Mécanisme de Cistanche Deserticola dans le traitement de la cardiomyopathie diabétique basée sur la pharmacologie de réseau

[Résumé] Objectif L'étude montre que Cistanche deserticola et son principe actif ont un bon effet protecteur sur les maladies cardiovasculaires, mais il n'existe aucune étude sur la cardiomyopathie diabétique (DCM). Par conséquent, cette étude est basée sur la pharmacologie de réseau et vise à étudier l'effet de Cistanche deserticola sur le DCM du point de vue du mécanisme. Selon les besoins de la recherche, les bases de données TCMSP, PubChem et Swiss Target Prediction ont été utilisées pour obtenir des informations sur les principaux principes actifs et cibles de Cistanche deserticola, et la base de données GeneCards a été utilisée pour obtenir les cibles associées de la cardiomyopathie diabétique (DCM). . Lors de la construction du réseau cible, l'outil Cytoscape 3.8.2 a été sélectionné. Dans le même temps, le réseau PPI a été utilisé pour sélectionner l'outil en langage R pour l'analyse d'enrichissement KEGG et GO. Résultats Au total, 17 matières actives principales et 58 cibles liées au DCM de Cistanche deserticola ont été obtenues. Les principaux gènes du réseau PPI étaient AKT1, TNF, VEGFA et TP53 ; Après l'enrichissement de la fonction GO, il existe davantage de protéines enrichies telles que l'activité de la série de protéines / thréonine kinase, la liaison au substrat du récepteur de l'insuline, l'activité de la protéine kinase C, l'activité de la protéine kinase C dépendante du calcium, la liaison au facteur de transcription spécifique à l'ARN polymérase II et la liaison à l'ADN. la liaison du facteur de transcription ; L'analyse de la voie d'enrichissement KEGG a montré que les principales voies de Cistanche deserticola dans le traitement de la cardiomyopathie diabétique étaient la cardiomyopathie diabétique, la voie de signalisation AGE-RAGE dans la compatibilité diabétique La résistance à l'insuline, la voie de signalisation HIF-1, l'hépatite B et les protéoglycanes dans le cancer ; Les gènes avec un grand nombre d'associations entre la voie KEGG et les gènes du diagramme de réseau comprennent principalement AKT1, PIK3CB, PIK3CA, PIK3R1 et PIK3CD. Conclusion Cistanche deserticola peut améliorer le métabolisme oxydatif du DCM et des cardiomyocytes en inhibant le stress oxydatif, la réponse inflammatoire et l'autophagie avec de multiples cibles, composants et voies.

[Mots clés]cardiomyopathie diabétique; Cistanche deserticola; Pharmacologie de réseau ; Points cibles ; Mécanisme d'action

Efficacité de Cistanche deserticola

La cardiomyopathie diabétique (DCM) est principalement causée par le diabète (DM). L'impact à long terme du DM conduit à la fonction diastolique initiale et au dysfonctionnement systolique tardif du cœur, qui n'a rien à voir avec l'hypertension et la maladie coronarienne [1]. Le DM est un problème de santé mondial majeur, affectant environ 366 millions de personnes dans le monde et entraînant l'apparition d'une insuffisance cardiaque (IC). En fait, l'hyperglycémie, l'hyperlipidémie et l'interruption de la signalisation de l'insuline peuvent être compatibles avec le développement du DCM. Le DCM comprend une série d'anomalies cardiaques, notamment la cardiomégalie, la fibrose myocardique, la maladie microvasculaire du diabète et la dysfonction cardiaque diastolique et systolique [3]. Les principales caractéristiques pathologiques du DCM sont l'augmentation du métabolisme des acides gras dans les cellules myocardiques, l'inhibition du dépôt lipidique et le métabolisme du glucose [4]. La résistance à l'insuline chez les patients DCM peut entraîner des troubles métaboliques, entraînant une régulation à la hausse de l'expression des protéines liée à l'absorption et à l'oxydation des acides gras libres. Augmentation des acides gras - L'oxydation produit un excès d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et entraîne un stress oxydatif cardiaque. Le stress oxydatif à long terme favorise la fibrose cardiaque, l'hypertrophie des myocytes cardiaques et le dysfonctionnement cardiaque, aggravant ainsi le développement du DCM [5-6].

Cistanche deserticola [Epimedium (yinyanghuo)], également connue sous le nom de rate de Xianling, a été enregistrée pour la première fois dans le Shennong Ben Cao Jing. Sa composition chimique comprend quatre catégories, à savoir les alcaloïdes, les lignanes, les polysaccharides et les flavonoïdes, les polysaccharides et les flavonoïdes ayant des activités biologiques relativement fortes. C'est un médicament traditionnel chinois pour réchauffer les reins et revigorer le yang, dissiper l'humidité du vent et renforcer les os et les muscles, et est utilisé pour traiter l'hypertension, les maladies coronariennes, l'ostéoporose, le syndrome de la ménopause, l'impuissance, l'hémiplégie, l'engourdissement des membres, etc. Cistanche deserticola est également souvent utilisé en association avec d'autres médicaments chinois pour traiter le diabète sucré et ses complications [7-8]. Ces dernières années, afin de faire jouer pleinement le rôle de Cistanche deserticola, de nombreuses recherches ont été menées dans le domaine médical, et de nombreuses réalisations de recherche ont été réalisées dans le cadre du processus de promotion continue de la recherche connexe [{{1 }}]. Des recherches menées par des chercheurs nationaux montrent que les flavonoïdes totaux de Cistanche deserticola peuvent jouer un rôle protecteur sur les dommages endothéliaux vasculaires chez les souris DM en réduisant la glycémie, les antioxydants et d'autres moyens [12]. Parmi eux, le glycoside de Cistanche deserticola (icariine) est un flavonoïde isolé de Cistanche deserticola et le principal ingrédient actif de Cistanche deserticola [13]. Certaines études ont révélé l'effet thérapeutique de l'Icariin sur diverses maladies, y compris les maladies cardiovasculaires [14-16] et les maladies induites par le DM [17]. L'icariine joue un rôle de diverses manières, telles que les activités antioxydantes, anti-inflammatoires et régulatrices des lipides [14]. La recherche montre que le glycoside de Cistanche deserticola peut protéger les cellules myocardiques des dommages du stress oxydatif en augmentant l'expression de la sirtuine-1 dans les mitochondries [18]. Cependant, il existe encore de nombreux composants dans Epimedium, tels que la détection du glycoside II de Cistanche deserticola (ICA II), de la chaohodine, etc., qui peuvent jouer un rôle dans les maladies cardiovasculaires. Par exemple, ICA II peut réguler à la hausse miR-181c, activer les voies de signal associées en aval et ainsi restaurer la fonction des cellules endothéliales vasculaires [19]. En général, la recherche sur d'autres composants fait encore défaut. Cette étude a analysé le rôle de Cistanche deserticola deserticola dans le traitement du DCM par la pharmacologie de réseau. Après avoir construit un réseau basé sur un logiciel informatique, le mécanisme d'action de cette plante médicinale a été déterminé, dans l'espoir de fournir une référence théorique pour le développement d'ingrédients actifs liés à Cistanche deserticola à l'avenir.

1. Matériels et méthodes

1.1 Obtention des principaux principes actifs de Cistanche deserticola

Cistanche aux herbes Superman

La plate-forme TCMSP a été sélectionnée pour récupérer les composants chimiques contenus dans Cistanche deserticola et la Druglikeness (DL) supérieure ou égale à 0.18, biodisponibilité orale (OB) supérieure ou égale à 30 %, caco{{ 3}} capacité supérieure ou égale à -0.4 et demi-vie supérieure ou égale à 3 h dans les paramètres pharmacocinétiques des composés ont été utilisés comme critères de sélection pour éliminer les principaux ingrédients actifs de Cistanche deserticola.

1.2 Prédiction cible des principes actifs efficaces

Avec l'ingrédient actif comme mot-clé, les informations structurelles de Cistanche deserticola ont été déterminées en recherchant dans PubChem, puis les informations structurelles pertinentes ont été récupérées sur la plateforme Swiss Target Prediction afin de déterminer les informations cibles nécessaires à l'étude.

1.3 Prédiction de cible liée au DCM

Sélectionnez la plate-forme GeneCards pour rechercher des informations cibles liées au DCM à l'aide du terme de recherche "cardiomyopathie diabétique". Les ingrédients actifs efficaces de Cistanche deserticola ont été comparés aux informations pertinentes sur la cible du DCM afin de déterminer la cible de Cistanche deserticola dans le traitement du DCM.

1.4 Construction du réseau d'interaction protéine-protéine (PPI)

Importez les informations cibles obtenues à l'étape précédente dans la plate-forme String, utilisez plusieurs protéines, définissez l'organisme sur Homes Sapiens, puis importez les informations obtenues dans l'outil Cytoscape version 3.8.2 pour construire un réseau et l'analyser. Enfin, obtenez le diagramme de relation PPI requis pour la recherche.

1.5 Enrichissement GO cible et analyse des annotations de voie KEGG

Utilisez le langage R pour analyser les co-cibles de Cistanche deserticola deserticola et DCM, obtenir le graphique à bulles et le graphique à barres requis pour l'analyse d'enrichissement GO, et enfin obtenir les cibles génétiques originales correspondantes par transformation.

1.6 Analyse d'enrichissement de la voie KEGG cible et construction du réseau de relations KEGG

2 Résultats

L'ID est converti dans le fichier texte correspondant, et le fichier texte, le graphique à bulles et le graphique à barres sont obtenus sur la base du traitement de l'outil de langage R. Importez le fichier KEGG obtenu par traitement Perl dans l'outil Cytoscape 3.8.2 pour dessiner le réseau de relations KEGG.

2.1 Résultats du dépistage des principales matières actives et des cibles potentielles de Cistanche deserticola deserticola

Cistanche aux herbes chinoises

Dix-sept principaux ingrédients actifs de Cistanche deserticola deserticola ont été sélectionnés sur la base de la base de données, et 551 cibles potentielles d'ingrédients actifs dans Cistanche deserticola deserticola deserticola ont été obtenues grâce à la prédiction de la base de données SwissTargetPrediction et à la construction d'un ensemble d'ingrédients cibles.

2.2 Informations sur les cibles potentielles DCM

Sur la base de GeneCards, 330 gènes cibles de DCM peuvent être obtenus, et 58 cibles communes peuvent être obtenues par l'intersection des gènes cibles d'ingrédients actifs efficaces dans Cistanche deserticola (Fig. 1).

Figure 1 Diagramme de Wayne des cibles communes de Cistanche deserticola et de la cardiomyopathie diabétique

2.3 Principaux principes actifs de Cistanche deserticola - cœur de réseau cible

La carte cible (Figure 2) dessinée à l'aide de l'outil Cytoscape 3.8.2 a été étudiée. Les parties verte, rouge, jaune brunâtre et bleue de la carte correspondent respectivement à Epimedium, DCM, ingrédients actifs et cibles. Il existe une corrélation positive entre l'importance des nœuds et la densité des connexions, ce qui signifie que s'il y a moins de connexions, l'importance des nœuds est relativement faible, tandis que s'il y a plus de connexions, l'importance des nœuds est relativement élevée. En saisissant 58 informations cibles dans STRING, un graphique de réseau PPI peut être construit (Figure 3) et les gènes avec des valeurs modérées dans le top 30 peuvent être extraits à l'aide du langage R (Figure 4).

2.4 Analyse d'enrichissement GO des cibles liées au DCM de Cistanche deserticola

L'analyse d'enrichissement GO des cibles liées au DCM de Cistanche deserticola a été réalisée à l'aide du langage R. Un total de 74 fonctions peuvent être obtenues après l'exécution du langage R, et les 20 précédentes peuvent être utilisées comme limite pour obtenir le graphique à barres (Figure 5) et le graphique à bulles (Figure 6) illustrés dans les deux figures suivantes. Si l'enrichissement est moindre, la couleur du graphique tend à être relativement proche du bleu. Si l'enrichissement est plus important, la couleur du graphique tend à se rapprocher du rouge, et l'abscisse de l'image représente la quantité d'enrichissement. L'analyse d'enrichissement GO a décrit que la cible de Cistanche deserticola dans le traitement du DCM participait à l'activité de la protéine sérine / thréonine kinase, à la réception ou à la soustraction de l'insuline, à l'activité de la protéine kinase C et à l'activité de la protéine kinase C dépendante du calcium.

2.5 Analyse d'enrichissement de la voie KEGG des cibles liées au DCM de Cistanche deserticola

L'outil de langage R a été sélectionné pour l'analyse de l'enrichissement de la voie KEGG et la construction du réseau de relations KEGG. Après traitement avec cet outil, un total de 159 voies ont été obtenues. Les 20 principales voies ont été sélectionnées en fonction de leur importance, et les graphiques à barres et à bulles correspondants ont été dessinés (Figure 7, Figure 8). Le côté gauche du graphique représente le nom du chemin et l'abscisse représente le nombre de cibles. Si le nombre de cibles est inférieur, la couleur du graphique tend à être bleue. Si le nombre de cibles est supérieur, la couleur du graphique tend à être rouge. La figure 9 montre le diagramme de réseau entre les 20 premiers gènes et la voie KEGG pendant l'enrichissement. Les connexions font référence à des connexions mutuelles, et les cercles dans les cercles intérieur et extérieur représentent respectivement les gènes et les voies. Si la couleur du graphique est plus foncée et que la zone est plus grande, cela indique que le nombre de gènes interdépendants est également plus grand. Grâce à l'observation et à l'analyse, il n'est pas difficile de constater que le diagramme de réseau entre la voie KEGG et les gènes comprend principalement la protéine kinase B1 (AKT1) Phosphoinositol 3 kinase catalytic subunit (PIK3CB), phosphoinositol 3-kinase catalytic subunit (PIK3CA) , phosphoinositol 3- sous-unité régulatrice 1 de la kinase (PIK3R1) et phosphoinositol 3- sous-unité catalytique de la kinase δ (PIK3CD), etc.

Figure 2 Ingrédients actifs efficaces de Cistanche deserticola - réseau cible principal

Figure 3 Réseau PPl des cibles de Cistanche deserticola et de cardiomyopathie diabétique

Figure 4 Gènes principaux des IPP

Figure 5 Graphique à barres d'enrichissement GO

Figure 6 Graphique à bulles d'enrichissement GO

Figure 7 Diagramme à barres de l'enrichissement KEGG

Figure 8 Graphique à bulles d'enrichissement KEGG

Figure 9 Réseau de relations KEGG de Cistanche deserticola dans le traitement de la cardiomyopathie diabétique

3 Débat

Le diabète entraîne de nombreuses complications, qui ont un impact sérieux sur le myocarde [20-21]. Les complications du DM menacent sérieusement la qualité de vie des patients atteints de DM [22]. Le DCM est l'une des complications graves du DM, avec un taux de mortalité élevé, et est décrit comme ayant un dysfonctionnement myocardique sans aucun autre facteur de risque cardiovasculaire conventionnel. Le DCM se manifeste principalement par une fibrose myocardique, une hypertrophie des cardiomyocytes, une apoptose cellulaire et un trouble métabolique, qui conduit finalement à une insuffisance cardiaque [23-25]. Bien que certaines études aient expliqué la pathogenèse d'un point de vue moléculaire et cellulaire, qui peut impliquer un stress oxydatif excessif, une fibrose, une apoptose cellulaire et une inflammation causée par l'hyperglycémie, il existe toujours une controverse [26-27]. Ces dernières années, la sélection des médicaments dans le traitement de la cardiomyopathie dilatée a montré des caractéristiques plus complètes, diversifiées et systématiques [28]. Grâce à des expérimentations animales sur les principaux composants de Cistanche deserticola, tels que les glycosides de Cistanche deserticola et les flavonoïdes de Cistanche deserticola, on peut constater que Cistanche deserticola peut jouer un bon rôle dans le traitement de la cardiomyopathie dilatée, mais il existe relativement peu d'études liées à la pathogenèse [ 29-30]. Cette étude a examiné 17 principaux ingrédients actifs de Cistanche deserticola, dont la quercétine, la lutéoline, l'acétate de linalyle, le kaempférol, etc. Elle a révélé que 58 cibles avaient des effets sur le DCM. Après le traitement par IPP, les cinq principales cibles ont été identifiées, à savoir la protéine kinase 1 (AKT1), le facteur de nécrose tumorale (TNF), la protéine cible du sirolimus de mammifère (mTOR), la protéine tumorale p53 (p53) et l'oxyde nitrique endothélial synthase [NOS3 (eNOS )], etc. Par conséquent, on suppose que ces cinq cibles pourraient être les principales cibles de Cistanche deserticola deserticola pour le traitement du DCM. Certaines études ont montré que l'AKT est une molécule de transduction du signal et que sa voie de transduction du signal médiée régule la division cellulaire, la différenciation, l'apoptose et d'autres activités [31], tandis que la dapagliflozine peut réguler à la hausse l'AKT/Tyrosine kinase (JAK)/Activé par les mitogènes voie de la protéine kinase (MAPK) pour réduire le DCM [32].

Effets de Cistanche

le facteur de nécrose tumorale (TNF-) et l'interleukine 6 (IL-6) sont des cytokines pro-inflammatoires majeures, impliquées dans la survenue et le développement des complications du diabète [33]. Une étude a évalué le niveau de cytokines pro-inflammatoires dans la dysfonction diastolique ventriculaire gauche, qui est la première manifestation de la dysfonction ventriculaire gauche causée par le diabète. Il a constaté que le niveau plasmatique d'IL-6 et de TNF- augmente [34]. Des études ont montré que la metformine améliore les espèces réactives de l'oxygène (ROS) - l'axe du collagène p53 de la fibrose et de la dyslipidémie dans les lésions ventriculaires gauches causées par le DM de type 2, et des études ont également montré que la restauration de la voie de la protéine kinase régulée extracellulaire (ERK)/mTOR peut prévenir le DCM [35], tandis que Cistanche deserticola peut inhiber Akt/mTOR et peut également activer p53 [36]. Baumgardt et al. [37] ont trouvé que le DCM et les lésions d'ischémie/reperfusion étaient limités par la voie BH4/eNOS/NO, tandis que Duan et al. [38] ont découvert que la voie PI3K/AKT-eNOS activée par les glycosides de Cistanche deserticola pouvait retarder la sénescence cellulaire endothéliale. L'analyse d'enrichissement GO a montré que la cible prédite de Cistanche deserticola deserticola pour le traitement du DCM était impliquée dans l'activation de la protéine sérine thréonine phosphatase / thréonine kinase, la liaison au substrat du récepteur de l'insuline, l'activation de la protéine kinase C et l'activation de la protéine kinase C dépendante du calcium. L'analyse de la voie d'enrichissement KEGG montre que les principales voies de Cistanche deserticola pour le traitement du DCM comprennent la cardiomyopathie du diabète, la voie de signalisation HIF -1, les produits terminaux de glycation avancée (AGE) - voie de signalisation du récepteur des produits finaux de glycation avancée (RAGE) dans les complications de le diabète, la résistance à l'insuline, la synthèse de l'hormone de croissance, les voies de sécrétion et d'action et les voies d'impédance endocrinienne, qui sont similaires aux résultats de l'analyse du réseau PPI et de l'analyse de l'enrichissement GO. Le facteur inductible par l'hypoxie-1 (HIF-1) est étroitement lié au DCM [39], ROS et HIF1 La régulation à la hausse dépendante de l'IGFBP3 bloque le signal de survie de l'IGF1, médiant ainsi l'apoptose des cardiomyocytes induite par le glucose élevé, tandis que l'hydrogène exogène le sulfure inhibe le transducteur de signal et l'activateur de la transcription 3 (STAT3)/HIF-1 Les voies peuvent empêcher l'apoptose cellulaire induite par le glucose élevé et le stress oxydatif [40]. Des études connexes ont montré que l'AGE et son récepteur (RAGE) sont liés à la pathogenèse du DCM, inhibant RAGE/NF-κ L'expression de la voie de signalisation B et des facteurs inflammatoires en aval a un effet protecteur sur les complications cardiovasculaires liées aux rats DM [41 ].

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AGE et son interaction avec RAGE favorisent la prolifération cellulaire et l'accumulation d'ECM et inhibent l'apoptose cellulaire pour induire un remodelage vasculaire. Les ROS produites par l'interaction AGE et RAGE régule la prolifération cellulaire, affaiblit l'apoptose cellulaire et resserre les vaisseaux sanguins [42-43]. Le glycoside II de Cistanche deserticola (ICA II) et la metformine (MET) peuvent réduire le test de glucose # la glycémie à jeun (FPG), l'hémoglobine A1c (HbA1c) et les niveaux d'AGE. ICA Ⅱ et MET peuvent également améliorer la transduction du signal via la voie PI3K-AKT-mTOR pour réduire l'autophagie mitochondriale des cellules musculaires lisses [44]. L'hormone sécrétagogue de l'hormone de croissance (GHS) a ouvert de nombreuses nouvelles perspectives dans le domaine de l'endocrinologie, du métabolisme et de la recherche cardiovasculaire, indiquant qu'elle pourrait jouer un rôle thérapeutique dans le DM et ses complications, en particulier dans le DCM, et qu'elle peut réguler le proliférateur de peroxysomes. récepteurs activés dans les macrophages et les adipocytes (PPAR- ), PPAR- C'est un régulateur important de la sensibilisation à l'insuline. Le peptide libérant l'hormone de croissance (Ghrelin) inhibe également la libération de l'hormone de croissance en activant PI3K/AKT et les cellules c-Jun N-terminal kinase (JNK) présentent des effets protecteurs. Chez les rats de résection pancréatique et les rats nouveau-nés traités avec la streptozotocine, les peptides libérant de l'auxine acylés et non acylés (AG et UAG) peuvent réduire les niveaux de glucose et augmenter la production d'insuline. Le nombre de cellules et la sécrétion d'insuline suggèrent que le GHS peut jouer un rôle dans la régénération pancréatique [41 ,45]. L'activation de ces voies peut favoriser la sécrétion de cytokines, dont la plus importante est le TNF-, qui contribue à la réponse inflammatoire [46], et ces cytokines peuvent accélérer la progression du DCM. Basée sur la pharmacologie de réseau, cette étude a étudié le mécanisme de Cistanche deserticola deserticola dans le traitement du DCM. Les résultats ont montré que Cistanche deserticola deserticola deserticola peut améliorer la fonction du métabolisme oxydatif du DCM et des cellules myocardiques en inhibant le stress oxydatif, la réaction inflammatoire et l'autophagie via plusieurs cibles, plusieurs composants et plusieurs voies, agissant sur AKT1, TNF, mTOR, TP53, NOS3 (eNOS) et autres cibles connexes.

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