Mécanismes de neuroplasticité et de dégénérescence cérébrale : stratégies de protection pendant le processus de vieillissement, partie 1

Abstrait

Le vieillissement est un processus dynamique et progressif qui commence dès la conception et se poursuit jusqu'à la mort. Ce processus diminue l'homéostasie et les changements morphologiques, biochimiques et psychologiques, augmentant ainsi la vulnérabilité de l'individu à diverses maladies.

En vieillissant, notre mémoire change, ce qui est inévitable. Cependant, nous pouvons prendre certaines mesures pour nous aider à conserver une mémoire saine et à ralentir le vieillissement.

Premièrement, il est essentiel de rester en bonne santé. Faire plus d'exercice peut améliorer la circulation sanguine, augmenter l'oxygène et les nutriments vers le cerveau et améliorer la mémoire. Nous devrions faire davantage d’exercices aérobiques, comme la marche rapide et la natation, qui aident à rester en bonne santé. Parallèlement, nous devons également faire attention à nos habitudes alimentaires. Manger plus de fruits et légumes frais et réduire la consommation de sucre et de graisses peut améliorer la mémoire.

Deuxièmement, nous devons garder notre cerveau actif. Cela peut être réalisé en lisant davantage, en apprenant et en explorant de nouvelles choses. L'apprentissage continu de nouvelles connaissances et compétences peut stimuler le réseau neuronal du cerveau, contribuer à améliorer la mémoire et à renforcer l'intelligence. De plus, nous pouvons également participer à certaines activités sociales, comme les sports d’équipe, la danse sociale et le bénévolat, qui peuvent stimuler notre cerveau et améliorer notre mémoire.

Enfin, relever activement les défis et les pressions de la vie peut également contribuer à améliorer notre mémoire. Un stress approprié peut nous aider à maintenir notre concentration et notre concentration, améliorant ainsi notre mémoire. Nous devons accepter les défis et les pressions de la vie et apprendre à nous adapter et à les surmonter.

En résumé, nous n’avons pas à craindre de perdre la mémoire à cause du vieillissement. Nous pouvons retarder le vieillissement et améliorer notre mémoire en restant en bonne santé, en gardant notre cerveau actif et en répondant aux défis et au stress. Profitons de la vie de manière positive et gardons l'esprit ouvert pour que nos souvenirs soient plus sains et plus forts. On peut voir que nous devons améliorer notre mémoire, et le Cistanche peut améliorer considérablement la mémoire car le Cistanche est une médecine traditionnelle chinoise avec de nombreux effets uniques, dont l'amélioration de la mémoire. L'effet du Cistanche provient des différents ingrédients actifs qu'il contient, notamment l'acide tannique, les polysaccharides, les glycosides flavonoïdes, etc. Ces ingrédients peuvent favoriser la santé cérébrale de plusieurs manières.

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L'augmentation du nombre de personnes vieillissantes a accru la prévalence des maladies dégénératives chroniques, des déficiences du système nerveux central et des démences, comme la maladie d'Alzheimer, dont le principal facteur de risque est l'âge, entraînant une augmentation du nombre d'individus ayant besoin d'un soutien quotidien pour activités de la vie.

Certaines théories sur le vieillissement suggèrent qu'il est causé par une augmentation de la sénescence cellulaire et des espèces réactives de l'oxygène, ce qui entraîne une inflammation, une oxydation, des lésions de la membrane cellulaire et, par conséquent, la mort neuronale.

En outre, les mutations mitochondriales, générées tout au long du processus de vieillissement, peuvent entraîner des modifications dans la production d'énergie, des déficiences dans le transport des électrons et l'induction de l'apoptose, pouvant entraîner une diminution des fonctions.

De plus, l’augmentation de la sénescence cellulaire et la libération de cytokines pro-inflammatoires peuvent causer des dommages irréversibles aux cellules neuronales. Des rapports récents soulignent l’importance de changer de mode de vie en augmentant l’exercice physique, en améliorant la nutrition et en enrichissant l’environnement pour activer les mécanismes de défense neuroprotectrice.

Par conséquent, cette revue vise à aborder les dernières informations sur les différents mécanismes liés à la neuroplasticité et à la mort neuronale et à proposer des stratégies qui peuvent améliorer la neuroprotection et diminuer la neurodégénérescence causée par le vieillissement et les facteurs de stress environnementaux.

Mots clés : sénescence cellulaire; signalisation cellulaire; cholinergique; environnement enrichi; potentialisation à long terme; neurodégénérescence; neurogenèse; neuroinflammatoire; mort neuronale; neuroprotection; neurotrophine.

Introduction

L'une des questions les plus cruciales en neurosciences concerne la compréhension des événements cellulaires et moléculaires impliqués dans la mort neuronale consécutive à des lésions aiguës, telles que l'hypoxie, l'ischémie, les crises épileptogènes et l'hypoglycémie, ainsi que dans les événements chroniques, tels que les troubles neurocognitifs majeurs. Maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer La sclérose latérale amyotrophique (Rybakowski et al., 2018) et la maladie de Parkinson sont des pathologies caractérisées par la destruction réversible de certains neurones et la perte progressive et invalidante de certaines fonctions du système nerveux (Fan et al., 2017) et sont les principales causes de démence.

Les maladies neurodégénératives sont causées par des interactions génétiques (mutation de gènes associés à la maladie) et environnementales (y compris les effets du vieillissement et du mode de vie) (Herrero et Morelli, 2017).

Ces troubles partagent des caractéristiques communes telles que le dysfonctionnement synaptique, l'excitotoxicité, l'agrégation des protéines mal repliées, la production d'espèces oxydatives réactives (ROS), le dysfonctionnement mitochondrial, la dérégulation du calcium intracellulaire et la perte cellulaire (Fan et al., 2017).

Les fonctions cellulaires perturbées, ainsi que les dommages accumulés à l'ADN et le stress oxydatif induit par le vieillissement, surpassent progressivement les systèmes de défense, y compris le système de contrôle de la qualité des protéines (par exemple, l'ubiquitination et l'autophagie) et d'autres, entraînant une mort cellulaire croissante (apoptose) (Hollville et al., 2019).

De multiples voies sont probablement impliquées dans la mort cellulaire dans le cadre du processus naturel de vieillissement dû à la présence de maladies neurodégénératives. La mort cellulaire peut survenir par des stimuli provenant de la cellule elle-même ou par des facteurs toxiques qui activent les voies de mort cellulaire, notamment l'excitotoxicité, le stress oxydatif et la libération de phénotypes sécrétés associés à la sénescence (SASP).

Bien que tous ces événements puissent survenir dans le cadre du processus de vieillissement, il est désormais clair que le mode de vie peut déclencher des mécanismes de défense susceptibles de modifier le cours du vieillissement. Ceux-ci incluent les activités de loisirs physiques (Andel et al., 2016), un apport alimentaire adéquat basé sur des régimes hypocaloriques (Wahl et al., 2016), la stimulation environnementale (Balthazar et al., 2018) et le niveau de réserve cognitive acquis grâce à l'éducation formelle. (Soldan et al., 2017 ; Balduino et al., 2020).

La plupart de ces stratégies se sont révélées efficaces pour construire une réserve cérébrale permettant de retarder ou de prévenir le développement de plusieurs types de démence chez les personnes âgées.

Dans cette revue, nous décrivons les mécanismes liés à la tonéuroplasticité et à la neurodégénérescence ainsi que le rôle de la sénescence cellulaire dans les processus dégénératifs et la mort cellulaire. Nous discutons également de l'efficacité de plusieurs stratégies susceptibles de créer une protection cérébrale et d'augmenter la qualité de vie des personnes âgées.

Stratégie de recherche et critères de sélection

La recherche de références bibliographiques a été effectuée dans la National Library of Medicine des National Institutesof Health (PubMed.gov). Les références entre 2015 et 2019 ont été préférentiellement utilisées sauf si des informations classiques étaient nécessaires. Les mots clés utilisés comme critères de recherche étaient : neuroplasticité, neurodégénérescence, neuroprotection et vieillissement cérébral.

Neuroplasticité et survie cellulaire

La neuroplasticité est la capacité du cerveau à changer continuellement tout au long de la vie d'un individu et peut être observée à plusieurs niveaux, les comportements adaptatifs, l'apprentissage et la mémoire étant au sommet de la hiérarchie, liant les changements structurels à la fonctionnalité.

La base de cette pyramide est formée de molécules et de leurs interactions, constituées de synapses, de circuits neuronaux et de différents niveaux de liaison (Figure 1). Les synapses sont des sites spécialisés entre les cellules neuronales qui représentent la principale structure impliquée dans la neurotransmission chimique dans le système nerveux.

Un principe élémentaire de la neuroplasticité réside dans les changements morphologiques des connexions synaptiques qui sont constamment renouvelés ou recréés, l'équilibre de ces processus étant fortement dépendant de l'activité neuronale (Jasey et Ward, 2019).

Le changement des synapses dépendant de l'activité est l'un des points principaux du concept de neuroplasticité et des théories de l'apprentissage et de la mémoire basées sur la création d'engrammes induite par l'expérience, marques physiques des changements dans la structure synaptique (Jasey et Ward, 2019). Des événements importants pour la préservation cognitive tels que car la consolidation de la mémoire peut être attribuée à des processus cellulaires et moléculaires qui permettent au neurone de modifier sa réponse à un stimulus donné.

Ce phénomène est directement lié à une plus grande efficacité synaptique à travers une altération électrophysiologique appelée potentialisation à long terme (LTP), capable de consolider les altérations morphologiques et fonctionnelles des synapses sur une longue période, accompagnée de modifications de la transcription génétique et de la synthèse protéique (Petsophonsakul et al., 2017).

Les événements moléculaires impliqués dans la neuroplasticité peuvent être divisés en événements structurels (neurogenèse et spineformation dendritique) et fonctionnels (modifications dans la libération de médiateurs chimiques, sensibilité des récepteurs et activation des mécanismes postsynaptiques) (Kulik et al., 2019). Un mécanisme majeur dans le processus de neuroplasticité structurelle est la neurogenèse hippocampique.

Ce phénomène est composé de quatre phases distinctes : prolifération, migration, différenciation et maturation (Kempermann et al., 2018). Le précurseur cellulaire présent dans l'hippocampe, notamment dans la zone sous-granulaire du gyrus denté (Volianskis et al., 2015), est un type d'astrocyte qui exprime des marqueurs importants de la prolifération cellulaire tels que la protéine acide fibrillaire gliale, l'antigène nucléaire des cellules en prolifération et la nestine (Kempermannet al., 2018).

Après le processus de division cellulaire, la plupart des cellules subissent l'apoptose ou sont phagocytées par les microglies (Li et Barres, 2018). Les neuroblastes survivants cessent d'exprimer les protéines liées à la prolifération cellulaire et commencent à exprimer des protéines structurelles telles que la doublecortine ; à partir de ce moment, l'association de l'expression de la doublecortine, de la protéine nucléaire neuronale, de la calrétinine et de la calbindine caractérise le processus de différenciation cellulaire (Kempermann et al., 2015).

Ces neurones nouvellement générés mûrissent dans la région granulaire du gyrus denté et sont des neurones glutamatergiques excitateurs. La neurogenèse de ces cellules est régulée par les niveaux de neurotrophines tels que le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF). Par conséquent, les stimuli qui interfèrent avec la production et l’activité du BDNF influencent également la neurogenèse de l’hippocampe adulte (Zhang et al., 2018).

Ces changements dynamiques dans le complexe structurel synaptique sont fortement régulés par l'interaction entre la terminaison présynaptique, la région postsynaptique et les astrocytes, appelés synapses tripartites. Les processus astrocytes périsynaptiques jouent un rôle important dans la stabilisation et la maturation des épines dendritiques, influençant la dynamique de la neuroplasticité (Haroon et al., 2017 ; Li et Barres, 2018).

Les astrocytes expriment des récepteurs métabotropiques et ionotropiques, qui peuvent être activés par la libération de neurotransmetteurs (norépinéphrine, acétylcholine et glutamate). De cette manière, les astrocytes peuvent changer, leur permettant de détecter et de moduler la force de l'activité synaptique (Verkhratsky et Nedergaard, 2018).

L'augmentation des taux de Ca2+ à l'intérieur des astrocytes dépend de l'activité neuronale et donne lieu à la libération de plusieurs gliotransmetteurs (ATP et glutamate) dans la synapse, offrant de multiples moyens de contrôler l'activité synaptique (Rusakov, 2015 ; Bazargani et Attwell, 2016).

De plus, les astrocytes sont riches en transporteurs de glutamate, de glycine et d'acide aminobutyrique, qui sont utilisés pour les extraire de la fente synaptique et, grâce à des enzymes, pour les convertir en précurseurs puis, dans les terminaisons pré-synaptiques, les reconvertir en transmetteurs actifs.

Ainsi, les astrocytes contribuent à la neuroprotection, car ils maintiennent les niveaux de glutamate extra-synaptique à un niveau bas pour prévenir l’excitotoxicité.

À cet égard, la littérature montre que les astrocytes peuvent sécréter de nombreuses cytokines et chimiokines, telles que l'interleukine 1 (IL-1), l'IL6, le ligand du motif chimiokine CXC-1, l'IL-8, le facteur nucléaire-kappaB. , la protéine 10 induite par l'interféron- -, le facteur de nécrose tumorale, la chimiokine du ligand du motif CC, la protéine inflammatoire des macrophages 1 alpha, le facteur inhibiteur de la migration des macrophages et le facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages, provoquant une infiltration des leucocytes circulants dans le cerveau et conduisant à une maladie chronique. processus inflammatoire, qui peut être provoqué par l’activité périvasculaire de la microglie (Lian et Zheng, 2016 ; Liebner et al., 2018). L'activation constante des cellules gliales conduisant à une inflammation peut être une réponse neurotoxique qui peut être étroitement associée à la progression des maladies neurodégénératives (Osborn et al., 2016 ; Kawano et al., 2017).

Ainsi, en réponse à diverses formes d'agressions, notamment l'ischémie, les traumatismes et les maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, les astrocytes entreprennent d'importants changements cellulaires et moléculaires conduisant à des altérations fonctionnelles pour moduler activement la plasticité synaptique.

Parmi les changements moléculaires fonctionnels, deux systèmes se distinguent : le glutamatergique et le cholinergique. Dans le système glutamatergique, les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) sont des médiateurs essentiels de la plasticité synaptique dépendante de l'activité et impliqués dans les fonctions cognitives telles que l'apprentissage et la mémoire (Volianskis et al., 2015).

Le récepteur NMDA a une structure di- ou tri-hétéromère et doit être composé de deux sous-unités GluN1 associées à des sous-unités GluN2 ou d'un mélange de GluN2 et GluN3.

Dans l'hippocampe, il existe une prédominance de la structure hétéromère avec les sous-unités GluN1-N2A et GluN1-N2B. Comme chaque sous-unité GluN2 confère des capacités uniques de transfert de propriétés de signalisation, il y a eu de nombreuses spéculations selon lesquelles la composition de la sous-unité NMDAR entraînerait soit une LTP, soit une dépression à long terme (LTD).

Dans la maladie d'Alzheimer, de fortes densités de plaques -amyloïdes dans l'hippocampe sont connues pour induire un remplacement accru des sous-unités NMDA Glu-N2A par Glu-N2B (viacalpaïnes) facilitant la liaison du récepteur au SAP-102, ce qui présente une grande mobilité pour les régions extra-synaptiques ( Parsons et Raymond, 2014 ; Zhang et al., 2016).

Ainsi, au lieu que le NMDA-R2B soit internalisé par endocytose pour être recyclé, il diffusera plus intensément latéralement vers le site extra-synaptique, qui est un centre important des voies de signalisation, conduisant à la mort neuronale apoptotique (via la caspase-3) (Parsons et Raymond , 2014 ; Zhang et al., 2016 ; De plus, la littérature montre que la protéine d'ancrage PSD-95 se lie aux protéines du cytosquelette impliquées dans la connectivité synaptique, ainsi que dans le contrôle de l'architecture et de la morphologie des synapses (de Wilde et al., 2016) ; par conséquent, il est essentiel pour la stabilisation synaptique et la régulation du trafic des récepteurs, du recrutement des récepteurs du site extra-synaptique à la zone active jusqu'à la modification des protéines de signalisation intracellulaires.

L'importance du système cholinergique pour la modulation et l'induction de la LTP a été rapportée dans des études antérieures montrant que dans les neurones présynaptiques, le récepteur cholinergique 7 induit la synthèse et la libération des neurotransmetteurs impliqués dans la formation de la LTP, tels que le glutamate, comme indiqué ci-dessus (Lozada et al., 2012 ; Haam et Yakel, 2017) (Figure 2).

Dans les neurones postsynaptiques, le même récepteur agit sur la voie de la protéine kinase dépendante du Ca2+/calmoduline, où la perméabilité au Ca2+ dérivée de la membrane conduit à l'activation de la protéine kinaseA et à la phosphorylation de CREB qui en résulte, qui est responsable de la régulation de la synthèse protéique. nécessaire pour stabiliser les changements synaptiques déclenchés pendant l’apprentissage (Figure 2).

Son activité est régulée par phosphorylation, principalement dans Ser133, à travers plusieurs protéines, parmi lesquelles CAMKIV, qui agit comme effecteur de la calmoduline et induit une augmentation de la libération de différentes protéines, comme le BDNF mature, qui, après interaction avec son récepteur spécifique, le récepteur de la tropomyosine kinase B dans le La membrane post-synaptique remplit ses principales fonctions concernant la croissance et la différenciation de nouveaux neurones ainsi que la maturation et le raffinement des ramifications dendritiques (Beeri et Sonnen, 2016 ; Haamand Yakel, 2017).

Ces stimulations connectent les protéines du cytosquelette telles que les complexes intégrine-actine aux dendrites postsynaptiques, et les changements dans ce système modifient la densité des spicules dendritiques (Lei et al., 2016 ; Kulik et al., 2019).

Ainsi, le contact entre les axones et les dendrites est augmenté et entraîne des changements morphologiques et/ou de neurotransmission dans les synapses. Le récepteur nicotinique cholinergique alpha7 joue un rôle important dans la neuroplasticité, la neuroprotection et la récupération de la mémoire, tant dans des conditions saines que pathologiques. Récemment, notre groupe de recherche a montré que l'antagonisme pharmacologique du récepteur empêchait la récupération de la mémoire chez des souris soumises à un modèle expérimental de neurodégénérescence suivi d'un entraînement à l'attention, comme stratégie de récupération de la mémoire (TellesLongui et al., 2019).

L'activation du récepteur 7 entraîne une augmentation de la phosphorylation de la protéine kinase Akt, car le récepteur est capable d'activer la phosphoinositide3-kinase (PI3K) via la Janus kinase 2, entraînant l'inactivation de la glycogène synthase kinase 3 et une augmentation Bcl-2, menant à la neuroprotection. L'activation de la voie PI3K/Akt peut également se produire par la liaison des neurotrophines BDNF et NGF à leurs récepteurs respectifs.

L'actphosphorylation et l'activation permettent la survie cellulaire, l'inhibition de la mauvaise protéine pro-apoptotique et l'activation de l'inhibiteur de la ĸĸB kinase, inhibant la formation de NF-ĸB (Lee, 2015).

La participation du BDNF à la neuroplasticité est particulièrement importante à la fois dans les changements structurels et dans la fonction synaptique (Sasi et al., 2017 ; Kowianski et al., 2018), où le BDNF régule positivement la synthèse des protéines impliquées dans les changements synaptiques (Leal et al., 2015). Une preuve supplémentaire de l'importance du BDNF est observée dans la présence de cette neurotrophine dans les neurones glutamatergiques présynaptiques (Sasi et al., 2017).

Le BDNF influence le processus de neurogenèse dans le gyrus denté qui forme de préférence les neurones glutamatergiques (Leal et al., 2015 ; Haam et Yakel, 2017), soulignant ainsi son rôle dans la neuroplasticité structurelle et fonctionnelle.

Outre le rôle important que joue le BDNF dans la neuroplasticité, d’autres neurotrophines contribuent également à moduler ce processus. Un exemple est le facteur de croissance analogue à l'insuline 1 (IGF-1), qui est capable de moduler les récepteurs glutamatergiques (Dyer et al., 2016).

Ce facteur de croissance interfère avec la viabilité du récepteur AMPA, favorisant l'endocytose médiée par la clathrine et faisant de l'IGF-1 un modulateur important du LTD. De plus, l'IGF-1 semble augmenter l'efficacité des synapses glutamatergiques en régulant le Ca{{4 dépendant de la tension. }} canaux (Dyer et al., 2016 ; Herrera et al., 2019).

L'IGF-1est également impliqué dans l'activation de la voie PI3K/Akt, déclenchant une cascade intracellulaire capable de favoriser la survie cellulaire et la neuroprotection (Bianchi et al., 2017 ; Wrigley et al., 2017). Enfin, l'IGF-1 augmente Expression du récepteur TRKB, le rendant plus facilement disponible pour la liaison au BDNF (Li et al., 2013).

Mécanismes de neurodégénérescenceNécrose

La mort cellulaire par nécrose est caractérisée par un processus pathologique car lorsqu'elle est activée, elle stimule l'action du système immunitaire. Ce type de décès peut être déclenché dans des conditions extrêmes telles que l'hypoxie, l'ischémie, l'intoxication, l'abus de drogues et les réactions auto-immunes des cellules voisines (Vanden Berghe et al., 2014 ; Zhang et al., 2017).

La membrane plasmique est endommagée, ce qui entraîne une perte de protection cellulaire, une augmentation du volume cytoplasmique et mitochondrial et une extravasation du contenu intrato-extracellulaire (Lalaoui et al., 2015).

Ce changement dans la constitution de la cellule génère une réponse inflammatoire, avec activation de facteurs du système immunitaire tels que les lymphocytes, les macrophages, l'ILS et les facteurs de transcription (TNF) (Zhang et al., 2017).

De plus, l’activation de ce système affecte également les cellules voisines et l’environnement, ce qui peut déclencher une mort en chaîne.

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