Diminution des lipides au-delà des statines et problèmes méthodologiques dans les essais cliniques cardiovasculaires

Ce Focus Issue sur les essais cliniques contient l'état de l'art'Fonction rénaleévaluation et détermination des paramètres dans les essais cliniquespar Muhammad Shahzeb Khan de la Duke University School of Medicine à Durham, Caroline du Nord, États-Unis, et ses collègues.1 Le risque de mortalité et d'événements cardiovasculaires indésirables augmente de plusieurs fois à mesure que l'on estimeglomérulairefitaux de filtration(DFGe) tombe en dessous de 60 mL/min/1,73 m2, surtout à,45 mL/min/1,73 m2. Notamment, la présence demaladie rénale chroniqueau DFGe,60 mL/min/1,73 m2 est un facteur de risque cardiovasculaire indépendant.2–6 Les auteurs notent que l'hétérogénéité dans la déclaration de la fonction rénale, des résultats rénaux et definitions pour les paramètres rénaux dans les essais cliniques, il est difficile de comparer les résultats et d'évaluer les bénéfices supplémentairesfit d'interventions à travers les essais. Les auteurs ont mené une revue systématique de la détermination des variables rénales de base, de la déclaration des paramètres rénaux et definitions utilisées pour caractériser ces paramètres dans les essais sur le diabète sucré de type 2 (DT2), l'insuffisance rénale et l'insuffisance cardiaque (IC). Medline, Scopus et ClinicalTrials.gov ont été recherchés de janvier 2014 à janvier 2021 pour de grandes (.1000 participants) Essais sur le DT2, l'IC et les maladies rénales et leurs analyses secondaires. Les publications d'essais et les annexes supplémentaires ont été consultées pour extraire les données pertinentes. Trente-trois essais (16 DT2, 10 IC et 7 maladies rénales) ont été inclus. Treize essais n'incluaient pas de patients atteints de DFGe,30 mL/min/1,73 m2 et, pour les essais qui l'ont fait, la représentation de cette cohorte variait de 0,1 % à 15 %. Les rapports sur la fonction rénale initiale et l'albuminurie sont restés faibles, en particulier dans les essais sur l'IC. Une variabilité a été observée dans le definition de l’insuffisance rénale chronique, baisse soutenue du DFGe, insuffisance rénale terminale, mort rénale et critère d’évaluation composite rénal dans les essais. La pente du DFGe a été rapportée dans moins de la moitié des essais, avec des différences observées dans les modèles statistiques, le definition de la pente aiguë ou chronique et durée du suivi à travers les essais. Signifiil n'y a pas d'hétérogénéité dans les rapports surfonction rénaleet les résultats rénaux dans les grands essais sur le DT2, les reins et l'IC soulignent la nécessité pour les futures parties prenantes de rédiger une solution consensuelle. Pro détailléfile nombre de patients au départ, l'augmentation d'un plus grand nombre de patients atteints d'une maladie rénale avancée et la standardisation du traitement.fiLes nitions dans les essais peuvent améliorer la capacité de comparer les résultats entre les essais

NOUVELLE FORMULATION À BASE DE PLANTES POUR LA SANTÉ DES REINS

L'hypertriglycéridémie (HTG) est associée à unrisque accru d’événements cardiovasculaires.7,8 Dans un article de recherche clinique intitulé « Réduction de l'apolipoprotéine C-III chez les sujets présentant une hypertriglycéridémie modérée et un risque cardiovasculaire élevé », Jean-Claude Tardif de l'Institut de Cardiologie de Montréal au Canada et ses collègues notent que cet essai clinique a évalué le clearsen, un Oligonucléotide antisens conjugué à la N-acétylgalactosamine ciblé sur l'ARNm hépatique de l'APOC3 pour inhiber la production d'apolipoprotéine C-III (apoC-III), en abaissant les taux de triglycérides chez les patients à haut risque de maladie cardiovasculaire établie ou atteints.9

Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et de détermination de la dose a été menée chez 114 patients présentant des triglycérides sériques à jeun de 2 00 à 500 mg/dL (2,26 à 5,65 mmol/L). Les patients ont reçu de l'olezarsen (10 ou 50 mg toutes les 4 semaines, 15 mg toutes les 2 semaines ou 10 mg chaque semaine) ou un placebo salin par voie sous-cutanée pendant 6 à 12 mois. Le critère d'évaluation principal était la variation en pourcentage des taux de triglycérides à jeun entre le début et le sixième mois d'exposition. Le traitement par olezarsen a entraîné une réduction moyenne du pourcentage de triglycérides de 23 % avec 10 mg toutes les 4 semaines, de 56 % avec 15 mg toutes les 2 semaines, de 60 % avec 10 mg toutes les semaines et de 60 % avec 50 mg toutes les 4 semaines, par rapport à une augmentation. de 6 % pour le groupe placebo regroupé (les valeurs P variaient de 0,0042 à 0,0001 par rapport au placebo) (Figure 1). Il n’y a eu aucune modification de la numération plaquettaire, ni de la fonction hépatique ou rénale dans aucun des groupes olezarsen. L'événement indésirable le plus fréquent était un léger érythème au site d'injection.

Les auteurs concluent que l'olezarsen réduit significativement l'apoC-III, les triglycérides et les lipoprotéines athérogènes chez les patients présentant une HTG modérée et présentant un risque élevé ou avec unemaladie cardiovasculaire.

Figure 1 Effet de l'olezarsen sur les taux de triglycérides à jeun. (A) Les moindres carrés signifient les changements en pourcentage des triglycérides entre la ligne de base et le point temporel de l’analyse principale. (B) Les changements temporels des triglycérides dans chacun des groupes de dose. Les barres d'erreur indiquent l'intervalle de confiance à 95 %. Le principal moment d’analyse était la semaine 27 pour l’administration hebdomadaire et la semaine 25 pour l’administration mensuelle. La moyenne des moindres carrés du pourcentage de variation par rapport à la ligne de base (intervalle de confiance à 95 %) dans chaque groupe de traitement et la valeur P de chaque groupe de traitement Olezarsen par rapport au groupe placebo regroupé ont été estimées à l'aide d'un modèle ANCOVA avec le groupe de traitement comme facteur fixe et valeur de base transformée en log comme covariable.

La contribution est accompagnée d'un éditorial de Robert Hegele de l'Université Western à London, Ontario, Canada.10 Hegele note que nous sommes maintenant sur le point de déterminer de manière définitive si l'inhibition de l'apo C-III présente un bénéfice supplémentaire pour les patients traités aux statines avec des symptômes résiduels légers à HTG modérée. Un essai randomisé analogue visant à déterminer si le fénofibrate présente un bénéfice similaire dans une population similaire via un mécanisme différent est en cours. Du point de vue d'un lipidologue qui s'occupe de patients atteints d'HTG légères à sévères, Hegele déclare qu'il est encourageant que nous puissions bientôt disposer de traitements pour contrôler toutes les formes d'HTG et leurs conséquences cliniques.

Les auteurs concluent que les effets bénéfiques de l'anacétrapib sur les événements coronariens majeurs ont augmenté avec un suivi plus long et qu'aucun effet indésirable n'est apparu sur la mortalité ou la morbidité non vasculaire. Ces résultats illustrent l'importance d'un traitement et d'une durée de suivi suffisamment longs dans les essais randomisés sur les agents modifiant les lipides pour évaluer tous leurs avantages et leurs inconvénients potentiels. La contribution est accompagnée d'un éditorial d'Ulrich Laufs de l'Universitätsklinikum de Leipzig et de Thimoteus Speer de l'Université de la Sarre en Allemagne.12 Les auteurs soulignent que les points forts importants de la période de suivi prolongée de REVEAL incluent un grand nombre de participants randomisés et le Taux d'achèvement de 99 % de la période d'observation prolongée, démontrant l'excellente qualité de l'étude. Les données montrent clairement que la réduction absolue des événements coronariens majeurs dans le groupe anacétrapib était 50 % plus importante à 6 ans qu'elle ne l'avait été à la fin de la période de traitement de 4- ans. Les données sont très instructives pour les développements futurs potentiels de médicaments qui modifient la production ou la fonction de la CETP et qui pourraient exercer des réductions significativement plus importantes des lipoprotéines contenant l'apoB, le mécanisme qui semble conduire à la réduction des risques. En outre, l'étude fournit des preuves irréfutables que les effets bénéfiques de la réduction du cholestérol LDL/non HDL sur les résultats cardiovasculaires augmentent avec chaque année de traitement et qu'un suivi suffisant est obligatoire pour éviter de sous-estimer les effets du traitement.

Ce numéro contient également un article Point de vue intitulé « Pourquoi les antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes sont-ils la Cendrillon dans le traitement fondé sur des données probantes de l'infarctus du myocarde compliqué d'une insuffisance cardiaque ? » Leçons de PARADISE-MI' par Bertram Pitt de la faculté de médecine de l'Université du Michigan à Ann Arbor, MI, États-Unis, et ses collègues.13 PARADISE-MI a comparé le sacubitril/valsartan au ramipril dans le contexte post-IM (dans les 7 jours) chez les patients présentant une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure ou égale à 40 % et/ou une congestion pulmonaire, plus tout facteur « d'augmentation du risque » chez les personnes âgées de plus de 70 ans, DFGe, 60 mL/min/ 1,73 m2 , diabète sucré, antécédents d'IM, fibrillation auriculaire, FEVG, 30 %, classe Killip supérieure ou égale à III, ou IM sans reperfusion. Les résultats ont montré que même si le sacubitril/valsartan était sûr et bien toléré, il n'était pas supérieur au ramipril chez les patients post-IM présentant une FEVG réduite et/ou des signes d'IC. Une observation frappante que notent les auteurs dans ce point de vue est que seulement 42 % des patients ont été traités avec un antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes (ARM) comme traitement de fond dans l'étude PARADISE-MI, contre 85 % recevant un bêtabloquant, 78 % ayant déjà reçu un traitement par angiotensine. traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion (ACEi)/un bloqueur des récepteurs de l'angiotensine (ARA), et 95 % reçoivent une statine. Les auteurs se demandent pourquoi les ARM ont été considérablement sous-utilisées dans l'essai PARADISE-MI malgré les preuves bien documentées, par exemple dans l'essai EPHESUS, selon lesquelles les ARM améliorent les résultats dans ce contexte en plus d'un traitement de fond optimal comprenant des bêtabloquants et des IECA/ARA. . Les auteurs notent également que la sous-utilisation frappante de l’ARM observée dans l’essai PARADISE-MI reflète une sous-utilisation générale de l’ARM et une mauvaise adhésion aux lignes directrices dans cette population. Ils concluent que l’introduction de nouveaux agents hypokaliémiants tels que le patiromer et le cyclosilicate de sodium et de zirconium laissait entrevoir la promesse qu’ils augmenteraient l’utilisation des ARM chez les patients à risque d’hyperkaliémie et, par conséquent, réduiraient la morbidité et la mortalité grâce à une utilisation accrue des ARM. Enfin, l’introduction récente d’ARM non stéroïdiens, comme l’énone plus fine, pourrait potentiellement accroître l’utilisation des ARM chez les patients post-IM, à condition que des essais de puissance adéquate soient réalisés dans cette population.14

Dans un autre article de Viewpoint intitulé « Partenariat des patients dans les essais cliniques cardiovasculaires », Faiez Zannad de l'hôpital universitaire de Nancy en France et ses collègues soulignent que les patients sont en fin de compte les utilisateurs finaux des thérapies médicales et doivent être activement intégrés en tant que contributeurs et décideurs. -les fabricants dans le processus de développement de produits tout au long du cycle de vie des produits.15 Ceci est de plus en plus reconnu par les patients, les enquêteurs, les régulateurs, les payeurs, les sponsors et les revues médicales. Cependant, la recherche cardiovasculaire reste en retard sur d'autres domaines en termes d'ampleur de l'implication des patients et de sensibilisation aux essais cliniques dans la recherche cardiovasculaire. De véritables partenariats avec les patients dans le développement de thérapies cardiovasculaires peuvent permettre une reconnaissance plus rapide des besoins non satisfaits, assurer l'alignement des priorités de développement de produits avec les priorités des patients, améliorer l'efficacité des essais (par exemple, le recrutement) et garantir que les résultats intéressants pour les patients sont mesurés dans les essais ( par exemple qualité de vie). Cet article passe en revue les initiatives en cours et les opportunités restantes pour impliquer les patients dans la recherche clinique cardiovasculaire. Les rédacteurs espèrent que les lecteurs de ce numéro du European Heart Journal y trouveront leur intérêt.

Références

1. Khan MS, Bakris GL, Packer M, Shahid I, Anker SD, Fonarow GC et al. Évaluation de la fonction rénale et détermination des paramètres dans les essais cliniques. Eur Heart J 2022 ; 43 : 1379-1400.

2. Neuen BL, Oshima M, Perkovic V, Agarwal R, Arnott C, Bakris G et al. Effets de la canagliflozine sur le potassium sérique chez les personnes atteintes de diabète et d'insuffisance rénale chronique : l'essai CREDENCE. Eur Heart J 2021 ;42 : 4891–4901.

3. Stefanini GG, Briguori C, Cao D, Baber U, Sartori S, Zhang Z et al. Ticagrelor en monothérapie chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique subissant une intervention coronarienne percutanée : TWILIGHT-CKD. Eur Heart J 2021 ;42 :4683–4693.

4. Crea F. Dyslipidémies lors d'accidents vasculaires cérébraux, d'insuffisance rénale chronique et de sténose aortique : les nouvelles frontières de la réduction du cholestérol. Eur Heart J 2021 ; 42 : 2137-2140.

5. Marx N, Floege J. Dapagliflozin, maladie rénale chronique avancée et mortalité : nouvelles perspectives de l'essai DAPA-CKD. Eur Coeur J 2021;42:1228–1230

. 6. Heerspink HJL, Sjöström CD, Jongs N, Chertow GM, Kosiborod M, Hou FF et al. Effets de la dapagliflozine sur la mortalité chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique : une analyse prédéfinie de l'essai contrôlé randomisé DAPA-CKD. Eur Heart J 2021 ; 42 : 1216-1227.

7. Gaudet D, Karwatowska-Prokopczuk E, Baum SJ, Hurh E, Kingsbury J, Bartlett VJ et al. Vupanorsen, un médicament antisens conjugué à la N-acétyl galactosamine à l'ARNm d'ANGPTL3, abaisse les triglycérides et les lipoprotéines athérogènes chez les patients atteints de diabète, de stéatose hépatique et d'hypertriglycéridémie. Eur Heart J 2020;41 : 3936–3945.

8. Lawler PR, Kotrri G, Koh M, Goodman SG, Farkouh ME, Lee DS et al. Risque réel d'issues cardiovasculaires associées à l'hypertriglycéridémie chez les personnes atteintes d'une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse et éligibilité potentielle aux thérapies émergentes. Eur Heart J 2020 ;41 :86–94.

9. Tardif JC, Karwatowska-Prokopczuk E, Amour ES, Ballantyne CM, Shapiro MD, Moriarty PM, et al. Réduction de l'apolipoprotéine C-III chez les sujets présentant une hypertriglycéridémie modérée et à risque cardiovasculaire élevé. Eur Heart J 2022 ; 43 : 1401-1412. 10. Hégéle RA. Inhibition de l'apolipoprotéine C-III pour réduire les triglycérides : un anneau pour les gouverner tous ? Eur Heart J 2022 ; 43 : 1413-1415.

11. Sammons E, Hopewell JC, Chen F, Stevens W, Wallendszus K, Valdes-Marquez E et al. Sécurité et efficacité à long terme de l'anacétrapib chez les patients atteints d'une maladie vasculaire athéroscléreuse. Eur Coeur J 2022;43:1416–1424

. 12. Laufs U, Speer T. Sécurité et efficacité à long terme de l'anacétrapib chez les patients atteints d'une maladie vasculaire athéroscléreuse. Eur Heart J 2022 ; 43 : 1425-1427.

13. Pitt B, Ferreira JP, Zannad F. Pourquoi les antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes sont-ils la Cendrillon dans le traitement fondé sur des preuves de l'infarctus du myocarde compliqué d'une insuffisance cardiaque ? Leçons de PARADISE-MI. Eur Heart J 2022 ; 43 : 1428-1431. 14. Adamson C, Jhund PS. Apporter de la FIDÉLITÉ à l'estimation des effets du traitement de la finerénone dans l'insuffisance rénale chronique due au diabète de type 2. Eur Coeur J 2022;43 : 485–487