Lipidomique : nouvel aperçu des maladies rénales

Contact : Audrey Hu Whatsapp/hp : 0086 13880143964 E-mail :audrey.hu@wecistanche.com

Ying-Yong Zhao, Nosratola D. Vaziri, Rui-Chao Lin

Résumé

En raison de l'incidence du diabète de type-2 et de l'hypertension,un rein(IRC) est devenue un problème majeur de santé publique dans le monde. L'IRC entraîne la mort prématurée d'une maladie cardiovasculaire accélérée et de diverses autres complications. La détection précoce, la surveillance attentive de la fonction rénale et la réponse à l'intervention thérapeutique sont essentielles pour la prévention de la progression de l'IRC et de ses complications. Malheureusement, les biomarqueurs traditionnels de la fonction rénale ne sont pas suffisamment sensibles ou spécifiques pour détecter les stades précoces de la maladie lorsque l'intervention thérapeutique est la plus efficace. Par conséquent, des biomarqueurs plus sensibles deun reinmaladiesont nécessaires pour un diagnostic précoce, un suivi et un traitement efficace. L'IRC entraîne de profonds changements dans le métabolisme des lipides et des lipoprotéines qui, à leur tour, contribuent à la progression de l'IRC et de ses complications cardiovasculaires. Les lipides et les métabolites dérivés des lipides jouent des rôles divers et d'une importance cruciale dans la structure et la fonction des cellules, des tissus et des biofluides. La lipidomique est une branche de la métabolomique, qui englobe l'étude globale des lipides et de leur fonction biologique dans la santé et la maladie, y compris l'identification de biomarqueurs pour le diagnostic, le pronostic, la prévention et la réponse thérapeutique pour diverses maladies. Cette revue résume les développements récents en lipidomique et son application à diversun reinmaladiesy compris la glomérulonéphrite chronique, la néphropathie à IgA, l'insuffisance rénale chronique, le carcinome à cellules rénales, la néphropathie diabétique et l'insuffisance rénale aiguë dans la recherche clinique et expérimentale. Les technologies analytiques, l'analyse des données, ainsi que les biomarqueurs métaboliques actuellement connus des maladies rénales sont abordés. Les perspectives futures et les limites potentielles de la lipidomique sont discutées.

Cistanche deserticola prévientun reinmaladie, cliquez ici pour obtenir l'échantillon

1. INTRODUCTION

En raison de l'incidence du diabète de type-2 et de l'hypertension,un reinmaladie(MRC) est devenu un problème majeur de santé publique dans le monde. L'IRC entraîne une invalidité et un décès prématuré par suite d'une maladie cardiovasculaire accélérée et des complications qui l'accompagnent [1]. De nombreuses conditions pathologiques comprennent des troubles génétiques, métaboliques, toxiques, immunologiques, infectieux, hémodynamiques, mécaniques et autres qui conduisent au développement et à la progression deun reinmaladie. La détection précoce, la surveillance attentive de la fonction rénale et la réponse à l'intervention thérapeutique sont essentielles pour un diagnostic rapide et la prévention de la progression de l'IRC et de ses complications. Malheureusement, les marqueurs traditionnels de la fonction rénale sont insuffisamment sensibles ou spécifiques pour détecter l'IRC et ses complications cardiovasculaires ou autres à un stade précoce, lorsque l'intervention thérapeutique est la plus efficace. Par exemple, les biomarqueurs les plus couramment utilisés, à savoir la créatinine sérique et la clairance de l'urée et de la créatinine, sont fortement influencés par des facteurs indépendants de la fonction et de la structure intrinsèques des reins. Dans ce contexte, la masse musculaire affecte de manière significative la créatinine, l'apport en protéines et l'équilibre hydrique modulent l'urée, et l'utilisation d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou de bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine, ainsi que l'apport en protéines alimentaires, affecte la clairance de la créatinine. Il est donc nécessaire de développer des biomarqueurs sensibles et spécifiques pour la détection précoce de la maladie rénale et le suivi de sa progression et de sa réponse à une intervention thérapeutique. Un aperçu des différences dynamiques dans la régulation, l'interaction et la fonction génétiques, protéiques et métabolites dans les maladies rénales pourrait permettre d'identifier de nouveaux biomarqueurs diagnostiques et pronostiques et des cibles thérapeutiques [2–4].

L'IRC entraîne de profonds changements dans le métabolisme des lipides et des lipoprotéines [5–7]. Les troubles lipidiques associés, à leur tour, contribuent à la progression de l'IRC et de ses complications cardiovasculaires et autres [8-10]. La lipidomique, l'étude globale des lipides dans les cellules, les tissus et les biofluides, implique l'analyse des espèces lipidiques et de leur abondance pour élucider la fonction biologique, la localisation subcellulaire et la distribution tissulaire. Les lipides de faible poids moléculaire tels que les acides gras, les glycérolipides, les glycérophospholipides (GP) et les sphingolipides remplissent des fonctions diverses et complexes dans la santé et la maladie. Ils jouent un rôle important dans la régulation de la normaleun reinfonction et la pathogenèse deun reinmaladie. Des études antérieures ont montré une augmentation significative de l'expression de la cyclooxygénase glomérulaire -1 ou -2 dans des modèles hospitaliers et animaux de glomérulonéphrite [11–13] et une régulation à la hausse de l'expression de la cyclooxygénase glomérulaire -2 dans des modèles hospitaliers et animaux de lupus néphrite [13,14]. Il a été démontré que l'inhibition de la cyclooxygénase améliore la néphrite passive de Heymann et la néphrite lupique chez les animaux de laboratoire [14-16]. Les leucotriènes, associés aux lésions glomérulaires inflammatoires et au produit de la lipoxygénase (12-acide hydroxyeicosatétraénoïque), médiaient l'angiotensine II et le facteur de croissance transformant - -l'expansion mésangiale induite dans la néphropathie diabétique (DN) [17]. 20-Les acides hydroxyeicosatétraénoïque et époxyeicosatriénoïque ont été impliqués dans plusieurs formes de lésions rénales, y compris les lésions rénales dans le syndrome métabolique [18–20] et il a été démontré que les céramides jouent un rôle dans la pathogenèse des lésions rénales aiguës. Pris ensemble, il existe de plus en plus de preuves soutenant le rôle des lipides et des métabolites dérivés des lipides dans la pathogenèse de la maladie rénale. Ainsi, l'analyse des médiateurs lipidiques clés est devenue un outil important dans le diagnostic, le pronostic et le traitement des maladies rénales.

Cet article passe en revue les avancées récentes dans l'utilisation de la lipidomique pour élucider la pathogenèse et le potentieltraitement deun reinmaladie.

2. MALADIE DU REIN

La biologie des systèmes permet une analyse ponctuelle des réseaux régulateurs et biologiques dans le métabolisme cellulaire [21–23]. Une caractérisation complète des maladies rénales pourrait fournir des informations importantes et intégratives pour mieux caractériser les relations moléculaires sous-jacentes à cette physiopathologie afin de développer des marqueurs plus fiables et spécifiques pour le diagnostic, le pronostic, la prévention et la réponse thérapeutique [2,24]. La croissance de la biologie des systèmes et le développement de nouveaux outils expérimentaux et informatiques ont permis la connexion de mécanismes de régulation gène-cellule-organe à plusieurs niveaux pour intégrer la biologie moléculaire et cellulaire deun reinstructure et fonction [25–29]. Les lipides jouent des rôles divers et importants dans les systèmes biologiques, notamment la structure de la bicouche membranaire, le stockage de l'énergie, la transduction du signal, et fournissent également un support fonctionnel pour les protéines membranaires et leurs interactions [30]. Par exemple, l'acide arachidonique est le précurseur des eicosanoïdes, qui agissent comme des molécules de signalisation via des récepteurs spécifiques conduisant à des processus inflammatoires [31]. Les triacylglycérides servent de stockage d'énergie cellulaire et jouent un rôle important dans le métabolisme et la maladie [32]. Certaines espèces lipidiques, à savoir les lysophosphatidylcholines (LPC), les glycérophosphoéthanolamines (PE), les phosphatidylcholines (PC) et les glycérophosphoinositols (PI), semblent être desun reinmarqueurs de la maladie [33]. Ici, nous donnons un aperçu de l'approche lipidomique dansun reinmaladie.

bienfait du cistanche : traitement des maladies rénales

3. LIPIDES ET LIPIDOMIQUES

3.1.Définition, classification et fonction biologique des lipides

Les lipides, les composants fondamentaux des membranes biologiques, sont une classe structurellement et fonctionnellement diverse de molécules. Selon la biosynthèse et la structure chimique, les lipides sont définis comme hydrophobes ou amphiphiles. Les lipides amphiphiles existent dans des vésicules, des membranes ou des liposomes dans un environnement aqueux. Les lipides biologiques sont à l'origine de deux types distincts de sous-unités biochimiques : les groupes isoprène et cétoacyle [34]. Sur la base de cette définition, les lipides peuvent être divisés en huit catégories : les acides gras, les glycérolipides, les sphingolipides, les GP, les saccharolipides, les stérols lipides, les prénols lipides et les polycétides (Fig. 1) [34]. Les acides gras et les glycérolipides ont des structures relativement simples. Les acides gras sont l'une des classes de lipides les plus importantes et les composants de base de tous les lipides. Les acides gras ont des chaînes carbonées linéaires saturées ou insaturées avec des longueurs de 4 à 24 atomes de carbone et 0–6 doubles liaisons. Les acides gras sont des précurseurs de divers lipides bioactifs. Les eicosanoïdes comprennent les leucotriènes, les prostaglandines et les thromboxanes qui jouent un rôle important dans le développement des processus inflammatoires [35]. Les glycérolipides sont composés de glycérols mono-, di- et tri-substitués qui diffèrent par leur teneur en acides gras estérifiés aux groupes hydroxyle du squelette glycérol [36]. Diverses études ont montré que la synthèse et le catabolisme altérés des triglycérides jouent un rôle important dans la survenue et le développement de nombreuses maladies [37,38]. Les lipides stéroliques, y compris le cholestérol et leurs dérivés composés d'une structure centrale à quatre noyaux fusionnés, sont des composants importants des lipides membranaires. Les lipides stéroliques ont différents rôles biologiques tels que la fonction régulatrice de la signalisation cellulaire et la modulation du liquide cellulaire [39].

Les GP, également connus sous le nom de phospholipides, sont omniprésents dans la nature, sont des composants importants des bicouches lipidiques et sont impliqués dans la signalisation et le métabolisme cellulaires. En fonction de la nature du groupe de tête polaire à la position sn-3 du squelette glycérol chez les eucaryotes et les eubactéries ou à la position sn-1 dans le cas des archaebactéries [40], GP peut être subdivisé en classes comprenant les glycérophosphocholines, les acides glycérophosphatidiques, les glycérophosphoglycérols (PG), les glycérophosphosérines (PS), le PE et le PI. Le tissu cérébral contient un G relativement élevé et des altérations de leur composition ont été impliquées dans des troubles neurologiques [41]. Certains GP tels que LPC, PC, PE et PI ont été identifiés comme des biomarqueurs potentiels du cancer, des maladies rénales et cardiovasculaires [33, 42, 43]. Les sphingolipides consistent en une famille complexe de composés composés d'un squelette basique de 1,3- dihydroxyle, 2-amino alcane ou alcène (base sphingoïde). La sphingomyéline (SM) et la sphingosine sont deux sphingolipides importants composés d'un groupe de tête phosphorylcholine et d'un acide gras lié à un groupe 1-hydroxyle et 2-amino de la chaîne sphingoïde, respectivement. Des études antérieures ont démontré que les céramides, qui appartiennent aux dérivés N-acylés de la sphingosine, sont associés à l'IRC [44].

3.2.Lipidomiques

Bien qu'il s'agisse d'une sous-fraction du métabolome, la complexité de ses espèces lipidiques, leurs propriétés chimiques distinctes et leur activité biologique importante ont fait du lipidome l'objet de recherches considérables. La métabolomique est définie comme "la mesure quantitative de la réponse métabolique multiparamétrique dynamique des systèmes vivants à des stimuli physiopathologiques ou à une modification génétique" [45,46]. La métabolomique est une analyse quantitative non ciblée des biofluides et des tissus pour les métabolites endogènes de faible masse moléculaire. La lipidomique, en tant que branche de la métabolomique, a été introduite pour la première fois par Han et Gross en 2003 [47]. La lipidomique a été définie comme "la caractérisation complète des espèces moléculaires lipidiques et de leurs rôles biologiques dans l'expression des protéines impliquées dans le métabolisme et la fonction des lipides, y compris la régulation des gènes" [48]. La lipidomique représente un passage de l'étude individuelle des lipides à l'examen des métabolites lipidiques globaux dans un contexte de systèmes intégrés pour mieux comprendre leur rôle dans les processus physiopathologiques. Au cours des 10 dernières années, la lipidomique est devenue un nouveau domaine de la biologie des systèmes et a accru l'intérêt pour le diagnostic des maladies et la découverte de biomarqueurs (obésité, diabète, maladies cardiovasculaires, maladie d'Alzheimer, cancer du pancréas, etc.), la découverte et le développement pharmaceutiques, recherche sur l'alimentation et la nutrition [49–55]. Cette approche puissante peut révéler des caractéristiques métaboliques uniques d'événements normaux, pathologiques ou spécifiques au traitement. Récemment, un nombre accru d'études et de revues lipidomiques ont été publiées en utilisant la spectrométrie de masse (MS), la résonance magnétique nucléaire (RMN) et d'autres modalités spectroscopiques [56–61]. Les technologies de séparation, la chromatographie en phase gazeuse (GC), la chromatographie liquide (LC), la chromatographie en phase liquide supercritique et l'électrophorèse capillaire, sont essentielles pour l'examen lipidomique d'échantillons complexes [62]. Pour obtenir des informations structurelles sur les ions moléculaires, une faible énergie de collision MS est d'abord utilisée, suivie de conditions MS2 à énergie de collision plus élevée pour obtenir des ions fragments. Typiquement, l'ion précurseur est sélectionné et la fragmentation contrôlée par spectrométrie de masse en tandem (MS/MS). Cette approche fournit une plus grande information structurelle et la détection d'espèces lipidiques individuelles dans des échantillons biologiques complexes. De plus, la MS/MS est de plus en plus utilisée pour développer des méthodes quantitatives de lipidomique ciblée [63]. Cette approche, cependant, nécessite des informations basées sur un MS à balayage complet précédent. En 2005, Wrona et al.[64] introduit la technique MSE dans laquelle deux fonctions de numérisation sont simultanées pour la collecte de données. MSE a fourni des balayages alternatifs parallèles pour l'acquisition à faible énergie de collision pour les informations sur les ions précurseurs (MS) ou à haute énergie de collision pour les fragments de masse précis à balayage complet, les ions précurseurs et les informations de perte neutre (MSE). Cette approche a fourni des informations similaires à la MS2 conventionnelle (MS/MS) en une seule analyse et des informations structurelles requises pour l'identification de biomarqueurs inconnus dans des analyses non ciblées [65–70].

avantages pour la santé de cistanche

3.3.Méthodes analytiques pour la lipidomique

Les méthodes traditionnelles d'analyse des lipides impliquent généralement l'extraction par solvant des échantillons biologiques (sang, tissu, cellule et organisme) suivie de la séparation des lipides à l'aide de la chromatographie sur couche mince, de l'extraction en phase solide ou de la LC en phase normale et de la séparation de classes particulières. des lipides en espèces moléculaires individuelles par chromatographie liquide à haute performance (HPLC) - détecteur ultraviolet ou détecteur à diffusion de lumière par évaporation. En utilisant ces méthodes traditionnelles, des espèces moléculaires uniques de nombreuses classes de lipides peuvent être analysées [71]. Bien que la GC ait été utilisée pour déterminer la teneur en acides gras des divers lipides par la méthode des esters méthyliques, cette approche a tendance à prendre du temps et implique une hydrolyse et une dérivatisation des échantillons. En général, l'analyse conventionnelle des lipides nécessite généralement une grande quantité d'échantillon car de nombreuses espèces biologiquement actives sont présentes en très petites quantités. En raison de leur complexité inhérente, la préparation des échantillons peut impliquer plusieurs extractions, ce qui réduit encore la sensibilité et la résolution. De plus, ces méthodes demandent beaucoup de main-d'œuvre et nécessitent souvent une dérivatisation, limitant ainsi le débit.

En revanche, l'analyse directe d'échantillons peut être utilisée pour la lipidomique de la SEP [72,73]. Les technologies MS à perfusion directe ont une bonne reproductibilité, précision et sensibilité élevée et prennent moins de temps que les méthodes traditionnelles. En règle générale, l'ionisation par électrospray à temps de vol quadripolaire (ESI-QTOF) et l'ionisation par désorption laser assistée par matrice (MALDI) sont les sources d'ions les plus largement utilisées dans l'analyse MS à perfusion directe [74,75]. La SM à perfusion directe est simple et rapide. Sa principale limitation est la suppression des ions, qui entrave la sensibilité et la précision quantitative. Malheureusement, cette méthode est incapable d'identifier les lipides isobares et isomères, dont les masses sont identiques et produisent souvent des schémas de fragmentation similaires. Bien que la SEP à perfusion directe soit relativement limitée dans la recherche de composés nouveaux et inconnus à partir de bases de données lipidiques, il peut être utile de cribler les voies biochimiques dans diverses maladies à l'avenir. Des revues complètes de l'ESI/MS à perfusion directe, de l'ESI-QTOF/MS et du MALDI/MS et de leurs applications en lipidomique ont été publiées [74,75].

La SEP est couramment associée à la LC pour la lipidomique et des études basées sur la LC-MS en lipidomique ont été passées en revue [76]. En règle générale, les avantages de l'approche LC-MS sont une bonne reproductibilité, une précision et une sensibilité élevée pour l'identification de lipides connus ou nouveaux. Au cours de la dernière décennie, la HPLC-MS a été largement utilisée pour les analyses ciblées et non ciblées en métabolomique et en lipidomique à l'aide d'instruments quadripolaires, hybrides et à haute résolution. Pour le profilage global, les combinaisons de chromatographie liquide ultra-performante (UPLC) couplée à QTOF/MS ou à mobilité ionique en tandem TOF/MS sont des choix populaires [77–80]. Ceux-ci fournissent une analyse rapide avec MS haute résolution. L'UPLC utilise des particules de taille inférieure à-2 μm et fonctionne à des pressions accrues (6000–15 000 psi), offrant ainsi une résolution chromatographique élevée par rapport à la HPLC conventionnelle avec des particules de 5 μm [81]. Une résolution accrue résulte d'un rapport signal/bruit amélioré et d'une largeur de pic étroite par rapport à la CLHP conventionnelle. Cette approche est avantageuse pour le profilage métabolique car un nombre énorme de métabolites peut être détecté à des concentrations physiologiques. Bien que les lipides provenant de diverses sources biologiques puissent être séparés par UPLC-MS [82], les effets de matrice ont une influence importante sur les profils globaux [83]. Malheureusement, la sensibilité n'est généralement pas aussi élevée que la lipidomique ciblée. De plus, les conditions expérimentales de chaque composé séparé ne peuvent pas être optimisées. En règle générale, la SM triple quadripôle est utilisée pour des analyses ciblées par UPLC-MS avec surveillance sélective des ions. Les méthodes ciblées sur les lipides peuvent inclure des stérols et des eicosanoïdes tels que les acides biliaires et les stéroïdes [84,85]. Les méthodes basées sur GC conviennent aux composants volatils et ne peuvent pas être utilisées pour la plupart des lipides. Fait intéressant, la GC-MS est la méthode la plus largement utilisée pour l'analyse des acides gras libres, des acides gras estérifiés et des stéroïdes. Les acides gras libres et les stéroïdes nécessitent une dérivatisation ou une silylation, tandis que les acides gras estérifiés sont souvent analysés comme des esters méthyliques [86]. La chromatographie en phase liquide supercritique est une autre technique à haute résolution qui peut être utilisée pour la séparation de divers lipides. La chromatographie en phase fluide supercritique MS peut être utilisée pour le profilage lipidique complet d'un grand nombre d'échantillons [87].

La mobilité ionique MS (IM-MS) et les méthodologies multidimensionnelles sont considérées comme de nouvelles méthodologies et ont été utilisées en lipidomique [88,89]. Les isomères, les conformères et les énantiomères peuvent être rapidement séparés par IM-MS et se sont avérés utiles dans l'analyse d'échantillons biologiques complexes [78]. Le développement de l'imagerie MS a également joué un rôle important dans le développement de l'imagerie spectrométrie de mobilité ionique avec MS pour l'analyse des lipides. La spectrométrie de mobilité ionique avec MS combinée à la modélisation informatique de la dynamique moléculaire peut être utilisée pour la caractérisation future de la structure et de la stabilité des complexes incorporés dans les lipides. De plus, la LC-MS multidimensionnelle complète est une approche émergente attrayante pour la caractérisation lipidomique complète d'échantillons biologiques complexes [90].

3.4.Analyse des données lipidomiques

La lipidomique produit d'énormes données et son analyse joue un rôle clé, en particulier dans les études non ciblées. En tant que tel, une bioinformatique robuste est essentielle. Avant l'analyse statistique, un prétraitement des données comprenant le traitement du signal, la normalisation des données et la transformation est nécessaire, de sorte que les données brutes soient transformées dans un format compatible avec l'analyse des données statistiques [91,92]. Compte tenu du degré élevé de variation des lipides, la première étape de l'analyse statistique non supervisée et supervisée est la réduction des données. Cela peut être accompli par un certain nombre de procédés comprenant l'analyse discriminante des moindres carrés partiels orthogonaux, l'analyse en composantes principales (PCA) et l'analyse discriminante des moindres carrés partiels (PLS-DA). Des méthodes non supervisées et supervisées peuvent être utilisées, selon l'objectif de l'analyse spécifique. Dans l'analyse de données non supervisée, des informations inconnues sur différents groupes sont utilisées par l'ACP et l'analyse de cluster hiérarchique. Dans l'approche supervisée, chaque échantillon ou métabolite est associé à des composés connus, et cette information préalable est ensuite utilisée pour l'analyse via la régression en composantes principales et les réseaux de neurones [91,92]. D'autres méthodes de régression, notamment Elastic Net et Least Absolute Shrinkage and Selection Operator, sont également disponibles pour l'analyse d'ensembles de données lipidomiques afin de déterminer la relation entre les variables [93].

testostérone cistanche : améliore la fonction rénale

4. APPLICATIONS DES LIPIDOMIQUES DANS LES MALADIES DU REIN

Les phospholipides représentent une classe de constituants cellulaires importants qui participent à de nombreux processus et voies biologiques reflétant l'état métabolique de la santé et de la maladie. La lipidomique est un outil approprié pour la découverte de biomarqueurs de maladies en biologie systémique [94,95]. Une compréhension globale de ses applications est d'une importance cruciale pour la lipidomique. De nombreuses études ont démontré que des troubles métaboliques ou des anomalies de divers lipides entraînent des maladies rénales [96–99]. À l'aide de l'insuffisance rénale chronique (IRC), du carcinome à cellules rénales (RCC), de la glomérulonéphrite chronique, de la néphropathie à IgA et de la DN, nous discutons de la lipidomique dans les maladies rénales chez l'homme et les études animales et cellulaires.

4.1.Lipidomics dans la maladie rénale clinique

4.1.1Effet de la maladie rénale chronique et de la glomérulonéphrite

Les anomalies lipidiques sont fréquentes dans les maladies rénales [100,101] et contribuent à une incidence élevée de troubles cardiovasculaires dans cette population. Les profils lipidiques plasmatiques et érythrocytaires ont été examinés chez des patients atteints d'IRC sous hémodialyse pendant 30 mois [102]. Une augmentation des triglycérides a été observée dans le plasma et les membranes érythrocytaires. Une augmentation des acides palmitiques plasmatiques et des acides gras monoinsaturés et une diminution des acides gras polyinsaturés plasmatiques ont également été observées dans le CRF. Les anomalies lipidiques étaient apparentes à 18 mois et se sont aggravées à 30 mois. Les schémas lipidiques du plasma et de la membrane érythrocytaire n'ont pas changé pendant la période de dialyse. Les patients atteints d'IRC sous hémodialyse régulière ont montré une détérioration progressive des profils de triglycérides et d'acides gras. Dans une autre étude, la HPLC-MS a été utilisée pour profiler les phospholipides plasmatiques chez les patients atteints de glomérulonéphrite chronique et d'IRC sans thérapie de remplacement rénal [103]. Les résultats ont montré que la glomérulonéphrite chronique primaire et le CRF avaient des profils métaboliques anormaux des phospholipides. Un certain nombre de phospholipides (n ¼ 19) ont été identifiés comme biomarqueurs potentiels. Un mécanisme possible conduisant à cette anomalie comprenait l'hydrolyse du phosphatidylinositol (PI) via l'activation de la phospholipase C spécifique du PI, conduisant à la production de messagers de deux secondes, l'inositol (1,4,5)-trisphosphate (IP3) et le diacylglycérol [104] , qui participent à la transduction du signal indépendamment. IP3 augmente le Ca2 plus cytoplasmique en stimulant la libération de Ca2 plus du réticulum sarcoplasmique [105]. La protéine kinase C (PKC) est activée par la phosphatidylsérine, le Ca2 plus et le diacylglycérol. L'activation du système de transduction du signal PKC intracellulaire, à son tour, déclenche une série de réactions physiologiques et physiochimiques.

Sur la base des caractéristiques morphologiques et génétiques, le RCC est classé en différents sous-types. Le pronostic du RCC varie et le RCC métastatique ou récurrent est associé à un mauvais pronostic avec une survie à long terme rare. La désorption ESI/MS a été utilisée en mode d'imagerie pour étudier le profil lipidique de coupes de tissus minces de RCC papillaire humain par rapport au tissu normal adjacent (11 paires d'échantillons) et de RCC à cellules claires par rapport au tissu normal adjacent (9 paires d'échantillons) [106]. Une augmentation de la GP et des acides gras libres a été observée dans la région tumorale. PLS-DA a distingué la tumeur dans le RCC papillaire et à cellules claires et le RCC papillaire à cellules claires. La composition modifiée des tissus GP se produit dans le cancer [107] et semble intégralement associée à la transformation maligne [108]. La micro-LC-QTOF/MS a été utilisée pour étudier les lipides urinaires chez les RCC par rapport aux sujets sains. Trente-cinq espèces de lipides ont été provisoirement identifiées, y compris les changements lipidomiques dans les exosomes urinaires [109]. La GP tissulaire et ses sous-produits enzymatiques semblent liés à la transformation maligne [110, 111] et une augmentation significative de l'IP a été observée dans les cellules transformées [112].

4.1.2Effet du DN

DN est un problème sérieux dans le monde entier. Les phospholipides et leurs métabolites sont étroitement liés à la pathogenèse et à la progression de la DN. Une lipidomique non ciblée des phospholipides sériques par LC-TOF/MS en phase normale et ion trap-MS/MS a été réalisée sur des patients DN [113]. La comparaison avec des sujets sains a révélé huit lipides dans sept classes de phospholipides comme biomarqueurs potentiels du DN. Deux nouveaux biomarqueurs, dont PI (18 : 0/22 : 6) et SM (d18 :0/20 : 2), ont efficacement discriminé les patients DN. Comme on pouvait s'y attendre, la même classe de phospholipides a une tendance de variation similaire avec la progression du DN. LPC, PE, PG, SM, un PC et un PI régulés positivement et PE, PS et deux PC régulés négativement ont été notés. Un certain nombre d'études ont montré une accumulation de lipides dans les reins d'animaux expérimentaux diabétiques et d'humains et que les lipides ont influencé la pathogenèse de la DN [114, 115]. Il a été rapporté que la phosphatase lipidique favorisait l'apoptose des podocytes conduisant à la DN et que la phosphatase lipidique était augmentée avant le changement histologique [116]. Des preuves supplémentaires ont montré que le métabolisme anormal des lipides et l'accumulation de lipides dans le rein jouaient un rôle important dans la pathogenèse de la DN [117-119] et que les espèces de PC oxydées étaient liées au dysfonctionnement rénal [120]. Les mécanismes possibles impliquent le dépôt de lipides dû à l'augmentation de la concentration sérique ainsi que la filtration glomérulaire des lipides liés aux protéines associées à la protéinurie. Les lipides accumulés ont augmenté l'expression des facteurs de croissance endothéliaux vasculaires et du facteur de croissance transformé, ainsi que la promotion de la protéinurie et de la glomérulosclérose diabétique [121]. D'autre part, la présence de phospholipides anormaux peut favoriser l'activation de la voie du sorbitol, le stress oxydatif et l'activation de la PKC [122-124]. Dans la DN, la diminution du PI était liée à l'activation de la voie du sorbitol entraînant la dégradation de l'inositol intracellulaire, la réduction du myoinositol et la réduction de la synthèse du PI.

4.1.3Effets des modalités de remplacement rénal

Les complications cliniques associées à la dialyse péritonéale sont devenues de plus en plus évidentes. Un LC-QTOF/MS bidimensionnel en ligne a été développé pour le profilage des lipides plasmatiques chez les patients en dialyse péritonéale [125]. Cette étude approfondie comprenait 10 classes de lipides et 190 espèces de lipides. Trente biomarqueurs ont été identifiés, dont la PE et la PC comme indicateurs de la malnutrition, de l'inflammation et du syndrome athéroscléreux. Cette étude a également examiné les différences de profils lipidiques dans le plasma d'individus ayant un mauvais contrôle des fluides et de ceux ayant un bon état volémique. Une augmentation significative de la PC et de la PE (et des sous-classes plasmalogènes de PC et de PE) a été observée chez les personnes ayant un faible statut volémique. Fait intéressant, une autre étude similaire a montré que l'incidence de la malnutrition était associée aux phospholipides plasmalogènes [126]. Ces résultats ont soutenu une association entre le volume et l'état nutritionnel dans la dialyse péritonéale [127]. La GC–MS a été utilisée pour quantifier les F2-isoprostanes chez les patients hémodialysés atteints d'insuffisance rénale terminale [128]. Les F2-isoprostanes ont été augmentés d'environ 100- fois après un stress oxydatif induit par le fer/l'ascorbate et de 2- à 4- fois après des convulsions induites par le pentylènetétrazole chez des patients hémodialysés. Les études humaines et expérimentales soutiennent une association entre les F2-isoprostanes et l'inflammation.

dosage des cistanches

4.2. Lipidomique dans des modèles animaux ou des modèles cellulaires

4.2.1Effet de la néphropathie à IgA

La néphropathie à IgA est la forme la plus courante de glomérulonéphrite et peut évoluer vers une insuffisance rénale terminale. Pour identifier les marqueurs de progression, la HPLC-MS avec PCA et PLS-DA a été utilisée pour évaluer les profils métaboliques des phospholipides dans le plasma dans un modèle expérimental de souris Balb/c [129]. Les classes de lipides PC, LPC, PI, PS, PE et SM comprenant 9 0 espèces de lipides ont été identifiées. PS(18 :0/18 :0), PS(18 :0/22:5) et PI(18 :{{20}}/ 20 :4) ont été identifiés comme biomarqueurs potentiels. La relation entre les phospholipides et l'expression de la molécule d'adhésion intercellulaire-1 (ICAM-1) a également été examinée. Cette dernière est fortement corrélée à la protéinurie. Une autre étude a identifié l'expression d'ICAM-1 comme un indicateur de progression de la maladie et a suggéré PS(18 :0/18:0), PS(18:0/22:5) et PI(18:0 /20:4) comme biomarqueurs possibles de la néphropathie à IgA [130].

L'imagerie MS lipidomics est utile pour visualiser la localisation de divers lipides dans le rein et d'autres tissus [131,132]. Récemment, la distribution moléculaire des lipides a été analysée chez des hyper-IgA murinsreinsen utilisant l'imagerie MS basée sur le piège à ions MALDI-quadripôle-TOF [133]. Deux PC, PC(18:2/22:6) et PC(16 :0/22:6) ont été principalement trouvés dans le cortex et deux triacylglycérols, TAG(18:1/18:2/18 : 1) et TAG(16 :0/18:2/18:1), ont été trouvés dans le hile. Cependant, plusieurs autres lipides ont été observés dans les reins hyper-IgA, en particulier dans la région tubulaire. Deux lipides spécifiques de l'hyper-IgA étaient O-PC, y compris PC(O-18 : 1/22 : 6) et PC(O-16 :0/22 : 6). Il a été rapporté que PC(O-18 :1/22:6) et PC(O{{40}} :0/22:6) étaient des analogues du plasmalogène et du facteur d'activation plaquettaire, respectivement [134, 135]. Cette étude a également indiqué que tous les lipides hyper-spécifiques d'IgA étaient dérivés de l'urine et que la stagnation due à une obstruction urétérale unilatérale provoquait la distribution hyper-spécifique d'IgA des lipides dans les tubules rénaux.

Un mécanisme possible impliquait l'activation de la voie PKC conduisant à l'expansion de la matrice extracellulaire et à l'épaississement de la membrane basale glomérulaire [136]. En fait, il a été démontré que l'activation de la PKC augmente la perméabilité de la monocouche endothéliale à l'albumine [137]. Les cellules épithéliales et la membrane basale de la barrière capillaire glomérulaire. Il a été démontré que l'activation de la PKC endommage la barrière capillaire glomérulaire entraînant une protéinurie [138,139].

4.2.2Effet du DN

Il a été démontré que la rapamycine empêche le développement de la DN chez les rats diabétiques induits par la streptozotocine. MALDI-TOF/MS du cortex rénal a révélé trois classes de sphingolipides dont les céramides, le SM et les céramides monohexoses [140]. Un métabolite de céramide a été significativement augmenté tandis que trois ont disparu. La composition des sphingolipides a été fortement altérée par le traitement à la rapamycine. Augmentation de céramide(d18 :0/16 :0), céramide mono hexoside(d18 :1/15 :0), SM(d16 :1/18 :0 ) et SM(d18:1/18:0) ont été inversés par la rapamycine. L'étude précédente a montré que le céramide augmentait dans le rein diabétique et diminuait après le traitement à la rapamycine et que la relation établie de longue date entre le céramide et l'apoptose soutenait le céramide en tant que candidat biomarqueur raisonnable [141]. La streptozotocine a augmenté de manière significative la synthèse de nombreux sphingolipides qui était inhibée par la rapamycine. D'autres études ont montré que l'inhibition des céramides, via le blocage de la céramide synthase ou de la sérine palmitoyltransférase, diminuait efficacement la mort cellulaire causée par l'hypoxie-réoxygénation, l'hypoxie chimique et le radiocontraste dans les cellules épithéliales tubulaires rénales [142-144].

4.2.3Effet de l'insuffisance rénale aiguë

L'inflammation joue un rôle clé dans la pathogenèse de l'insuffisance rénale aiguë [145, 146]. La lipidomique LC-MS a été utilisée pour étudier l'impact des acides gras polyinsaturés alimentaires à court terme ω-3 ou ω-6 sur les lésions rénales ischémiques et les circuits autacoïdes lipidiques rénaux [147]. L'ischémie rénale (30 min) a entraîné une réduction significative de la fonction rénale et une augmentation significative de la créatinine sérique chez les souris nourries avec un régime supplémenté en ω-6, mais est restée normale chez les souris nourries avec un régime supplémenté en ω-3. De plus, une extension de l'ischémie rénale (45 min) a entraîné une mortalité de 100 % chez les souris supplémentées en ω-6, mais aucun décès dans le groupe supplémenté en ω-3. L'effet protecteur des acides gras polyinsaturés ω-3 contre les lésions rénales ischémiques était associé à une diminution du recrutement des leucocytes polymorphonucléaires, de la production de chimiokines et de cytokines, à la formation abrogée d'eicosanoïdes dérivés de la lipoxygénase et de la cyclooxygénase et à une expression accrue de la protectine D1 [148] . Le traitement systémique avec la protectine D1 a diminué l'afflux de leucocytes polymorphonucléaires rénaux et a régulé à la hausse l'expression de la protéine hème oxygénase -1 et de l'ARNm chez les blessés et non blessésreins. La protectine D1 est apparue efficace dans la prévention desun reinainsi que l'effet des acides gras polyinsaturés ω-3 et ω-6 alimentaires sur la formation d'autacoïdes dans le rein et l'issue d'une lésion rénale ischémique [149].

4.2.4Recherche cellulaire

La lipidomique ESI/MS a été utilisée pour identifier les changements de phospholipides dans le rein embryonnaire humain (HEK293) etun reincarcinomes (Caki{{0}}) mort cellulaire [150]. Une diminution significative du PC(14 :0/16 :0) et du PC(16 :0/16 :0) a été observée dans HEK293 et ​​Cake{{ 12}} cellules. Le traitement au bromophénol lactone avant l'exposition au cisplatine a encore diminué la PC(14 :0/16 :0), la plasménylcholine(16 :0/16:1) et la plasménylcholine(16 :{{ 41}}/18:1) dans HEK293 et ​​inhibe les augmentations induites par le cisplatine de la plasménylcholine (16:1/22:6) dans Caki-1. Le traitement avec du bromophénol lactone avant l'exposition au cisplatine a également augmenté plusieurs phospholipides contenant de l'arachidonique, notamment le PC(16 :0/20 :4), le PC(18:1/20:4) et le PC(18 :0/20:4) par rapport au traitement au cisplatine seul. Ces résultats ont démontré que l'inhibition de la phospholipase A2 protégeait contre la mort cellulaire induite par la chimiothérapie dans plusieurs lignées de cellules rénales humaines et a également identifié des phospholipides spécifiquement altérés lors de la mort cellulaire. Les résultats ont en outre démontré que les altérations de ces phospholipides étaient corrélées à la protection contre la mort cellulaire en présence d'inhibiteurs de la phospholipase A2. Masood et ses collègues ont utilisé la LC-MS/MS en phase normale et inversée pour quantifier plusieurs classes de sphingolipides dans les cellules HEK293 [151]. Ces résultats ont montré que plus de 75 % des céramides, monohexosylcéramides et SM existent sous les formes d18:1Δ4 c16:0, d18:1Δ4 c24:1 et d18 :1-4 c24:0.

5. CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES

La nouvelle lipidomique est une méthodologie émergente prometteuse pour une étude systématique et complète des lipides et de leurs dérivés dans la santé et la maladie. Diversun reinles maladies sont associées à des changements significatifs du métabolisme et de la concentration plasmatique des lipides et des lipoprotéines, ainsi que des métabolites et des voies métaboliques liés aux lipides. Ces changements jouent un rôle important dans la pathogenèse de l'inflammation locale et systémique, de l'altération du métabolisme énergétique et de la progression deun reinmaladie. La combinaison du profilage des lipides et des statistiques multivariées est utile pour la découverte de biomarqueurs potentiels et de nouvelles modalités thérapeutiques, ainsi que pour la surveillance de la réponse à une intervention thérapeutique.

Les progrès récents des technologies basées sur la SEP et les améliorations rapides de la chromatographie, en particulier l'UPLC-MS combinée à la bioinformatique, ont amélioré notre compréhension du rôle des métabolites dérivés des lipides dans la pathogenèse et la progression deun reinmaladie. Bien que les outils actuellement disponibles permettent l'identification de la structure des métabolites dérivés des lipides avec une haute résolution, des progrès supplémentaires dans les techniques analytiques et le traitement des données sont clairement nécessaires pour un prétraitement des données plus efficace, l'exploration des données, l'analyse statistique, l'identification des biomarqueurs et l'interprétation des voies biochimiques.

extrait de cistanche : meilleure fonction rénale

REMERCIEMENTS

Cette étude a été soutenue par le programme pour les excellents talents du nouveau siècle à l'université (NCET-13-0954) et Changjiang Scholars and Innovative Research Team in University (IRT1174) du ministère de l'Éducation de Chine, Fondation nationale des sciences naturelles de Chine (J1210063 , 81202909, 81274025, 81001622), le projet "As a Major New Drug to Create a Major National Science and Technology Special" (2014ZX09304307- 002), China Postdoctoral Science Foundation (2012M521831, 2014T70984), National Innovation Training Plan Program (201310697004), Key Program for the International S&T Cooperation Projects of Shaanxi Province (2013KW31-01), Natural Science Foundation of Shaanxi Provincial Education Department (2013JK0811), and the Administration of Traditional Chinese Medicine of Shaanxi ({{17} }ZY006).

* Laboratoire clé de biologie des ressources et de biotechnologie en Chine occidentale, ministère de l'Éducation, Collège des sciences de la vie, Université du Nord-Ouest, Xi'an, Shaanxi, République populaire de Chine

†Division de néphrologie et d'hypertension, École de médecine, Université de Californie, Irvine, Californie, États-Unis

{École des matières médicales chinoises, Université de médecine chinoise de Pékin, Pékin, République populaire de Chine

RÉFÉRENCES

[1]A. Levin, NR Powe, J. Rosset, et al., L'insuffisance rénale chronique en tant que problème de santé publique mondial : approches et initiatives - un énoncé de position de Kidney Disease Improving Global Outcomes, Kidney Int. 72 (2007) 247–259.

[2]K. Makris, N. Kafkas, Lipocaline associée à la gélatinase des neutrophiles dans les lésions rénales aiguës, Adv. Clin. Chim. 58 (2012) 141–191.

[3]XB Ling, ED Mellins, KG Sylvester, HJ Cohen, Peptidomique urinaire pour la découverte de biomarqueurs cliniques, Adv. Clin. Chim. 51 (2010) 181-213.

[4]TK Sigdel, RB Klassen, MM Sarwal, Interpréter le protéome et le peptidome dans la transplantation, Adv. Clin. Chim. 47 (2009) 139–169.

[5]ND Vaziri, Dyslipidémie de l'insuffisance rénale chronique : nature, mécanismes et conséquences potentielles, Am. J. Physiol. Physiol rénal. 290 (2006) 262–272.

[6] ND Vaziri, J. Yuan, Z. Ni, SB Nicholas, KC Norris, Le déficit en lipoprotéine lipase dans l'insuffisance rénale chronique s'accompagne d'une régulation à la baisse de l'expression endothéliale de GPIHBP1, Clin. Exp. Néphrol. 16 (2012) 238–243.

[7] ND Vaziri, Mécanismes moléculaires des troubles lipidiques dans le syndrome néphrotique, Kidney Int. 63 (2003) 1964–1976.

[8] ND Vaziri, Lipotoxicité et altération du transport inverse du cholestérol/lipides médié par les HDL dans les maladies rénales chroniques, J. Ren. Nutr. 20 (2010) S35–S43.

[9] ND Vaziri, K. Norris, Troubles lipidiques et leur pertinence pour les résultats dans les maladies rénales chroniques, Blood Purif. 31 (2011) 189-196.

[10]ND Vaziri, Rôle de la dyslipidémie dans l'altération du métabolisme énergétique, le stress oxydatif, l'inflammation et les maladies cardiovasculaires dans l'insuffisance rénale chronique, Clin. Exp. Néphrol. 18 (2014) 265-268.

[11]C. Waldner, G. Heise, K. Schroer, P. Heering, COX -2 inhibition et récepteurs de la prostaglandine dans la néphrite expérimentale, Eur. J.Clin. Investir. 33 (2003) 969–975.

[12]A. Hartner, A. Pahl, K. Brune, M. Goppelt-Strube, Régulation à la hausse de la cyclooxygénase -1 et du récepteur PGE2 EP2 chez le rat et la glomérulonéphrite proliférative mésangiale humaine, Inflamm. Rés. 49 (2000) 345–354.

[13]S. Tomasoni, M. Noris, S. Zappella et al., Régulation à la hausse de la cyclooxygénase rénale et systémique -2 chez les patients atteints de néphrite lupique active, J. Am. Soc. Néphrol. 9 (1998) 1202–1212.

[14]C. Zoja, A. Benigni, M. Noris et al., Le mycophénolate mofétil associé à un inhibiteur de la cyclooxygénase-2 améliore la néphrite lupique murine, Kidney Int. 60 (2001) 653–663.

[15]T. Takano, AV Cybulsky, WA Cupples et al., L'inhibition des cyclooxygénases réduit les lésions des cellules épithéliales glomérulaires induites par le complément et la protéinurie dans la néphrite passive de Heymann, J. Pharmacol. Exp. Là. 305 (2003) 240–249.

[16]G. Heise, B. Grabensee, K. Schro€r, P. Heering, Différentes actions du flosulide inhibiteur sélectif de la cyclooxygénase 2 chez les rats atteints de néphrite passive de Heymann, Nephron 80 (1998) 220–226.

[17]ZG Xu, SL Li, L. Lanting, et al., Relation entre la 12/15-lipoxygénase et la COX-2 dans les cellules mésangiales : rôle potentiel dans la néphropathie diabétique, Kidney Int. 69 (2006) 512–519.

[18]A. Dey, RS Williams, DM Pollock et al., Altered rein CYP2C, et les niveaux de cyclooxygénase -2 sont associés à l'albuminurie liée à l'obésité, Obes. Rés. 12 (2004) 1278-1289.

[19]X. Zhao, JE Quigley, J. Yuan et al., le fénofibrate, activateur de PPAR-alpha, augmente la synthèse rénale des eicosanoïdes dérivés du CYP et améliore la fonction de dilatation endothéliale chez les rats Zucker obèses, Am. J. Physiol. 290 (2006) H2187–H2195.

[20]Y. Zhou, S. Lin, HH Chang et al., Différences entre les sexes dans la synthèse rénale des eicosanoïdes dérivés du CYP chez des rats nourris avec un régime riche en graisses, Am. J. Hypertens. 18 (2005) 530–537.