Greffe de rein : immunosuppression post-transplantation

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PARTIE Ⅱ : Sélection du diabète sucré et de l'immunosuppression après la greffe chez les receveurs de rein plus âgés et obèses

David A & Axelrod, et al.

Justification et objectif : Post-transplantationdiabète sucré (DM) aprèstransplantation rénaleaugmente la morbidité et la mortalité, en particulier chez les bénéficiaires âgés et obèses. Nous avons cherché à examiner l'impact deimmunosuppressionsélection sur le risque depost-transplantationDM chez les personnes âgées et obèsesgreffe du reindestinataires.

Étudier le design:Étude rétrospective de la base de données. Cadre et participants : receveurs d'une greffe de rein uniquement âgés de plus de 18 ans ou égaux à 18 ans entre 2005 et 2016 aux États-Unis à partir des enregistrements du système de données rénales des États-Unis, qui intègrent les enregistrements du réseau d'approvisionnement et de transplantation d'organes/United Network for Organ Sharing avec les demandes de facturation de Medicare . Expositions : diversesimmunosuppressionschémas thérapeutiques dans les 3 premiers mois après la greffe.

Résultats : Development of DM >3 mois à-1 an après la greffe.

Approche analytique:Nous avons utilisé la régression multivariée de Cox pour comparer l'incidence despost-transplantationMP parimmunosuppressionavec le schéma de référence de thyroglobuline (TMG) ou d'alemtuzumab (ALEM) avec tacrolimus plus acide mycophénolique plus prednisone en utilisant la pondération par propension inverse.

Résultats:12,7 pour cent degreffe du reindestinataires développéspost-transplantationDM avec des incidences plus élevées chez les personnes âgées (255 ans vs<55 years:16.7%="" vs="" 10.1%)and="" obese="" (body="" mass="" index="" [bml]≥30="" kg/m²="" vs=""><30 kg/m∶17.1%="" vs="" 10.9%）pa-tients.="" the="" incidence="" of="">post-transplantationLe DM était plus faible avec l'évitement des stéroïdes [TMG/ALEM plus pas de prednisone (8,4 %) et IL2rAb plus pas de prednisone (9,7 %)] que TMG/ALEM avec trithérapie (13,1 %). Après ajustement pour les caractéristiques du donneur et du receveur, TMG/ALEM avec l'évitement des stéroïdes a été bénéfique pour tous les groupes [âge < 55 ans : fc="" ajusté="" (ahr),="" 0.63="" (intervalle="" de="" confiance="" à="" 95 %="" [cl],="" 0.54-0.72)="" ;="" âge="" supérieur="" ou="" égal="" à="" 55 ans :="" ahr,0.69="" (ic="" à="" 95 %="" 0.60-0.79 ;=""><30 kg/m²∶ahr,0.69="" (95%cl,="" 0.60-0.78）;="" bmi≥="" 30="" kg/m²∶="" ahr,0.67="" (95%cl,="" 0.57-0.79)].="" however,="" il2rab="" with="" steroid="" avoidance="" was="" beneficial="" only="" for="" older="" patients="" (ahr,="" 0.76;="" 95%="" cl,="" 0.58-0.99)="" and="" for="" those="" with=""><30 kg/m²（ahr,="" 0.63;95%="" cl,="">

Limites:Étude rétrospective et manque de données surimmunosuppressionniveaux.

Conclusion :L'impact bénéfique de l'évitement des stéroïdes par le tacrolimus surpost-transplantationLe DM semble différer selon l'âge du patient et le régime d'induction.

bénéfice cistanche : nourrit le rein et traite le reinmaladie

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RÉSULTATS

Caractéristiques cliniques

Parmi 193 984greffe du reinreceveurs au cours de la période d'étude, 40, 108 avaient une assurance-maladie au moment de la greffe et n'avaient pas de diabète avant la greffe. Par rapport à la population générale des greffés, l'échantillon d'étude des bienfaisances de Medicare sans diabète différait par l'âge, la race, le statut d'emploi, l'IMC et la cause de l'insuffisance rénale terminale (tableau 1), conformément aux rapports antérieurs. Parmi l'échantillon, 38,0 % des bénéficiaires avaient 55 ans ou plus, 58,8 % étaient des hommes, 30,2 % étaient afro-américains et 27,5 % avaient un IMC supérieur ou égal à 30 kg/m2. TMG/ALEM plus trithérapie était le plus courantimmunosuppression(47,2 %), suivi de TMG/ALEM plus pas de prednisone (20.0 %), IL2rAb plus trithérapie (16,0 %), des schémas thérapeutiques à base de CsA (5,6 %) et mTORi à base de médicaments (5,7 %). L'IL2rAb sans prednisone (2,2 %) et le tacrolimus ou le tacrolimus plus prednisone avec toute induction (3,3 %) n'étaient pas couramment utilisés. La distribution des caractéristiques cliniques degreffe du reinles bénéficiaires variaient entreimmunosuppressionthérapeutiques (tableau 1).

Incidence et risque de diabète post-transplantation

Parmi différentsImmunosuppressionRegimens: Older Versus Younger The incidence of DM >3 mois à-1 an après la greffe était significativement plus élevée chez les personnes âgées de l'échantillon (âge supérieur ou égal à 55 ans, 16,7 % contre<55 years,="" 10.1%;="" p="" <="" 0.001).="" among="" older="" patients,="" the="" incidence="" of="">post-transplantationLe DM au cours des 12 mois variait de plus de 2,3- d'un régime à l'autre, allant de 11,6 % chez les patients sous TMG/ALEM sans prednisone à 26,3 % chez les patients sous régimes à base de mTORi (Fig. 1A). Chez les patients plus jeunes, l'incidence depost-transplantationLe DM variait de 6,1 % (IL2rAb plus pas de prednisone) à 20,2 % (mTORi).

Après ajustement pour tenir compte des différences potentielles de confusion dues aux caractéristiques cliniques, les risques depost-transplantationLe DM est resté significativement différent selon les régimes (Fig 2A). Chez les receveurs plus âgés, le risque depost-transplantationLe DM a diminué chez les personnes traitées avec TMG/ ALEM sans prednisone [risque relatif ajusté (aHR), {{0}}.69 ; IC à 95 %, 0.60-0.79] ou avec IL2rAb sans prednisone (aHR, 0.76 ; IC à 95 %, 0.58-0.99), alors que les risques étaient plus élevés avec la thérapie à base de mTORi et les régimes à base de CsA qu'avec le TMG/ALEM plus la trithérapie. L'impact de mTORiimmunosuppressionsur le risque depost-transplantationLe DM variait selon l'âge [âge supérieur ou égal à 55 ans : aHR, 1,69 (IC à 95 %, 1,46- 1,96) ; âge < 55 ans : ahr,="" 1,24="" (ic="" à="" 95 %,="" 1,03-1,49) ;="" interaction="" par="" âge="" p="0.002]." chez="" les="" patients="" plus="" jeunes,="" seuls="" le="" tmg/alem="" plus="" l'absence="" de="" prednisone="" étaient="" associés="" à="" un="" risque="" plus="" faible="">post-transplantationDM (aHR, {{0}}.63 ; IC à 95 %, 0.54- 0.72). Il n'y avait aucun avantage statistiquement significatif à IL2rAb plus aucun régime de prednisone chez les patients plus jeunes.

Figure 1.Differential incidences of DM >3 mois à -1 an après la greffe parmigreffe du reinles malades selonimmunosuppressionrégime basé sur (A) l'âge au moment de la greffe et (B) l'IMC au moment de la greffe. La trithérapie était composée de Tac plus MPA/AZA plus Pred. Abréviations : ALEM, alemtuzumab ; AZA, azathioprine; IMC, indice de masse corporelle ; CsA, cyclosporine A; DM, diabète sucré ; IL2rAb, anticorps anti-récepteur de l'interleukine-2 ; ISx,immunosuppression; MPA, acide mycophénolique ; mTORi, cible mammifère de l'inhibiteur de la rapamycine ; Pred, prednisone; Tac, tacrolimus ; TMG, thyroglobuline.

Effet de l'obésité sur les risques de diabète post-transplantation parmi différents régimes d'immunosuppression

Les patients obèses avaient des risques significativement plus élevés depost-transplantationDM, quel que soit leimmunosuppression regimen (BMI < 30 kg/m2: 10.9%, BMI ≥ 30 kg/m2: 17.1%; P < 0.0001). Obese patients treated with mTORi-based regimens had the highest incidence of DM >3 mois à- 1- an après la greffe (32,4 % ), alors que les patients non obèses sous tacrolimus ou tacrolimus plus prednisone avaient le taux le plus bas (7,1 % ; Fig 1B). L'utilisation de TMG/ALEM sans prednisone a réduit le risque depost-transplantationDM chez les patients ayant un IMC supérieur ou égal à 30 kg/m2 à 11,5 %, alors que 16,0 % des patients sous IL2rAb et sans prednisone ont développépost-transplantationDM.

Après ajustement pour la confusion, l'évitement des stéroïdes avec induction TMG/ALEM a réduit le risque depost-transplantationDM chez les patients obèses (aHR, {{0}}.67 ; IC à 95 %, 0.57-0.76 ; Fig 2B). À l'inverse, l'évitement des stéroïdes avec l'induction de l'IL2rAb a entraîné un risque de diabète post-transplantation équivalent à celui des patients obèses traités par trithérapie (aHR, 0.99 ; IC à 95 %, 0.66-1.49). Le risque depost-transplantationLe DM avec la thérapie basée sur mTORi était significativement plus élevé que celui de la trithérapie (aHR, 1,40 ; IC à 95 %, 1.12-1.75). Chez les patients non obèses, les deux régimes d'évitement des stéroïdes étaient associés à des taux plus faibles depost-transplantationDM [TMG/ALEM plus pas de prednisone : aHR, {{0}}.69 (IC à 95 %, 0.60-0.78) ; IL2rAb : aHR, 0.63 (IC à 95 %, 0.46-0.87)], alors que l'utilisation de mTORi augmentait le risque (aHR, 1,22 ; IC à 95 %, 1.04-1 .44).

Figure 2. Adjusted risks of DM >3 mois à -1 ans après la greffe chez les patients traités avec différentsimmunosuppressionschémas basés sur (A) l'âge au moment de la greffe et (B) l'IMC au moment de la greffe. La triple thérapie était composée de Tac plus acide mycophénolique/azathioprine plus Pred. Abréviations : AHR, rapport de risque ajusté ; ALEM, alemtuzumab ; IMC, indice de masse corporelle ; CsA, cyclosporine A; IC, intervalle de confiance ; DM, diabète sucré ; IL2rAb, anticorps anti-récepteur de l'interleukine-2 ; ISx,immunosuppression; mTORi, cible mammifère de l'inhibiteur de la rapamycine ; Pred, prednisone; Tac, tacrolimus ; TMG, thyroglobuline.

DISCUSSION

Cette étude d'un vaste échantillon contemporain degreffe du reinpatients confirme un bénéfice global des régimes épargnant les corticostéroïdes chez les patients à risque depost-transplantationDM, y compris les patients qui sont plus âgés ou qui ont un IMC plus élevé, après ajustement pour les conditions comorbides (par exemple, l'hépatite C) et les caractéristiques du patient (par exemple, la race/l'origine ethnique). Bien que les recommandations publiées actuellement suggèrent queimmunosuppressionles schémas thérapeutiques doivent être choisis pour fournir les « meilleurs résultats immunologiques » pour les patients, quel que soit lepost-transplantationrisque de diabète sucré, cette recommandation ne tient pas compte des différences degreffe du reinrisques et avantages pour les bénéficiaires.5,44 Des études antérieures ayant évalué les risquespost-transplantationDM parmigreffe du reindestinataires avec diversimmunosuppressionles schémas thérapeutiques n'ont pas été mis à jour avec le traitement d'entretien actuel à base de tacrolimus et une induction efficace.

Les patients plus âgés (âge supérieur ou égal à 55 ans) présentent un risque accru depost-transplantationDM et semblent être gérés de manière optimale avec un régime sans stéroïde lorsqu'il est accompagné d'une induction appropriée (soit TMG/ALEM ou IL-2rAb). Les populations de patients greffés plus âgés sont plus à risque de complications non infectieuses et sont moins susceptibles d'avoir un rejet après la greffe en raison de l'immunosénescence.22-26,37,39-43,50 Des données récentes d'une analyse du registre des greffes ont a suggéré des avantages potentiels pour la survie du patient et du greffon d'une intensité plus faibleimmunosuppressionrégimes (p. ex., régimes épargnant les stéroïdes) pour les personnes âgéesgreffe du reinreceveurs.50 À l'inverse, les patients plus jeunes et obèses tirent un bénéfice des régimes d'évitement des stéroïdes, mais seulement si le risque compensatoire de rejet est atténué par la thérapie de déplétion des lymphocytes T (TMG/ALEM).

Il existe des données contradictoires sur les bénéfices à long terme du sevrage des stéroïdes par rapport à un traitement à long terme par des corticostéroïdes à faible dose sur le risque depost-transplantationDM.41,42 Bien que le retrait de 10 mg de prednisone par jour ait été associé à une résistance à l'insuline plus faible, il y a moins de certitude quant au bénéfice de son élimination dansgreffe du reinreceveurs recevant des doses plus faibles de prednisone, telles que 5 mg par jour.58,59 Un rapport antérieur a suggéré que la sensibilité à l'insuline s'améliorait en diminuant la dose de prednisone de 10 mg/jour à 5 mg/jour, mais il n'y avait pas d'amélioration supplémentaire lors du retrait à partir d'une dose de 5-mg.59 Les données cliniques sur les avantages des protocoles d'évitement des stéroïdes ont évolué à mesure que les régimes d'entretien sont passés de la CsA au tacrolimus. Dans l'essai HARMONY comparant les régimes d'induction chez des patients ayant tous reçu du tacrolimus plus de l'acide mycophénolique, l'arrêt rapide des corticostéroïdes était lié à une incidence plus faible depost-transplantationDM sans augmenter le risque de rejet.60 Il existe des données limitées dans les études précédentes sur les effets de l'évitement/du retrait des stéroïdes chez les receveurs âgés et obèses.41,42,61-64 Une étude récente du Registre scientifique des receveurs de greffes (SRTR) de 44 635 premiersgreffe de reint les receveurs avec un IMC supérieur ou égal à 30 kg/m2 ont également montré que les receveurs avec un entretien sans prednisoneimmunosuppressionont eu des résultats significativement meilleurs, y compris la survie du patient et du greffon, par rapport aux receveurs sous traitement d'entretienimmunosuppressionavec la prednisone.65 Dans cette étude, la poursuite de tout régime de prednisone était associée à des taux plus élevés depost-transplantationDM chez les patients à faible et à haut risque.

Les CNI sont bien reconnus comme augmentant le risque d'hyperglycémie, car ils altèrent la sensibilité à l'insuline, diminuent la libération d'insuline et endommagent directement les cellules des îlots pancréatiques.22-26,66 Par conséquent, la minimisation ou l'évitement des CNI comme stratégie pour réduire le risque depost-transplantationLe DM a été évalué.67 L'essai contrôlé randomisé DIRECT a confirmé la diabétogénicité accrue du tacrolimus par rapport à la CsA chez les receveurs d'ungreffe du rein.68,69 Cependant, cet essai a utilisé des concentrations minimales de tacrolimus qui étaient beaucoup plus élevées que celles utilisées dans la pratique actuelle. Inversion du diabète après remplacement du tacrolimus par la CsA dansgreffe du reinmalades avecpost-transplantationDM a été rapporté.70 Ainsi, la conversion du tacrolimus en CsA pour améliorer le métabolisme du glucose chez les greffés a été proposée.71 Cependant, le tacrolimus est supérieur pour prévenir le rejet aigu, et des épisodes de rejet accrus après la conversion du tacrolimus en CsA ont été rapportés. , conduisant probablement à la reprise de la corticothérapie chronique.40,72 L'étude actuelle n'a pas confirmé une réduction du risque depost-transplantationDM dans les régimes de novo à base de CsA par rapport aux régimes à base de tacrolimus avec évitement des stéroïdes. Il est possible que l'effet diabétogène du tacrolimus soit dose-dépendant et que les concentrations minimales de tacrolimus utilisées en pratique clinique chez les receveurs âgés n'aient pas été aussi élevées que celles des receveurs plus jeunes, ce qui explique pourquoi un risque comparable depost-transplantationLe DM a été observé par rapport aux schémas thérapeutiques à base de CsA dans cette population.73 Alternativement, l'utilisation peu fréquente de CsA peut limiter la puissance statistique dans cette analyse de sous-groupe. De plus, les effets diabétogènes du tacrolimus sont probablement exacerbés par l'utilisation concomitante de stéroïdes. Ainsi, par rapport au tacrolimus et à la CsA dans les régimes de trithérapie, il n'y avait aucun avantage significatif pour l'un ou l'autre des CNI. En l'absence de stéroïdes, la protection supérieure du tacrolimus contre le rejet peut diminuer l'incidence despost-transplantationDM en limitant l'utilisation de stéroïdes à forte dose pour le rejet. Il est important de noter qu'étant donné l'utilisation relativement rare de la CsA à l'échelle nationale, le régime de CsA dans notre étude incluait à la fois des patients épargnant les stéroïdes et des patients en trithérapie. Cependant, étant donné les taux élevés de rejet chez les patients atteints de CsA sans prednisone, il est peu probable que l'épargne systématique de la prednisone soit utilisée fréquemment ; ainsi, l'inclusion de patients CsA agrégés est appropriée.

L'utilisation de schémas thérapeutiques de novo à base de mTORi s'est généralement révélée inférieure à l'entretien au tacrolimus, compte tenu du risque accru de rejet. Des examens antérieurs des données du US Renal Data System ont également démontré que l'utilisation du sirolimus est associée à un risque accru depost-transplantationDM, probablement en raison de l'impact de l'utilisation à long terme de la prednisone dans cette population.39 L'incidence depost-transplantationLe diabète sucré était plus élevé avec le sirolimus (associé au mycophénolate mofétil ou aux CNI) qu'avec le CNI et le mycophénolate mofétil seuls.post-transplantationDM à un taux d'incidence entre ceux des patients sous CsA et tacrolimus.40 De plus, une réduction de la sensibilité à l'insuline et une réponse insulinique compensatoire affaiblie subsistent lorsque les receveurs passent de la CsA ou du tacrolimus au sirolimus, ce qui suggère que l'utilisation de mTORi à eux seuls ne suffisent pas à inverser l'hypométabolisme des receveurs de greffe.74 Parmigreffe du reinpatients, notre étude a également établi qu'un régime basé sur mTORi n'apportait pas d'avantages contre le risque de diabète post-transplantation. Étant donné que des études rétrospectives identifient des associations de schémas thérapeutiques à base de mTORi avec un risque accru de mortalité, en particulier chez les personnes âgéesgreffe du reinreceveurs, l'utilisation de ces régimes pour éviter le tacrolimus ne semble pas être bénéfique.50,75

Cette étude basée sur un registre a des limites. Premièrement, en fonction de la nature de la base de données, les données surimmunosuppressionniveaux, y compris les niveaux creux de CNI et / ou mTORi, et d'autres données de laboratoire n'étaient pas disponibles. Les données suggèrent que les effets du tacrolimus sur le risque depost-transplantationLes DM dépendent de la dose et sont prononcés chez les receveurs ayant des antécédents d'hypertriglycéridémie et de résistance à l'insuline.73,76 Deuxièmement, le choix deimmunosuppressionle régime peut avoir été affecté par des facteurs de risque non saisis dans la base de données, tels que des épisodes de rejet antérieurs ; caractéristiques du donneur; intolérance aux médicaments standard, y compris les anomalies hématologiques ; une histoire de malignité; ou l'incapacité de payer ces médicaments. Les receveurs à haut risque de diabète post-transplantation peuvent avoir été passés à la CsA de manière préventive, augmentant artificiellement le risque de diabète post-transplantation dans ce groupe. Enfin, l'incidence depost-transplantationLe DM dans notre étude était de 12,7 % au cours de la première année, ce qui est légèrement inférieur à celui des rapports précédents basés sur l'examen des dossiers cliniques.7-9 Le test de tolérance au glucose par voie orale est le test préféré pour diagnostiquerpost-transplantationDM, mais les résultats de ce test ne sont pas disponibles dans les demandes d'assurance-maladie ou les données OPTN.44 Il est possible quepost-transplantationLe DM a été sous-déclaré lorsqu'il a été déterminé à partir des codes de diagnostic de Medicare, mais il n'y a aucune raison de croire que la sous-déclaration diffère parimmunosuppressionrégime. Par conséquent, les conclusions présentées dans cet article devraient être valides et fondées sur l'étude de l'un des plus grands échantillons de greffés âgés examinés pour ce résultat à ce jour.

En résumé, parmi les assurés par Medicaregreffe du reinreceveurs, sans stéroïdesimmunosuppressionest associé à un moindre risque depost-transplantationDM. Ce bénéfice a été confirmé chez les patients à haut risque (personnes âgées ; IMC supérieur ou égal à 30 kg/m) ; cependant, l'importance de l'épuisement concomitant des cellules différait. Ces données appuient la prise en compte du risque de complications non immunitaires ainsi que du risque de rejet lors de la sélectionimmunosuppressionrégimes dansgreffe du reinreceveurs, afin de minimiser la morbidité des patientsimmunosuppression-effets secondaires associés.

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