC. Étude métabonomique urinaire de la couche superficielle de Poria cocos comme traitement efficace des lésions rénales chroniques chez le rat. J Ethnopharmacol. 2013;148:403–10.

40. Zhao YY, Lei P, Chen DQ, Feng YL, Bai X. Profilage métabolique rénal des lésions rénales précoces et des effets rénoprotecteurs de l'épiderme de Poria cocos à l'aide de l'UPLC Q-TOF/HSMS/MSE. J Pharm Biomed Anal. 2013;81–82:202–9.

41. Chen DQ, Cao G, Chen H, Argyopoulos CP, Yu H, Su W, Chen L, Samuels DC, Zhuang S, Bayliss GP, et al. Identification des métabolites sériques associés à la progression de la maladie rénale chronique et à l'effet anti-fibrotique du 5-méthoxytryptophane. Nat Commun. 2019;10:1476.

42. Zhao AA. Métabolomique dans l'insuffisance rénale chronique. Clin Chim Acta. 2013 ;422 : 59–69.

43. Chen H, Chen L, Liu D, Chen DQ, Vaziri ND, Yu XY, Zhang L, Su W, Bai X, Zhao YY. L'analyse combinée du phénotype clinique et de la lipidomique révèle l'impact de l'insuffisance rénale chronique sur le métabolisme des lipides. J Proteome Res. 2017;16:1566–78.

44. Chen DQ, Chen H, Chen L, Vaziri ND, Wang M, Li XR, Zhao YY. Le lien entre le phénotype et le métabolisme des acides gras dans l'insuffisance rénale chronique avancée. Greffe de cadran néphrol. 2017;32:1154–66.

45. Chen H, Cao G, Chen DQ, Wang M, Vaziri ND, Zhang ZH, Mao JR, Bai X, Zhao YY. Aperçu de la métabolomique sur la signalisation redox activée et le dysfonctionnement du métabolisme des lipides dans la progression de la maladie rénale chronique. Rédox Biol. 2016;10:168–78.

46. ​​Zhang ZH, Mao JR, Chen H, Su W, Zhang Y, Zhang L, Chen DQ, Zhao YY, Vaziri ND. L'élimination des produits de rétention urémique par hémodialyse est couplée à la perte aveugle de métabolites vitaux. Clin Biochem. 2017;50:1078–86.

47. Bridal F, Le Lay A, Dumas ME, Gauguier D. Implication des métabolites du microbiote intestinal dans les maladies cardiovasculaires et métaboliques. Cell Mol Life Sci. 2018;75:3977–90.

48. Chen DQ, Cao G, Chen H, Liu D, Su W, Yu XY, Vaziri ND, Liu XH, Bai X, Zhang L, Zhao YY. Les expressions géniques et protéiques et la métabolomique présentent une signalisation redox activée et la voie Wnt/-caténine est associée à un dysfonctionnement des métabolites chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique. Rédox Biol. 2017;12:505–21.

49. Feng YL, Chen H, Chen DQ, Vaziri ND, Su W, Ma SX, Shang YQ, Mao JR, Yu XY, Zhang L, et al. Les voies NF-κB/Nrf2 et Wnt/-caténine activées sont associées au métabolisme des lipides chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique avec microalbuminurie et macroalbuminurie. Biochim Biophys Acta Mol Base Dis. 2019;1865:2317–32.

50. Zhao YY, Cheng XL, Wei F, Xiao XY, Sun WJ, Zhang Y, Lin RC. Etude métabonomique sérique de l'insuffisance rénale chronique induite par l'adénine chez le rat par chromatographie liquide ultra-performante couplée à la spectrométrie de masse quadripolaire à temps de vol. Biomarqueurs. 2012;17:48–55.

51. Vanholder R, De Smet R, Glorieux G, Argiles A, Bauermeister U, Brunet P, Clark W, Cohen G, De Deyn PP, Deppisch R, et al. Revue sur les toxines urémiques : classification, concentration et variabilité interindividuelle. Rein Int. 2003;63:1934–43.

52. Duranton F, Cohen G, De Smet R, Rodriguez M, Jankowski J, Vanholder R, Argiles A. Concentrations normales et pathologiques de toxines urémiques. J Am Soc Néphrol. 2012;23:1258–70.

53. Dolivo DM, Larson SA, Dominko T. Les métabolites du tryptophane, la kynurénine et la sérotonine, régulent l'activation et la fibrose des fibroblastes. Cell Mol Life Sci. 2018;75:3663–81.

54. Song P, Ramprasath T, Wang H, Zou MH. Voie anormale de la kynurénine du catabolisme du tryptophane dans les maladies cardiovasculaires. Cell Mol Life Sci. 2017;74:2899–916.

55. Fatokun AA, Hunt NH, Ball HJ. Indoleamine 2,3-dioxygénase 2 (IDO2) et la voie de la kynurénine : caractéristiques et rôles potentiels dans la santé et la maladie. Acides aminés. 2013;45:1319–29.

56. Liu Y, Liang X, Yin X, Lv J, Tang K, Ma J, Ji T, Zhang H, Dong W, Jin X, et al. Le blocage des circuits métaboliques IDO kynurénine-AhR annule la dormance immunologique induite par l'IFN - - des cellules de repeuplement tumoral. Nat Commun. 2017;8:15207.

57. Santoro A, Ostan R, Candela M, Biagi E, Brigidi P, Capri M, Franceschi C. Changements du microbiote intestinal au cours des décennies extrêmes de la vie humaine : un accent sur les centenaires. Cell Mol Life Sci. 2018;75:129–48.

58. Li G, Young KD. La production d'indole par la tryptophanase TnaA chez Escherichia coli est déterminée par la quantité de tryptophane exogène. Microbiologie. 2013;159:402–10.

59. Schroeder JC, Dinatale BC, Murray IA, Flaveny CA, Liu Q, Laurenzana EM, Lin JM, Strom SC, Omiecinski CJ, Amin S, Perdew GH. La toxine urémique 3-sulfate d'indoxyle est un puissant agoniste endogène pour l'humainrécepteur d'hydrocarbure arylique. Biochimie. 2010;49:393–400.

60. Addi T, Dou L, Burley S. Toxines urémiques dérivées du tryptophane et thrombose dans les maladies rénales chroniques. Toxines. 2018;10:412.

61. Jin UH, Lee SO, Sridharan G, Lee K, Davidson LA, Jayaraman A, Chapkin RS, Alaniz R, Safe S. Microbiome-derived tryptophane metabolites and theirrécepteur d'hydrocarbure aryliqueactivités agonistes et antagonistes dépendantes. Mol Pharmacol. 2014;85 :777–88.

62. Hubbard TD, Murray IA, Bisson WH, Lahoti TS, Gowda K, Amin SG, Patterson AD, Perdew GH. Adaptation de l'humainrécepteur d'hydrocarbure aryliquepour détecter les indoles dérivés du microbiote. Sci Rep. 2015;5:12689.

63. Weems JM, Yost GS. 3-Les métabolites du méthylindole induisent les enzymes pulmonaires CYP1A1 et CYP2F1 par des mécanismes AhR et non-AhR, respectivement. Chem Res Toxicol. 2010;23:696–704.

64. Rooks MG, Garrett WS. Microbiote intestinal, métabolites et immunité de l'hôte. Nat Rev Immunol. 2016;16:341–52.

65. Li DY, Tang WHW. Le rôle contributif du microbiote intestinal et de ses métabolites dans les complications cardiovasculaires de l'insuffisance rénale chronique. Sémin Néphrol. 2018;38:193–205.

66. Vaziri ND, Wong J, Pahl M, Piceno YM, Yuan J, DeSantis TZ, Ni Z, Nguyen TH, Andersen GL. L'insuffisance rénale chronique altère les fora microbiens intestinaux. Rein Int. 2013;83:308–15.

67. Chen YY, Chen DQ, Chen L, Liu JR, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Le microbiome-métabolome révèle la contribution de l'axe intestin-rein sur les maladies rénales. J Transl Med. 2019;17:5.

68. Feng YL, Cao G, Chen DQ, Vaziri ND, Chen L, Zhang J, Wang M, Guo Y, Zhao YY. La microbiome-métabolomique révèle le microbiote intestinal associé aux métabolites conjugués à la glycine et au métabolisme des polyamines dans l'insuffisance rénale chronique. Cell Mol Life Sci. 2019.

69. Chen L, Chen DQ, Liu JR, Zhang J, Vaziri ND, Zhuang S, Chen H, Feng YL, Guo Y, Zhao YY. L'obstruction urétérale unilatérale provoque une dysbiose microbienne intestinale et des troubles du métabolome contribuant à la fibrose tubulo-interstitielle. Exp Mol Med. 2019;51:38.

70. Iu M, Zago M, Rico de Souza A, Bouttier M, Pareek S, White JH, Hamid Q, Eidelman DH, Baglole CJ. RelB atténue l'apoptose induite par l'extrait de fumée de cigarette en association avec la régulation transcriptionnelle de larécepteur d'hydrocarbure arylique. Radic libre Biol Med. 2017;108:19–31.

71. Moura-Alves P, Fae K, Houthuys E, Dorhoi A, Kreuchwig A, Furkert J, Barison N, Diehl A, Munder A, Constant P, et al. La détection AhR des pigments bactériens régule la défense antibactérienne. La nature. 2014 ;512 : 387–92.

72. Brito JS, Borges NA, Esgalhado M, Magliano DC, Soulage CO, Mafra D.Récepteur d'hydrocarbure aryliqueactivation dans l'insuffisance rénale chronique : rôle des toxines urémiques. Néphron. 2017 ; 137 : 1–7.

73. Sallee M, Dou L, Cerini C, Poitevin S, Brunet P, Burtey S.récepteur d'hydrocarbure arylique- effet activateur des toxines urémiques issues du métabolisme du tryptophane : un nouveau concept pour comprendre les complications cardiovasculaires des maladies rénales chroniques. Toxines. 2014;6:934–49.

74. Gondolin B, Cerini C, Dou L, Sallee M, Duval-Sabatier A, Pletinck A, Calaf R, Lacroix R, Jourde-Chiche N, Poitevin S, et al. Les solutés urémiques indoliques augmentent la production de facteur tissulaire dans les cellules endothéliales par larécepteur d'hydrocarbure aryliquesentier. Rein Int. 2013;84 :733–44.

75. Ichii O, Otsuka-Kanazawa S, Nakamura T, Ueno M, Kon Y, Chen W, Rosenberg AZ, Kopp JB. Lésion des podocytes causée par le sulfate d'indoxyle, une toxine urémique, et le ligand du récepteur aryl-hydrocarbure. PLoS ONE. 2014;9:e108448.

76. Hamano H, Ikeda Y, Watanabe H, Horinouchi Y, Izawa-Ishizawa Y, Imanishi M, Zamami Y, Takechi K, Miyamoto L, Ishizawa K, et al. La toxine urémique sulfate d'indoxyle interfère avec le métabolisme du fer en régulant l'hepcidine dans les maladies rénales chroniques. Greffe de cadran néphrol. 2018;33:586–97.

77. Watanabe I, Tatebe J, Namba S, Koizumi M, Yamazaki J, Morita T. L'activation du récepteur d'hydrocarbure aryle médie l'expression de la protéine chimiotactique monocyte induite par le sulfate d'indoxyle -1 dans les cellules endothéliales de la veine ombilicale humaine. Circ J. 2013;77:224–30.

78. Dou L, Sallee M, Cerini C, Poitevin S, Gondouin B, Jourde-Chiche N, Fal‑ lague K, Brunet P, Calaf R, Dussol B, et al. L'effet cardiovasculaire du soluté urémique indole -3 acide acétique. J Am Soc Néphrol. 2015;26:876–87.

79. Schefold JC, Zeden JP, Fotopoulou C, von Haehling S, Pschowski R, Hasper D, Volk HD, Schuett C, Reinke P. Augmentation de l'activité de l'indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO) et taux sériques élevés de tryptophane catabolites chez les patients atteints de maladie rénale chronique: un lien possible entre l'inflammation chronique et les symptômes urémiques. Greffe de cadran néphrol. 2009;24:1901–8.

80. Kalaska B, Pawlak K, Domaniewski T, Oksztulska-Kolanek E, Znorko B, Roszczenko A, Rogalska J, Brzoska MM, Lipowicz P, Doroszko M, et al. Des niveaux élevés de kynurénine périphérique diminuent la résistance osseuse chez les rats atteints d'insuffisance rénale chronique. Avant Physiol. 2017;8:836.

81. Dou L, Poitevin S, Sallee M, Addi T, Gondolin B, McKay N, Denison MS, Jourde-Chiche N, Duval-Sabatier A, Cerini C, et al. Le récepteur d'hydrocarbure arylique est activé chez les patients et les souris atteints d'insuffisance rénale chronique. Rein Int. 2018 ; 93 : 986–99.

82. Shivanna S, Kolandaivelu K, Shashar M, Belghasim M, Al-Rabadi L, Bal‑cells M, Zhang A, Weinberg J, Francis J, Pollastri MP, et al. Le récepteur d'hydrocarbure arylique est un régulateur essentiel de la stabilité du facteur tissulaire et une cible antithrombotique dans l'urémie. J Am Soc Néphrol. 2016;27:189–201.

83. Kim HY, Yoo TH, Hwang Y, Lee GH, Kim B, Jang J, Yu HT, Kim MC, Cho JY, Lee CJ, et al. Le dysfonctionnement immunitaire médié par le sulfate d'indoxyle (IS) provoque des lésions endothéliales chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT). Sci Rep. 2017;7:3057.

84. Harrill JA, Hukkanen RR, Lawson M, Martin G, Gilger B, Soldatow V, Lecluyse EL, Budinsky RA, Rowlands JC, Thomas RS. L'inactivation du récepteur d'hydrocarbure arylique entraîne des phénotypes hépatiques et rénaux distincts chez les rats et les souris. Toxicol Appl Pharmacol. 2013;272:503–18.

85. Parrish AR, Alejandro NF, Bowes III RC, Ramos KS. Profils de réponse cytotoxique de cellules épithéliales et mésenchymateuses rénales cultivées à des hydrocarbures aromatiques sélectionnés. Toxicol In Vitro. 1998;12:219–32.

86. Baban B, Liu JY, Mozafari MS. Agoniste des récepteurs aux arylhydrocarbures, le léflunomide, protège le rein ischémique reperfusé : rôle des Tregs et des cellules souches. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2012;303:R1136–46.

87. Taki K, Nakamura S, Miglinas M, Enomoto A, Niwa T. Accumulation de sulfate d'indoxyle dans OAT1/3-cellules tubulaires positives dans les reins de patients souffrant d'insuffisance rénale chronique. J Ren Nutr. 2006;16:199–203.

88. Niwa T, Takeda N, Tatematsu A, Maeda K. Accumulation de sulfate d'indoxyle, un inhibiteur de la liaison aux médicaments, dans le sérum urémique, comme en témoigne la chromatographie liquide en phase inversée à surface interne. Clin Chem. 1988;34:2264–7.

89. Deguchi T, Nakamura M, Tsutsumi Y, Suenaga A, Otagiri M. Pharmacocinétique et distribution tissulaire du sulfate d'indoxyle urémique chez le rat. Élimination des médicaments Biopharm. 2003;24:345–55.

90. Sindhu RK, Vaziri ND. Régulation à la hausse du cytochrome P450 1A2 dans l'insuffisance rénale chronique : le tryptophane oxydé joue-t-il un rôle ? Adv Exp Med Biol. 2003 ;527 : 401–7.

91. Moriguchi T, Motohashi H, Hosoya T, Nakajima O, Takahashi S, Ohsako S, Aoki Y, Nishimura N, Tohyama C, Fujii-Kuriyama Y, Yamamoto M. Réponse distincte à la dioxine dans un récepteur d'hydrocarbure arylique (AHR) - souris humanisée. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:5652–7.

92. Kim JT, Kim SS, Jun DW, Hwang YH, Park WH, Pak YK, Lee HK. L'activité de transactivation des récepteurs aryl-hydrocarbures sériques est élevée chez les patients diabétiques de type 2 atteints de néphropathie diabétique. J Diabetes Investig. 2013;4:483–91.

93. Lee WJ, Liu SH, Chiang CK, Lin SY, Liang KW, Chen CH, Tien HR, Chen PH, Wu JP, Tsai YC, et al. La déficience en récepteurs d'hydrocarbures aryliques atténue l'activation des cellules mésangiales liées au stress oxydatif et l'infiltration de macrophages et l'accumulation de matrice extracellulaire dans la néphropathie diabétique. Signal redox antioxydant. 2016;24:217–31.

94. Ng HY, Bolati W, Lee CT, Chien YS, Yisireyili M, Saito S, Pei SN, Nishijima F, Niwa T. Le sulfate d'indoxyle régule négativement le récepteur Mas via le récepteur d'aryle hydrocarbure/facteur nucléaire-κB et induit la prolifération cellulaire et le facteur tissulaire expression dans les cellules musculaires lisses vasculaires. Néphron. 2016;133:205–12.

95. Ng HY, Yisireyili M, Saito S, Lee CT, Adelibieke Y, Nishijima F, Niwa T. Le sulfate d'indoxyle régule à la baisse l'expression du récepteur Mas via la voie OAT3/AhR/Stat3 dans les cellules tubulaires proximales. PLoS ONE. 2014;9:e91517.

96. Yisireyili M, Saito S, Abudureyimu S, Adelibieke Y, Ng HY, Nishijima F, Takeshita K, Murohara T, Niwa T. L'activation induite par le sulfate d'indoxyle du récepteur de la (pro)rénine favorise la prolifération cellulaire et l'expression du facteur tissulaire dans les tissus lisses vasculaires. Cellules musculaires. PLoS ONE. 2014;9:e109268.

97. Corre S, Tardif N, Mouchet N, Leclair HM, Boussemart L, Gautron A, Bachelot L, Perrot A, Soshilov A, Rogiers A, et al. L'activation soutenue du facteur de transcription du récepteur d'aryl-hydrocarbure favorise la résistance aux inhibiteurs de BRAF dans le mélanome. Nat Commun. 2018;9:4775.

98. Ishida M, Mikami S, Shinojima T, Kosaka T, Mizuno R, Kikuchi E, Miyajima A, Okada Y, Oya M. L'activation du récepteur d'hydrocarbure aryle favorise l'invasion du carcinome rénal à cellules claires et est associée à un mauvais pronostic et à la cigarette fumée. Int J Cancer. 2015;137:299–310.

99. Chen L, Cao G, Wang M, Feng YL, Chen DQ, Vaziri ND, Zhuang S, Zhao YY. L'acide périodique inhibiteur de la métalloprotéinase matricielle ZI améliore la fibrose rénale en atténuant la transition épithéliale-mésenchymateuse. Mol Nutr Food Res. 2019;63:e1900132.

100. Ishida M, Mikami S, Kikuchi E, Kosaka T, Miyajima A, Nakagawa K, Mukai M, Okada Y, Oya M. L'activation de la voie du récepteur des hydrocarbures aryles améliore l'invasion des cellules cancéreuses en régulant à la hausse l'expression des MMP et est associée à une mauvaise Pronostic du cancer urothélial des voies urinaires hautes. Carcinogenèse. 2010;31:287–95.

101. Suzuki T, Toyohara T, Akiyama Y, Takeuchi Y, Mishima E, Suzuki C, Ito S, Soga T, Abe T. Régulation transcriptionnelle du polypeptide de transport d'anions organiques SLCO4C1 comme nouvelle modalité thérapeutique pour prévenir les maladies rénales chroniques. J Pharm Sci. 2011;100:3696–707.

102. Joo MS, Lee CG, Koo JH, Kim SG. miR-125b augmenté transcriptionnellement par Nrf2 inhibe le répresseur AhR, qui protège le rein des lésions induites par le cisplatine. Mort cellulaire Dis. 2013;4:e899.

103. Zhao AA. Utilisations traditionnelles, phytochimie, pharmacologie, pharmacocinétique et contrôle de la qualité des frites de Polyporus umbellatus (Pers.) : une revue. J Ethnopharmacol. 2013;149:35–48.

104. Tian T, Chen H, Zhao YY. Usages traditionnels, phytochimie, pharmacologie, toxicologie et contrôle qualité d'Alisma Orientale (Sam.) Julep : une revue. J Ethnopharmacol. 2014;158:373–87.

105. Chen H, Tian T, Miao H, Zhao YY. Utilisations traditionnelles, fermentation, photochimie et pharmacologie de Phellinus linteus une revue. Fitoterapia. 2016;113:6–26.

106. Chen DQ, Feng YL, Chen L, Liu JR, Wang M, Vaziri ND, Zhao YY. L'acide portique A améliore l'inhibition de la mélatonine dans la transition de l'insuffisance rénale aiguë à l'insuffisance rénale chronique en régulant l'axe Gas6/Axl-NF-κB/Nrf2. Radic libre Biol Med. 2019;134:484–97.

107. Wang M, Chen DQ, Chen L, Cao G, Zhao H, Liu D, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. De nouveaux inhibiteurs des composants du système rénine-angiotensine cellulaire, les acides poricoïques, ciblent la phosphorylation de Smad3 et la voie Wnt/-caténine contre la fibrose rénale. Br J Pharmacol. 2018;175:2689–708.

108. Gong X, Sucher NJ. L'AVC en médecine traditionnelle chinoise (MTC) : perspectives pour la découverte et le développement de médicaments. Trends Pharma‑ col Sci. 1999;20:191–6.

109. Hao H, Zheng X, Wang G. Aperçus sur la découverte de médicaments à partir de médicaments naturels utilisant la pharmacocinétique inverse. Tendances Pharmacol Sci. 2014;35:168–77.

110. Jiang WY. Sagesse thérapeutique en médecine traditionnelle chinoise: une perspective de la science moderne. Tendances Pharmacol Sci. 2005;26:558–63.

111. Liu X, Wu WY, Jiang BH, Yang M, Guo DA. Outils pharmacologiques pour le développement de la médecine traditionnelle chinoise. Tendances Pharmacol Sci. 2013;34:620–8.

112. Yang T, Chen YY, Liu JR, Zhao H, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Produits naturels contre le système rénine-angiotensine pour la thérapie antifibrotique. Eur J Med Chem. 2019;179:623–33.

113. Feng YL, Chen DQ, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Inhibiteurs à petites molécules de la transition épithéliale-mésenchymateuse pour le traitement du cancer et de la fibrose. Med Res Rev. 2019.

114. Liu D, Chen L, Zhao H, Vaziri ND, Ma SC, Zhao YY. Les petites molécules issues de produits naturels ciblent la voie Wnt/-caténine comme stratégie thérapeutique. Pharmacologue Biomed. 2019;117:108990.

115. Chen YY, Yu XY, Chen L, Vaziri ND, Ma SC, Zhao YY. Signalisation redox dans les reins vieillissants et opportunité d'intervention thérapeutique par le biais de produits naturels. Radic libre Biol Med. 2019;141:141–9.

116. Xue Z, Li D, Yu W, Zhang Q, Hou X, He Y, Kou X. Mécanismes et perspectives thérapeutiques des polyphénols en tant que modulateurs du récepteur aryl-hydrocarbure. Fonction alimentaire. 2017;8:1414–37.

117. Shinde R, McGaha TL. Le récepteur d'hydrocarbure arylique : connecter l'immunité au microenvironnement. Tendances Immunol. 2018;39:1005–20.

118. Roman AC, Carvajal-Gonzalez JM, Merino JM, Mulero-Navarro S, Fernandez-Salguero PM. Le récepteur aryl-hydrocarbure au carrefour des réseaux de signalisation à valeur thérapeutique. Pharmacol Ther. 2018;185:50–63.

119. Kalthof S, Strasbourg CP. Contribution des UDP-glucuronic‑ sialyltransférases humaines aux effets antioxydants de la propolis, de l'artichaut et de la silymarine. Phytomédecine. 2019;56:35–9.

120. Wattenberg LW, Loub WD. Inhibition de la néoplasie induite par les hydrocarbures aromatiques polycycliques par les indoles naturels. Cancer Rés. 1978;38:1410–3.

121. Bjeldanes LF, Kim JY, Grose KR, Bartholomew JC, Bradfeld CA. Agonistes des récepteurs de la réactivité aux hydrocarbures aromatiques générés à partir d'indole- 3-carbinol in vitro et in vivo : comparaisons avec la 2,3,7,8-tétrachlorodibenzo-p-dioxine. Proc Natl Acad Sci USA. 1991;88:9543–7.

122. Lamas B, Natividad JM, Sokol H. Récepteur d'hydrocarbures aryliques et immunité intestinale. Immunol Muqueux. 2018;11:1024–38.

123. Popolo A, Pinto A, Daglia M, Nabavi SF, Farooqi AA, Rastrelli L. Deux cibles probables pour l'effet anticancéreux des dérivés d'indole des légumes crucifères : la voie de signalisation PI3K/Akt/mTOR et le récepteur d'hydrocarbure aryle. Semin Cancer Biol. 2017;46:132–7.

124. Esser C, Rannug A. Le récepteur d'hydrocarbure aryle dans la physiologie, l'immunologie et la toxicologie des organes barrières. Pharmacol Rev. 2015;67:259–79.

125. Sonderby IE, Geu-Flores F, Halkier BA. Biosynthèse des glucosinolates - découverte de gènes et au-delà. Tendances Plant Sci. 2010;15:283–90.

126. Mohammadi-Bardbori A, Bengtsson J, Rannug U, Rannug A, Wincent E. La quercétine, le resvératrol et la curcumine sont des activateurs indirects du récepteur d'aryl-hydrocarbure (AHR). Chem Res Toxicol. 2012;25:1878–84.

127. Perez-Jimenez J, Neveu V, Vos F, Scalbert A. Analyse systématique du contenu de 502 polyphénols dans 452 aliments et boissons : une application de la base de données phenol-explorer. J Agric Food Chem. 2010;58:4959–69.

128. Chen L, Teng H, Xie Z, Cao H, Cheang WS, Skalicka-Wozniak K, Georgiev MI, Xiao J. Modifications des flavonoïdes alimentaires vers une bio-activité améliorée : une mise à jour sur la relation structure-activité. Crit Rev Food Sci Nutr. 2018;58:513–27.

129. Jin UH, Park H, Li X, Davidson LA, Allred C, Patil B, Jayaprakasha G, Orr AA, Mao L, Chapkin RS, et al. Modulation dépendante de la structure des activités médiées par les récepteurs d'aryle hydrocarbures par les flavonoïdes. Toxicol Sei. 2018;164:205–17. 130. Yang T, Feng YL, Chen L, Vaziri ND, Zhao YY. Les flavonoïdes naturels alimentaires traitent le cancer en ciblant les récepteurs des hydrocarbures aryliques. Crit Rev Toxicol. 2019.

131. Androutsopoulos VP, Papakyriakou A, Vourloumis D, Tsatsakis AM, Spandidos DA. Flavonoïdes alimentaires dans le traitement et la prévention du cancer : substrats et inhibiteurs des enzymes du cytochrome P450 CYP1. Pharma‑ col Ther. 2010 ;126 : 9–20.

132. Chen AY, Chen YC. Un examen du flavonoïde alimentaire, le kaempférol, sur la santé humaine et la chimioprévention du cancer. Chimie alimentaire. 2013;138:2099–107.

133. Zhao YY, Wang HL, Cheng XL, Wei F, Bai X, Lin RC, Vaziri ND. L'analyse métabolomique révèle l'association entre les anomalies lipidiques et le stress oxydatif, l'inflammation, la fibrose et le dysfonctionnement de Nrf2 dans la néphropathie induite par l'acide aristolochique. Sci Rep. 2015;5:12936.

134. Debelle FD, Vanherweghem JL, Nortier JL. Néphropathie à l'acide aristolochique : un problème mondial. Rein Int. 2008;74:158–69.

135. Michl J, Ingrouille MJ, Simmonds MS, Heinrich M. Analogues naturels de l'acide aristolochique et leurs toxicités. Nat Prod Rep. 2014;31:676–93.

136. Chan CK, Liu Y, Pavlovic NM, Chan W. Étiologie de la néphropathie endémique des Balkans : une mise à jour sur les mécanismes d'exposition aux acides aristolochiques. Chem Res Toxicol. 2018;31:1109–10.

137. Wang K, Feng C, Li C, Yao J, Xie X, Gong L, Luan Y, Xing G, Zhu X, Qi X, Ren J. Baicalin protège les souris des lésions rénales induites par l'acide aristolochique I par induction du CYP1A via le récepteur des hydrocarbures aromatiques. Int J Mol Sci. 2015;16:16454–68.

138. Feng C, Xie X, Wu M, Li C, Gao M, Liu M, Qi X, Ren J. Tanshinone I protège les souris des lésions rénales induites par l'acide aristolochique I par induction du CYP1A. Environ Toxicol Pharmacol. 2013;36:850–7.

139. Zhao YY, Lin RC. Métabolomique dans la néphrotoxicité. Adv Clin Chem. 2014;65:69–89.

140. Zhao YY, Vaziri ND, Lin RC. Lipidomique : nouvelles connaissances sur les maladies rénales. Adv Clin Chem. 2015;68:153–75.

141. Hocher B, Adamski J. Métabolomique à des fins cliniques et de recherche sur les maladies rénales chroniques. Nat Rev Néphrol. 2017;13:269–84.

142. Zhao YY, Liu J, Cheng XL, Bai X, Lin RC. Étude métabonomique urinaire sur les modifications biochimiques dans un modèle expérimental d'insuffisance rénale chronique par l'adénine basé sur UPLC Q-TOF/MS. Clin Chim Acta. 2012;413:642–9.

143. Zhang ZH, Chen H, Vaziri ND, Mao JR, Zhang L, Bai X, Zhao YY. Signatures métabolomiques des maladies rénales chroniques d'étiologies diverses chez le rat et l'homme. J Proteome Res. 2016;15:3802–12.

144. Chen DQ, Feng YL, Cao G, Zhao YY. Produits naturels comme source de thérapie antifibrotique. Tendances Pharmacol Sci. 2018;39:937–52.

145. Moloney MG. Les produits naturels comme source de nouveaux antibiotiques. Tendances Pharmacol Sci. 2016;37:689–701.

146. Newman DJ, Cragg GM. Les produits naturels comme sources de nouveaux médicaments de 1981 à 2014. J Nat Prod. 2016;79:629–61.

147. Rodrigues T, Reker D, Schneider P, Schneider G. Compter sur les produits naturels pour la conception de médicaments. Nat Chem. 2016;8:531–41.

148. Harvey AL, Edrada-Ebel R, Quinn RJ. La réémergence des produits naturels pour la découverte de médicaments à l'ère de la génomique. Nat Rev Drug Discov. 2015;14:111–29.

149. Butler MS, Robertson AA, Cooper MA. Produit naturel et médicaments dérivés de produits naturels dans les essais cliniques. Nat Prod Rep. 2014;31:1612–61.

150. Xiao J. Aglycones flavonoïdes alimentaires et leurs glycosides : lesquels présentent une meilleure signification biologique ? Crit Rev Food Sci Nutr. 2017;57:1874–905.

151. Edeling M, Ragi G, Huang S, Pavenstadt H, Susztak K. Voies de signalisation développementales dans la fibrose rénale : les rôles de Notch, Wnt et Hedgehog. Nat Rev Néphrol. 2016;12:426–39.

152. Chen L, Yang T, Lu DW, Zhao H, Feng YL, Chen H, Chen DQ, Vaziri ND, Zhao YY. Le rôle central de la dérégulation du TGF-/Smad dans la progression de l'insuffisance rénale chronique et les cibles potentielles de son traitement. Pharmacologue Biomed.

2018;101:670–81.