Retransplantation rénale chez un enfant à travers la barrière des anticorps persistants des récepteurs de l'angiotensine II de type I
Mar 20, 2022
Annika Gold1& Alexandre Fichtner1& Daniela Choukair 1& Claus Peter Schmitt1& Caner Susal2& Duska Dragun3,4& Burkhard Tönshoff1
Résumé
Arrière planEnviron 20 % des épisodes de rejet médié par les anticorps (ABMR) en l'absence d'anticorps spécifiques du donneur dirigés contre les antigènes leucocytaires humains (HLA-DSA) chez les enfants et les adultesun reinune greffeles receveurs sont associés à, et vraisemblablement causés par, des anticorps dirigés contre le récepteur de l'angiotensine de type 1 (AT1R-Ab). Alors que le rôle de l'AT1R-Ac pour l'ABMR et l'échec de la greffe est de plus en plus reconnu, il existe peu d'informations disponibles sur la prise en charge de ces patients pour une retransplantation au-delà de la barrière de l'AT1R-Ac persistant.
CasNous rapportons le cas d'un patient de sexe masculin avecun reinéchecdans la petite enfance en raison d'une uropathie obstructive qui avait perdu son premierun reinune greffeen raison de l'ABMR chronique médiée par AT1R-Ab. Parce que cet anticorps a persisté pendant 4 ans d'hémodialyse, pour la 2ème greffe de rein (transplantation apparentée de sa mère), il a subi un régime de désensibilisation consistant en 15 séances de plasmaphérèse, des perfusions intraveineuses d'immunoglobuline G et de thyroglobuline, ainsi qu'un blocage pharmacologique de la voie de l'angiotensine II (AT-II) par le candésartan. Ce régime de désensibilisation intense a temporairement diminué les titres élevés d'AT1R-Ab, entraînant une stabilité à court termeun reinfonction d'allogreffe. L'évolution clinique ultérieure, cependant, a été compliquée par un rejet cellulaire aigu et un ABMR chronique en raison d'AT1R-Ac persistants et de novo HLA-DSA, ce qui a raccourci la survie de l'allogreffe à une période de seulement 4 ans. Conclusion Ce cas met en évidence la difficulté de diminuer de manière persistante des titres élevés d'AT1R-Ac par un régime de désensibilisation pour la retransplantation et l'effet néfaste de l'interaction entre AT1R-Ab et HLA-DSA surun reinune greffesurvie.
Mots clésUn reintransplantation. Rejet médié par les anticorps. Anticorps anti-récepteur de l'angiotensine de type 1. Anticorps HLA spécifiques au donneur
Contact : ali.ma@wecistanche.com
Introduction
Le rejet médié par les anticorps (ABMR) joue un rôle important dans la perte du greffon chez l'adulte [1–3] et chez l'enfant.un reinune greffedestinataires [2, 4]. La majorité de ces rejets sont causés par des anticorps spécifiques du donneur préformés et/ou de novo dirigés contre les antigènes leucocytaires humains (HLA-DSA). Cependant, il existe un sous-ensemble important de patients présentant des caractéristiques histologiques d'ABMR dans la biopsie du greffon, chez qui HLA DSA ne peut pas être détecté dans la circulation [5, 6]. Ces dernières années, par conséquent, il y a eu des efforts croissants dirigés vers la détection et la caractérisation biologique d'anticorps dirigés contre d'autres cibles endothéliales en plus de HLA. En 2005, la découverte d'anticorps dirigés contre le récepteur de l'angiotensine de type 1 (AT1R) chez des patients subissant une ABMR sans HLA-DSA détectable par Dragun et al. a considérablement augmenté notre compréhension du rôle des anticorps non-HLA dans la physiopathologie de l'ABMR [7]. Environ 20 % des épisodes d'ABMR en l'absence de HLA-DSA chez les greffés rénaux pédiatriques et adultes sont associés et vraisemblablement causés par les anticorps AT1R (AT1R-Ab) [8, 9].
Les AT1R-Ac sont un groupe d'anticorps activateurs de récepteurs (agonistes) induisant des événements en aval tels que la vasoconstriction, le remodelage de la matrice extracellulaire et l'induction de cascades pro-inflammatoires [10]. Il a été émis l'hypothèse que les lésions d'ischémie-reperfusion augmentent l'expression de do ni AT1R sur les muscles lisses vasculaires et les cellules endothéliales, prédisposant le greffon aux lésions par AT1R-Ab préexistant [11]. De plus, AT1R-Ab régule à la hausse les antigènes HLA de classe II sur les cellules endothéliales, augmentant ainsi potentiellement les effets néfastes de HLA-DSA [6]. Quelques rapports de cas ont mis en évidence le large éventail de différents phénotypes cliniques de lésions tissulaires médiées par les AT1R [12–15].
Alors que le rôle de l'AT1R-Ac pour l'ABMR et l'échec de la greffe est de plus en plus reconnu, il existe peu d'informations disponibles sur la prise en charge de ces patients pour une retransplantation au-delà de la barrière de l'AT1R-Ac persistant. Nous rapportons donc ici la désensibilisation pour la re-transplantation et le suivi à long terme d'un patient pédiatrique, qui avait perdu son premierun reinallogreffe due à l'ABMR médiée par AT1R-Ab.
Rapport de cas
Nous rapportons le cas d'un patient de sexe masculin avecchroniqueun reinmaladiestade 5 dans la petite enfance en raison d'une uropathie obstructive. Il a reçu un premierun reinune greffeà l'âge de 3,2 ans d'une donneuse décédée (42 ans, un HLA-A et un HLA-DR incompatibles) en l'an 2000.
Le traitement immunosuppresseur initial consistait en une microémulsion de cyclosporine A (CsA), du mycophénolate mofétil (MMF) et de la méthylprednisolone. Au jour 7 après la greffe, pendant une période d'exposition inadéquate à la CsA, il a présenté un rejet aigu médié par les lymphocytes T avec une artérite intimale légère à modérée (BANFF '97Grade IIa), qui a été traitée avec des impulsions de méthylprednisolone, OKT3, et le passage de CsA à tacrolimus. Par la suite, la fonction du greffon était stable pendant 6 ans après la greffe avec une concentration de créatinine sérique d'environ 1,4 mg/dL. Il a ensuite présenté un déclin progressif de la fonction du greffon (une augmentation de la créatinine sérique à 2,5 mg/dL) accompagné d'une hypertension artérielle sévère.Un reinla biopsie d'allogreffe a révélé une glomérulopathie de greffe chronique avec sclérose glomérulaire partielle, fibrose interstitielle et atrophie tubulaire (IFTA), tubulite légère et fibrose intimale artérielle d'apparition récente ; La coloration C4d par immunohistochimie était négative. Ces lésions histopathologiques étaient alors classées en rejet vasculaire et interstitiel aigu (BANFF IIb). Avec la classification histopathologique d'aujourd'hui, ces lésions étaient compatibles avec un ABMR actif chronique. Il n'y avait aucune preuve sérologique de HLA-DSA mesurée par les tests LABScreen Single Antigen (OneLambda, Thermofischer Scientific Canoga Park, CA), mais la concentration sérique d'AT1R-Ab était nettement élevée (112 U/L, plage de référence<10 u/l).="" at1r-ab="" was="" initially="" measured="" with="" a="" bioassay[7],="" subsequently="" with="" a="" cell-based="" enzyme-linked="" immuno-="" sorbent="" assay="" (elisa)="" (celltrend="" gmbh,="" luckenwalde,="" germany,="" now="" onelambda,="" thermofischer="" scientific="" canoga="" park,="" ca).="" the="" categories="" of="" binding="" reported="" in="" the="" elisa="" test="" usually="" indicate="" negative="" binding="" at="" <="" 10="" u/ml="" and="" lower,="" intermediate="" binding="" at="" 10–="" 17="" u/ml,="" and="" strong="" binding="" at="" >="" 17="" u/ml="" [16].="" endothelin="" type="" a="" receptor="" anti-bodies="" (etar-ab)="" were="" also="" measured="" with="" a="" sandwich="" elisa="" (celltrend="" gmbh,="" luckenwalde,="" germany,="" now="" onelambda,="" thermofischer="" scientific="" canoga="" park,="" ca).="" as="" the="" potential="" role="" of="" at1r-ab="" in="" refractory="" vascular="" rejection="" had="" only="" been="" published="" 1="" year="" before="" the="" patient's="" episode="" of="" rapid="" loss="" of="" graft="" function="" and="" the="" onset="" of="" arterial="" hypertension="" [7],="" no="" baseline="" measurement="" of="" non-hla-antibodies="" had="" been="" performed="" prior="" to="">
Malgré un traitement antirejet avec des légumineuses de méthylprednisolone, une exposition accrue au tacrolimus (valeur minimale cible de 10– 12 ug/L) et un blocage pharmacologique de la voie de l'angiotensine (AT) II par le candésartan (0,1 mg/kg de poids corporel par jour ), la fonction du greffon a rapidement décliné. Le candésartan a la plus grande affinité pour l'AT1R et a donc été utilisé [17]. Cinq séances d'échange de plasma thérapeutique ont diminué de manière transitoire le titre AT1R-Ab de 110 à 25 U/mL, suivi d'une augmentation secondaire rapide. La fonction de greffe ne s'est pas rétablie et après 6,5 ans avec une greffe fonctionnelle, le patient a dûun reinthérapie de remplacement par hémodialyse. Une néphrectomie de greffe a été réalisée en raison d'une pyélonéphrite récurrente et d'une perte presque complète de la fonction de greffe. L'histologie du greffon explanté a montré une glomérulopathie de greffe sévère et une IFTA sévère. La concentration d'AT1R-Ac a culminé à 276 U/mL 16 mois après la transplantation, puis a lentement diminué jusqu'à 55 U/mL sur 2 ans, mais est restée élevée de manière persistante (concentration sérique autour de 20 U/mL) les années suivantes. Alors qu'il était sous hémodialyse chronique depuis 4 ans, il a présenté des événements thromboemboliques récurrents dans son cathéter veineux central (jugulaire) et sa fistule artério-veineuse sans aucun autre facteur de risque thrombophilique connu, à l'exception d'un AT1R-Ac sérique élevé. Des AT1R-Ac élevés pourraient avoir contribué à ces thromboses de shunt récurrentes, car ils stimulent la coagulation en induisant l'expression du facteur tissulaire et en inhibant la fibrinolyse [13]. Les médicaments antihypertenseurs ont été lentement sevrés; le candésartan a été arrêté après 3 ans.
À l'âge de 13 ans, il reçoit un 2eun reinallogreffe en tant que transplantation liée au vivant de sa mère (un décalage HLA-A, -B et -DR chacun, pré-greffe HLA classe I et classe II DSA-négatif). En raison de l'AT1R-Ac constamment élevé avant la transplantation, il a subi un régime de désensibilisation composé de 15 séances de plasmaphérèse (trois séances par semaine pendant 5 semaines, chaque fois 150 % d'échange de volume de plasma avec de l'albumine humaine à 5 %), suivies de trois perfusions intraveineuses d'immunoglobuline G (IgIV). Le régime de désensibilisation était basé sur notre protocole local de désensibilisation pourun reinla transplantation à travers les barrières HLA et ABO (pour les adultes et les enfants) et le protocole de traitement des épisodes de rejet par AT1R-Ac chez les patients adultes [7, 18–20], car aucun protocole publié n'était disponible pour désensibilisation à travers la barrière des AT1R-Ac persistants. Ce régime a diminué le titre AT1R-Ab de 19,8 à 9,5 U/mL et le titre d'anticorps ETAR de 56 à 9,5 U/mL (Fig. 1). Pour le traitement d'induction immunosuppresseur, le patient a reçu 3- fois de la thyroglobuline iv (dose cumulée de 4,5 mg/kg de poids corporel) et trois séances de plasmaphérèse au cours des 1 0 premiers jours après la greffe. Le traitement d'entretien immunosuppresseur consistait en tacrolimus (dose initiale 0.3 mg/kg par jour), MMF (1 200 mg/m2 par jour) et méthylprednisolone. Le blocage pharmacologique de la voie AT-II par le candésartan (0,15 mg/kg de poids corporel par jour) a été repris au jour 10 post-transplantation, et un traitement par iloprost (0,5 ng/kg/min perfusé pendant 6 heures) pendant 7 jours a été initié améliorer la microcirculation rénale, l'iloprost atténuant la vasoconstriction médiée par l'AT II [21]. La fonction initiale du greffon était excellente. Une biopsie d'allogreffe de surveillance au jour 17 post-transplantation a révélé un rejet limite interstitiel sans signes de rejet vasculaire ; par conséquent, l'exposition au tacrolimus a été augmentée (valeur minimale cible de 10 à 12 ug/L).
Au jour 87 après la greffe, il a connu un déclin rapide de la fonction de greffe, accompagné d'une augmentation des Ac-AT1R et des Ac-ETAR (Fig. 1) ; en outre, un DSA de novo contre le mésappariement du donneur HLA-DQ7 (valeur MFI > 9000 par le test d'antigène unique Luminex) a été détecté. L'évaluation histopathologique a montré un rejet interstitiel aigu (BANFF 1A) avec IFTA prononcé. Le traitement antirejet consistait en une thérapie pulsée à la méthylprednisolone, six séances de plasmaphérèse et une dose de rituximab (375 mg/m2). De plus, le patient a de nouveau reçu un traitement vasodilatateur avec de l'iloprost (initialement une fois par semaine puis toutes les deux semaines). Pour causeun reindes biopsies d'allogreffe au jour 123 et au jour 168 après la greffe ont été réalisées en raison de la diminution de la fonction rénale et de l'augmentation des titres AT1R-Ac et ETAR-Ac, mais il n'y avait aucun signe histopathologique de rejet aigu ou d'IFTA accéléré. Afin de réduire les titres d'anticorps, trois séances supplémentaires de plasmaphérèse ont été menées et une thérapie anti-humorale avec des IgIV à haute dose (quatre doses hebdomadaires, 1 g/kg de poids corporel par dose) a été administrée.
Au cours des 2 années suivantes, la créatinine sérique a augmenté lentement de 2,0 à 2,8 mg/dL. Outre le DSA contre l'inadéquation du donneur HLA-DQ7 (DQB1*03:01), il a également développé un DSA contre HLA-DQA1 (DQA1*03:03) et transitoirement contre HLA-DR11 (DRB1*11:01) malgré une triple immunosuppression adéquate thérapie par le tacrolimus, le MMF et les stéroïdes, et une bonne observance du traitement. Les concentrations d'AT1R-Ab et d'ETAR-Ab sont restées élevées avec une liaison de saturation à > 40 U/mL la plupart du temps. Son évolution clinique a été encore compliquée par des épisodes récurrents de pyélonéphrite et de pneumonie, qui, en tant qu'événements inflammatoires, auraient pu stimuler la formation d'anticorps HLA-DSA et non HLA. La créatinine sérique a augmenté régulièrement; une autre biopsie d'allogreffe à 4 ans après la greffe a montré une MRBA chronique avec une infiltration interstitielle mononucléaire, une tubulite légère, une positivité C4d dans 25 % des capillaires péritubulaires et une IFTA prononcée. Après 4 ans avec un greffon fonctionnel, il a dû reprendre une hémodialyse chronique.
Discussion
Il s'agit du premier rapport de cas de retransplantation chez un patient qui avait perdu son premier greffon en raison d'un ABMR chronique médié par les Ac-AT1R. Nos données montrent qu'un régime de désensibilisation intense composé de plasmaphérèse et d'IgIV (pour éliminer l'AT1R-Ac circulant) et de thymoglobuline (pour empêcher la production de nouveaux anticorps) peut diminuer de manière transitoire les titres élevés d'AT1R-Ab, entraînant une stabilité à court termeun reinfonction d'allogreffe. Cependant, l'évolution clinique ultérieure a été compliquée par le rejet cellulaire aigu et l'ABMR chronique, ce qui a raccourci la survie de l'allogreffe à une période de seulement 4 ans. Il est difficile d'évaluer dans quelle mesure les titres AT1R-Ac et ETAR-Ac constamment élevés ont contribué à la lésion de l'allogreffe de sa deuxième greffe car il a également développé deux HLA-DSA de novo, mais l'évolution défavorable de sa première greffe en l'absence de tout HLA-DSA rend tout à fait probable le rôle pathogène des anticorps anti-AT1R et anti-ETAR élevés. On ne sait pas actuellement si un ETAR-Ac élevé a un rôle pathogène pour le rejet de greffe indépendamment d'un AT1R-Ab élevé. AT1R-Ab semble stimuler le développement de HLA-DSA de novo [10], et l'effet négatif de l'interaction entre AT1R-Ab et HLA-DSA sur la survie des greffes de rein et de foie a été bien démontré [8, 16, 22] . D'autres séries de cas sur des patients avec une lésion de greffe médiée uniquement par AT1R sans HLA-DSA rapportent un résultat plus favorable avec une bonne survie à long terme du greffon et l'absence de complications majeures après un traitement anti-humoral adéquat [7, 15]. La question de savoir si la seule présence d'AT1R-Ac positifs avant la greffe justifie un régime de désensibilisation prophylactique est encore un sujet de débat. Carroll et al. étudié dans une étude rétrospective monocentrique chez l'adulteun reinreceveurs de greffe l'effet de l'échange de plasma péri-opératoire et du candésartan chez les patients ayant une forte positivité de l'AT1R avant la greffe et ont observé que ce régime périopératoire peut modifier le risque de rejet par rapport à un groupe témoin historique [23], mais d'autres études sont nécessaires .
Un titre élevé d'AT1R-Ac et d'ETAR-Ac peut induire une hypertension artérielle sévère. Ces anticorps conduisent à une activation soutenue de l'AT1R et de l'ETAR, qui stimulent la vasoconstriction via le couplage de la protéine G [7] et la régulation positive de l'expression du récepteur respectif au niveau de la membrane cellulaire cible [10]. Alors que nous avions précédemment observé une association entre la positivité AT1R-Ab et une pression artérielle systolique plus élevée en pédiatrieun reinchez les patients greffés [8], cette association n'a pas été observée dans l'étude de early et al. [24]. La pertinence physiopathologique de ces anticorps pour l'hypertension artérielle reste donc à élucider. Le phénotype clinique variable de la positivité élevée de l'AT1R-Ac peut s'expliquer par une expression de récepteur (génotypique) différente entre les individus au niveau de la membrane cellulaire cible, différents épitopes d'auto-anticorps avec une fonction agoniste variable ou une désensibilisation de la voie post-réceptrice dans les cellules endothéliales en raison de activation persistante de l'AT1R [10].
Ce cas met également en évidence le besoin médical de développer des thérapies plus efficaces contre les niveaux élevés d'AT1R-Ac et d'ETAR-Ac. Notre approche thérapeutique multimodale conventionnelle, qui a été utilisée par analogie avec les greffes barrières chez des patients hautement immunisés contre les antigènes HLA, n'a conduit qu'à une réduction partielle et transitoire des titres AT1R-Ac et ETAR-Ac avec une évolution clinique globalement insatisfaisante. Il reste à voir si de nouveaux schémas d'induction avec d'autres agents biologiques anti-cellules B tels que le daratumumab, peut-être en conjonction avec le spartan double AT1R et ETAR, permettent un résultat plus favorable chez ces patients difficiles à traiter.
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Conflit d'intérêtLes auteurs déclarent n'avoir aucun conflit d'intérêts.
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