Mélatonine comme coadjuvant dans le traitement des patients atteints de fibromyalgie, partie 1

Abstrait:Le syndrome de fibromyalgie (FMS) est un syndrome douloureux chronique répandu qui s'accompagne de fatigue, de troubles du sommeil, d'anxiété, de dépression, d'un manque de concentration et de troubles neurocognitifs. Étant donné que les médicaments actuellement disponibles ne sont pas totalement efficaces contre ces symptômes et entraînent souvent plusieurs effets secondaires, de nombreux scientifiques se sont lancés dans la recherche de remèdes non pharmacologiques. Il a été suggéré que de nombreux symptômes liés au FMS étaient associés à une altération de la mélatonine endogène. La mélatonine est impliquée dans la régulation de plusieurs processus physiologiques, notamment les rythmes circadiens, la douleur, l'humeur et l'équilibre oxydatif et immunomodulateur. Des études cliniques préliminaires ont montré que l'administration de différentes doses de mélatonine aux patients atteints de syndrome de fibromyalgie peut réduire les niveaux de douleur et améliorer les troubles de l'humeur et du sommeil. De plus, la capacité antioxydante totale, les niveaux de 6-sulfatoxymélatonine et de cortisol urinaire, ainsi que d'autres paramètres biologiques, s'améliorent après l'ingestion de mélatonine. Des recherches récentes ont proposé une relation physiopathologique entre le dysfonctionnement mitochondrial, le stress oxydatif et le FMS en examinant certaines protéines impliquées dans l'homéostasie mitochondriale en fonction de l'étiopathogénie de ce syndrome. Ces améliorations exercent des effets positifs sur la qualité de vie des patients atteints du syndrome de FMS, ce qui suggère que l'utilisation de la mélatonine comme coadjuvant pourrait constituer une stratégie efficace pour la gestion de ce syndrome.

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Mots clés:antioxydant; capacité antioxydante; la fibromyalgie ; la mélatonine; dormir

1. Introduction

L’histoire de la fibromyalgie (FMS) en tant qu’entité pathologique est assez récente. Au XIXe siècle, on l'appelait fibrosite, fibromyosite nodulaire ou rhumatisme psychogène, et ce n'est que dans les années 1970 qu'elle a reçu une description clinique exhaustive. En 1992, elle a été reconnue par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) et en 1994 par l'Association internationale pour l'étude de la douleur, sous le code X33.X8a. Le syndrome de la fibromyalgie est désormais inclus comme diagnostic dans la dixième révision de la Classification statistique internationale des maladies et des problèmes liés à la santé de l'OMS, dans la catégorie « Autres troubles des tissus mous, non spécifiés ailleurs » [1,2], bien qu'il puisse être considéré comme un diagnostic. une gamme de troubles avec une expression clinique commune et une intensité de symptômes variable [3].

La prévalence du SFM est estimée entre 2 et 8 % dans la population mondiale et 2,4 % en Espagne [2]. Le syndrome fibromyalgique peut se développer à tout âge, même s'il apparaît généralement entre 20 et 50 ans, mais il a également été détecté pendant l'enfance. Le syndrome fibromyalgique a une incidence plus élevée chez les femmes que chez les hommes, avec un rapport de 10 : 1 [2]. Un faible niveau d’éducation et un faible niveau socio-économique sont considérés comme des facteurs de risque de développement de la maladie. La présence de comorbidités, telles que maux de tête ou migraines, syndrome de fatigue chronique et syndrome du côlon irritable, est très fréquente dans le syndrome de la fibromyalgie [1].

Seuls 12 à 28 % des patients identifiés lors d'enquêtes basées sur la population et répondant aux critères de 1990 de l'American College of Rheumatology (ACR) ont reçu un diagnostic de SFM [1]. Le diagnostic de fibromyalgie a été proposé dans les années 90, en tenant compte des constatations de points sensibles qu'un médecin constate lors de l'exploration des symptômes évoqués par un patient (douleur à la pression en certains points du corps sans autres altérations) ; cependant, en 2010, deux questionnaires fournis par les patients, un indice de douleur généralisée (le Widespread Pain Index (WPI)) et une échelle de gravité des symptômes (le Symptom Severity Score (SS-Score)), ont été proposés comme nouveaux critères diagnostiques [3] . Tout bien considéré, la majorité des études ont déplacé leur attention de l’étiologie vers la gestion des symptômes.

Récemment, plusieurs études ont montré que le stress oxydatif est impliqué dans la physiopathologie du FMS [4,5]. Chez les patients atteints de FMS, les taux plasmatiques de peroxydation lipidique sont diminués, reflétant la production intracellulaire d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) [6] ; les niveaux de protéines carbonylées sont également élevés en tant que produits finaux des dommages membranaires induits par les ROS [7,8]. Cependant, une diminution de la capacité antioxydante totale des enzymes antioxydantes, telles que la catalase ou la superoxyde dismutase, a également été observée [7–9], tout comme une association entre les taux plasmatiques de métaux lourds toxiques et de métaux essentiels avec des marqueurs de stress oxydatif [10 ]. Une altération de la distribution plasmatique de la coenzyme Q10 (CoQ10), qui entraîne un dysfonctionnement de la chaîne respiratoire en affectant les protéines de découplage mitochondrial, et des niveaux plus élevés de production de ROS dans les cellules mononucléées ont également été démontrés chez les patients atteints de syndrome de fibromyalgie [11].

Les ROS sont impliquées dans l’étiologie de la douleur, un symptôme important du SFM [12]. Le lien physiopathologique entre dysfonctionnement mitochondrial et stress oxydatif est encore inconnu, mais la pathogenèse du FMS y serait cohérente [13]. La perte de mitofusine 2 (Mfn2), une protéine de la membrane mitochondriale externe qui médie la fusion mitochondriale, a été suggérée par plusieurs études (14-16) comme provoquant l'épuisement de la CoQ10, une altération des pores de transition de la perméabilité mitochondriale et la production de ROS (17). De plus, la CoQ10 contrôle les niveaux de sérotonine et les symptômes dépressifs chez les patients atteints du syndrome de la fibromyalgie [18]. Le rôle que joue Mfn2 dans la régulation de la CoQ10 pour une performance optimale de la chaîne respiratoire mitochondriale n'est pas clair, mais un rôle surprenant et nouveau de Mfn2 dans le maintien de la voie de biosynthèse des terpénoïdes a été démontré, qui est nécessaire à la production mitochondriale de CoQ10 (17). De plus, d'autres études ont montré que la voie de signalisation du coactivateur gamma du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes -1alpha (PGC-1) peut réguler l'expression du gène Mfn2 et de la protéine [19].

Le FMS est défini comme une maladie chronique d'étiologie inconnue et fait partie d'une variété de syndromes qui n'ont ni classifications précises ni tests spécifiques permettant leur diagnostic. Elle a un impact important sur la qualité de vie des patients et, dans certains cas, constitue une situation invalidante [2,20]. Bien que ce syndrome ait été considéré comme un trouble psychosomatique, des études récentes proposent que le FMS soit un trouble du contrôle de la douleur au niveau cérébral, il pourrait donc être classé parmi les syndromes de sensibilisation centrale [2]. Le SFM étant un syndrome extrêmement complexe avec un paysage symptomatique variable et une étiologie encore inconnue, son traitement pharmacologique est généralement axé sur le soulagement de l'anxiété et de la douleur, sur l'amélioration de l'humeur/de l'état émotionnel du patient ou sur la lutte contre les troubles du sommeil nocturne et/ou l'insomnie. . Dans plusieurs troubles de l'humeur, tels que la dépression affective saisonnière, bipolaire et majeure, les troubles du sommeil et des rythmes circadiens sont les principaux symptômes [21]. La mélatonine, neurohormone synthétisée principalement par la glande pinéale, selon un schéma circadien, atteignant des niveaux maximaux pendant la nuit et sous le contrôle du noyau suprachiasmatique [22], est à la fois un marqueur et un régulateur des rythmes circadiens et du sommeil [21]. Des altérations de la synthèse de la mélatonine et de l'expression des récepteurs MT1 et MT2 ont été rapportées chez des patients souffrant de troubles de l'humeur. Par exemple, le récepteur MT1 est associé à des comportements de type anxieux et obsessionnels-compulsifs et le récepteur de la mélatonine MT2 est associé à des comportements dépressifs. comme le comportement et peut jouer un rôle dans la pathologie de la dépression majeure [21,23]. Les médicaments utilisés dans le syndrome de FMS sont les antidépresseurs, les anti-inflammatoires, les relaxants musculaires et les sédatifs-hypnotiques. Des études combinant plusieurs médicaments (milnacipram + prégabaline ou paracétamol + tramadol) ont amélioré les symptômes de la maladie [24,25]. La mélatonine seule ou associée à des antidépresseurs pourrait être impliquée dans la modification du système endogène de modulation de la douleur dans la fibromyalgie [26]. L’une de ces stratégies consiste à cibler les récepteurs de la mélatonine, car la mélatonine joue un rôle clé dans la synchronisation des rythmes circadiens, connus pour être perturbés dans les états dépressifs, et peut donc également être envisagée dans l’approche thérapeutique du FMS [27,28].

2. Rôle de la mélatonine dans la fibromyalgie

La mélatonine est une indolamine de faible poids moléculaire (N-acétyl-5-méthoxytryptamine) synthétisée à partir de l'acide aminé L-tryptophane, présent chez les animaux, les plantes et même les organismes unicellulaires. La mélatonine est produite dans la cellule principale de la glande pinéale, le pinéalocyte, et est contrôlée chez les mammifères par la lumière ambiante. Malgré sa structure simple, la mélatonine est un puissant antioxydant endogène [29]. De plus, il est impliqué dans le contrôle de la reproduction [30], de l'immunomodulation [31] et des rythmes biologiques [32], améliore l'humeur [33] et possède des effets anti-inflammatoires [34,35].

2.1. Effets médiés par les récepteurs de la mélatonine et son implication dans la fibromyalgie

De nombreuses actions de la mélatonine sont médiées par les récepteurs couplés aux protéines G, MT1 et MT2. On sait également que la mélatonine se lie à l’enzyme quinone réductase II, précédemment définie comme le récepteur MT3. Sur le plan fonctionnel, MT1 et MT2 ont des rôles physiologiques distinctifs. Par exemple, MT1 intervient dans la vasoconstriction cardiaque régulée par la mélatonine [36,37], tandis que l'activation de MT2 dilate les vaisseaux cardiaques et module les réponses inflammatoires et immunitaires [38]. Une étude plus récente a montré que MT1 peut également moduler l'expression des gènes liés à l'horloge biologique, car l'expression de la plupart des gènes d'horloge est réduite dans l'hypophyse des souris knock-out MT1 mais pas chez les souris knock-out MT2 (39). La mélatonine agit comme un ligand naturel pour la famille des récepteurs orphelins des hormones nucléaires liées aux rétinoïdes [40,41]. Les effets immunomodulateurs et éventuellement aussi une partie des effets circadiens sont partiellement médiés par l'activation de la mélatonine des récepteurs nucléaires qui répriment l'expression de l'ARNm de la 5-lipoxygénase dans les lignées de cellules B humaines (42). De plus, la mélatonine peut être activée en se liant à des protéines intracellulaires telles que la calmoduline, qui participe à la transduction du signal du second messager ; cela s'oppose directement à la liaison de la calmoduline au Ca2+ [43]. Enfin, la mélatonine a des effets antioxydants importants, qui ont été largement étudiés dans diverses conditions pathologiques associées aux radicaux libres et aux réactifs associés, telles que l'ischémie/reperfusion, l'inflammation, les rayonnements ionisants et les toxines mitochondriales [44,45]. Il a été suggéré que la mélatonine potentialise également la capture des radicaux libres grâce à un processus non enzymatique de don d'électrons [46,47].

2.2. Interaction de la mélatonine avec les récepteurs impliqués dans la douleur du FMS

Comme la sécrétion de mélatonine et la perception de la douleur suivent un rythme circadien, de nombreux chercheurs ont confirmé que la mélatonine joue un rôle important dans la régulation de la douleur dans des conditions physiologiques [48,49]. Par exemple, les agonistes des récepteurs de la mélatonine MT2 nécessitent l'activation du récepteur mu-opioïde (MOR) pour exercer leurs effets antiallodyniques, c'est-à-dire une réponse douloureuse à un stimulus non nocif, impliquant les MOR et les récepteurs MT2 par la modulation des voies antinociceptives descendantes dans le gris périaqueducal. du tronc cérébral [50,51].

-les endorphines, les récepteurs de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA), la voie de l'oxyde nitrique (NO)-arginine et les récepteurs opioïdes 1 peuvent tous être impliqués dans les actions analgésiques médiées par la mélatonine. La mélatonine peut moduler la fonction des récepteurs GABA [52], augmentant la concentration de GABA de 50 % [53]. La mélatonine augmente la libération de -endorphines par l'hypophyse, dont l'antagoniste peut également inhiber les effets antinociceptifs induits par la mélatonine [54,55]. De plus, l’analgésie à long terme induite par la mélatonine peut être contrariée par la naloxone (56). L'expression de l'ARNm de MOR suit un schéma circadien, dans lequel les MOR sont davantage exprimés pendant la phase tardive de lumière et moins pendant la phase sombre. Chez les souris knock-out MT2−/−, l'absence de tonus endogène MT2 pourrait activer des mécanismes compensatoires neuronaux via une expression accrue de l'ARNm de Penk dans la moelle ventromédiale rostrale (RVM), conduisant à la régulation positive de l'encéphaline opioïde endogène au niveau central impliqué dans la modulation de la douleur. Ces résultats pourraient corroborer l'hypothèse selon laquelle le récepteur MT2 joue un rôle spécifique dans la nociception, notamment pendant la phase inactive (jour), lorsque le MT2 est plus abondant dans le cerveau. Ainsi, la sensibilité accrue pendant la nuit de MT2−/− pourrait être liée à la rareté des MOR dans ces zones de la voie antinociceptive descendante (57). Il a été démontré que la mélatonine réduit la douleur inflammatoire, probablement en bloquant la production de NO par la NO synthase inductible et la signalisation du GMP NO-cyclique [58,59]. La mélatonine peut également médier son activité analgésique en interagissant avec les récepteurs benzodiazépinergiques, muscariniques, nicotiniques, sérotoninergiques et 1 ainsi que 2 récepteurs adrénergiques situés dans le système nerveux central et la corne dorsale de la moelle épinière. Ses effets antinociceptifs peuvent également être produits en affectant le système sigma, les récepteurs dopaminergiques et les récepteurs glutamatergiques (type NMDA) [60,61]. L'efficacité de la mélatonine en tant que médicament analgésique et anxiolytique a été démontrée dans divers modèles animaux de douleur, conduisant à son utilisation thérapeutique dans diverses conditions, ce qui suggère son utilité clinique dans le traitement de la douleur chronique modérée [62], de l'inflammation [63], trouble affectif saisonnier et troubles du sommeil [64]. De plus, la mélatonine inhibe le processus physiologique d'agrégation plaquettaire ainsi que la libération d'ATP et de sérotonine [65], présentant une variation nocturne de la sensibilité des plaquettes humaines à la mélatonine [66]. L'effet maximal de la mélatonine sur l'activité plaquettaire précède le pic de concentration de mélatonine [65]. Des expressions plus élevées de fibrinogène et des altérations de la distribution plaquettaire ont été rapportées dans la fibromyalgie (67).

2.3. Implication de la mélatonine dans l'amélioration de l'altération des rythmes circadiens dans le FMS

La mélatonine est impliquée dans la synchronisation du rythme circadien et, par conséquent, dans la régulation de la fatigue et des rythmes veille-sommeil [68]. Il augmente également les mécanismes endogènes d’inhibition de la douleur et l’humeur. En conséquence, les processus physiologiques soutenus par la disponibilité de la mélatonine sont essentiels aux symptômes cliniques du syndrome de la fibromyalgie, notamment les troubles cognitifs, l’épuisement, la douleur persistante et les troubles du sommeil. De faibles niveaux de sérotonine et de tryptophane, qui sont des précurseurs de la mélatonine, ont été associés à divers symptômes chez les patients atteints du syndrome de la fibromyalgie, ce qui conduit à la conclusion que la mélatonine pourrait jouer un rôle dans l'étiologie du syndrome de la fibromyalgie [1,69].

Bien que plusieurs études aient analysé la maladie sous différents points de vue [70–74], basés sur la capacité circadienne de la mélatonine et son implication dans le cycle veille-sommeil, Zannette et al. ont conçu un essai contrôlé randomisé en double aveugle pour évaluer l'indolamine chez les patients atteints du syndrome de la fibromyalgie [26].

La polysomnographie est la « référence » pour l'évaluation du sommeil, mais l'activité est utilisée depuis plus de 25 ans pour évaluer le comportement veille-sommeil et collecter des données sur les mouvements [75-78]. L'American Sleep Disorders Association a établi l'utilisation de l'activité, qui a une précision de 86 %, comme méthode valide d'évaluation de domaines spécifiques de la recherche sur le sommeil et de la médecine du sommeil (79). Par conséquent, de nombreux chercheurs ont utilisé et utilisent cette méthode dans le domaine du FMS [80-82].

Certaines études ont montré que les troubles veille-sommeil, notamment les réveils précoces, l'insomnie, le sommeil non réparateur et la mauvaise qualité du sommeil, chez un pourcentage élevé de patients atteints du SFM [83], pourraient être causés par des défauts dans la production de tryptophane et de sérotonine, des précurseurs. de mélatonine [84], ce qui peut expliquer une synthèse plus faible de mélatonine pendant la nuit. Dans une étude longitudinale contrôlée par placebo [77], après évaluation des paramètres chronobiologiques du sommeil, la dose de mélatonine la plus efficace (en termes de nombre total de paramètres améliorés) était comprise entre 6 et 15 mg pendant 10 jours, comme une amélioration a été obtenue dans six des sept paramètres du sommeil analysés (sommeil supposé, immobilité, temps de sommeil réel, efficacité du sommeil, latence du sommeil et activité nocturne totale) lorsqu'une dose de 15 mg de mélatonine par jour était administrée [77]. Néanmoins, deux études pilotes ont proposé que la prise de 3 mg de mélatonine par jour pendant 30 jours et de 6 mg/jour pendant 10 jours améliorait les troubles du sommeil [85,86]. Par conséquent, les différences constatées entre les études peuvent être associées aux profils cliniques des patients et aux différences dans la conception expérimentale ou la durée du traitement (30 à 60 jours contre 10 jours). Le tableau 1 résume ces études.

Les résultats obtenus avec l'activité ont été confirmés par ceux trouvés grâce à l'analyse subjective du sommeil à l'aide du Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI). Ce questionnaire est largement utilisé pour mesurer la qualité et les troubles du sommeil [88–90]. La version espagnole de ce questionnaire est un instrument efficace pour mesurer la perception subjective de la qualité du sommeil chez les patients espagnols atteints de FMS [90]. Castaño et coll. ont montré que la perception des patients sur leur qualité de sommeil était positive après avoir pris 6 mg de mélatonine pendant 10 ou 15 jours [77,78], et ils étaient en accord avec d'autres études [87]. À mesure que la dose de mélatonine augmentait, de meilleurs résultats étaient observés en termes de repos nocturne accru.

Il est important de noter que les différences dans les résultats obtenus après avoir évalué la qualité du sommeil en fonction de l'activité et du PSQI pourraient être dues au fait que la mélatonine sert de produit chimique chronobiotique et est également impliquée dans les voies de la douleur. Les niveaux de mélatonine chez les patients atteints du syndrome de FMS sont modifiés, avec une sécrétion plus faible pendant les heures sombres et une sécrétion accrue pendant la journée (91). Les changements dans la sécrétion de mélatonine modifient le rythme circadien et l'architecture du sommeil, ce qui peut exacerber les symptômes dépressifs, la fatigue et la douleur tout en masquant la capacité à les réguler (92).

2.4. Effets de la mélatonine sur la douleur et la qualité du sommeil dans le syndrome de la fibromyalgie

La mélatonine a été proposée comme traitement potentiel du syndrome de la fibromyalgie en raison de ses caractéristiques analgésiques, anxiolytiques et chronotropes [33,52,84,85]. Auparavant, la mélatonine s'est révélée efficace dans le traitement des troubles du sommeil dans les troubles dépressifs majeurs, lorsqu'elle est utilisée à libération lente en association avec un traitement antidépresseur standard à base de fluoxétine (93). D'autre part, le ramelteon, qui présente une forte sélectivité pour les récepteurs MT1/MT2 et peu d'affinité pour d'autres récepteurs, tels que les opioïdes, entre autres, a été utile pour les symptômes d'insomnie dans le trouble d'anxiété généralisée (94). Même dans les troubles affectifs saisonniers (TAS), comme la dépression hivernale, qui a une composante circadienne, l'administration de mélatonine a été recommandée l'après-midi, parallèlement à la lumière vive du matin, non seulement pour traiter les altérations du sommeil dues à des troubles du rythme circadien, mais également à cause de un effet antidépresseur [95]. Il semble raisonnable de proposer de nouvelles études pour évaluer l’indication thérapeutique de la mélatonine dans la dépression non saisonnière, ainsi que d’autres troubles du sommeil et psychiatriques, dans lesquelles une composante circadienne qui pourrait être présente peut être analysée [95] pour la mise en œuvre d’un traitement par la mélatonine comme traitement. coadjuvant du FMS. Le traitement par la mélatonine du syndrome de la fibromyalgie peut améliorer les symptômes en régulant la synchronisation du rythme circadien et en influençant directement les voies de la douleur et/ou les quantités de molécules de signalisation qui régissent la douleur [24,49,77,78]. Si la mélatonine peut améliorer la douleur chez les patients atteints du SFM, elle se traduira probablement par une meilleure qualité de sommeil pour eux ; ainsi, davantage d’essais contrôlés randomisés sont nécessaires pour clarifier cet aspect.

L'échelle numérique de douleur, couramment utilisée en pratique clinique, a révélé que l'intensité de la douleur perçue par les patients diminuait remarquablement après la prise de mélatonine à des doses allant de 3 mg/jour à 15 mg/jour pendant 10 jours, plus précisément obtenir un effet dose-dépendant [78]. Ainsi, la diminution de la douleur pourrait être liée à une augmentation de la mélatonine circulante, mesurée indirectement en tant que 6-sulfatoxymélatonine (aMT6-s) urinaires, le principal métabolite urinaire de la mélatonine qui reflète avec précision la mélatonine plasmatique nocturne [96 ]. Les effets analgésiques de la mélatonine ont été confirmés chez les patients atteints du SFM, mais avec des durées de traitement plus longues : 3 mg/jour pendant 30 jours [85] ; 5 mg/jour pendant 8 semaines [86] ; et 10 mg/jour pendant 6 semaines [26].

Une nociception accrue peut être liée à une production altérée de mélatonine chez les patients atteints du syndrome de la fibromyalgie, qui peut se manifester cliniquement par une hyperalgésie et/ou une allodynie [60,84,91]. Les essais thérapeutiques combinés utilisant la mélatonine et la fluoxétine [87] ou l'amitriptyline [26] ont fourni des preuves supplémentaires de l'efficacité de la mélatonine dans le traitement du syndrome de la fibromyalgie et ont renforcé la nécessité de recherches supplémentaires sur d'autres médicaments concomitants. Cependant, les données sur la thérapie combinée sont insuffisantes pour déterminer les alternatives optimales, et des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer cette possibilité dans le syndrome de la fibromyalgie [12].

2.5. Relation entre la mélatonine et le cortisol dans les symptômes de la fibromyalgie

La perception d'une amélioration de l'humeur et de la condition physique chez les patients atteints de FMS, telle que déterminée par le score obtenu sur l'échelle visuelle analogique (EVA), a augmenté après la mélatonine (15 mg) par rapport aux conditions basales [78]. La mélatonine et le cortisol sont impliqués dans la régulation de l'humeur, ainsi que dans la modulation de la douleur et de l'anxiété [33,91,97]. Les effets sur l’humeur pourraient être attribués, au moins en partie, à la consommation de mélatonine. En général, les patients atteints de FMS présentent des niveaux élevés d'anxiété et de symptômes dépressifs qui contribuent à augmenter la perception de la douleur et la somatisation des symptômes, ayant un impact considérable sur leur qualité de vie (98). Après un traitement à la mélatonine, de 3 mg/jour à 15 mg/jour, « l'anxiété d'état », c'est-à-dire l'anxiété qu'un sujet ressent temporairement, a été réduite par rapport à l'anxiété que le sujet présentait au départ [77]. Cependant, le « trait-anxiété », c'est-à-dire l'anxiété qui est considérée comme un trait latent du sujet, n'a pas été modifié. L’ingestion de mélatonine chez ces patients a contribué à compenser les déséquilibres de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) [99], qui influencent également les niveaux de stress et d’anxiété [100,101].

Chez les patients atteints de FMS, des altérations ont été observées non seulement dans le profil de sécrétion de mélatonine, mais également dans les profils de sérotonine et de cortisol [28]. Au niveau physiologique, chez les personnes en bonne santé, les concentrations diurnes de mélatonine sont faibles et les taux de cortisol sont élevés, et vice versa la nuit. Chez les patients atteints du SFM, cette relation est inversée, de sorte qu'ils ont généralement des taux de cortisol anormalement bas pendant la journée. Ainsi, un traitement à la mélatonine chez ces patients aurait pu contribuer à compenser les déséquilibres de l’axe HPA. Récemment, la mélatonine (9 à 15 mg pendant dix jours) a réduit, de manière dose-dépendante, les concentrations de cortisol urinaire [78]. Bien qu'il existe encore un désaccord concernant les niveaux de cortisol chez les patients atteints de FMS en raison de la grande variabilité des méthodes de collecte des échantillons de cortisol et des différents moments de collecte, il existe une dérégulation de l'axe HPA chez les patients atteints de FMS [102-106]. Lorsque les niveaux de cortisol sont mesurés dans l’urine du matin lors des premières mictions, les niveaux que la personne avait au cours de la nuit précédente sont déterminés. Après avoir évalué les taux de cortisol urinaire et sérique, des valeurs plus faibles le matin ont été obtenues chez les patients atteints de FMS par rapport au témoin [107,108]. En revanche, Mahdi et al. (2011) ont constaté des concentrations sériques élevées de cortisol la nuit [28]. Castaño et coll. ont observé des améliorations des niveaux d'anxiété, de l'humeur, de la douleur et de la qualité de vie après l'administration de mélatonine (78). Puisque la mélatonine exerce un effet inhibiteur sur la sécrétion de cortisol [109], il semble raisonnable que la restauration des deux niveaux modifiés puisse améliorer la chronodisruption. Avec l'administration de mélatonine la nuit, les données indiquent que les niveaux de cortisol sont faibles le matin, ce qui peut être considéré comme un résultat prometteur car cela signifie que l'administration de mélatonine exogène a contribué à diminuer les niveaux anormalement élevés de cortisol la nuit chez ces patients. .

Alternativement, pour déterminer l'efficacité d'un traitement adéquat contre cette maladie, il faut évaluer non seulement les bénéfices obtenus en termes d'anxiété, d'état émotionnel, de douleur et/ou de sommeil, mais également les effets qu'il provoque sur la qualité de vie d'une personne. patient. En ce sens, le questionnaire d’impact de la fibromyalgie (FIQ) est le plus utilisé. Castaño et coll. ont révélé que l’administration de 9, 12 et 15 mg de mélatonine améliorait les scores FIQ [78]. Notamment, une courte période (seulement 10 jours pour chaque dose) a été nécessaire pour observer les effets bénéfiques de la mélatonine. De Zanette et coll. [26] ont démontré que 10 mg de mélatonine par jour pendant 6 semaines amélioraient également les scores FIQ. D'autres auteurs ont constaté des diminutions significatives des scores FIQ totaux avec des doses plus faibles de mélatonine, par exemple 5 mg/jour, mais des périodes d'administration plus longues, 8 semaines, étaient nécessaires [86].

Le questionnaire SF-36 (SF-36) fournit des informations sur la qualité de vie liée à la santé et la classe en différentes dimensions (fonction physique, fonction sociale, rôle - physique, rôle - émotionnel, vitalité, douleurs corporelles. , santé mentale et santé générale). Il a été démontré que l'administration de mélatonine à raison de 9 mg/jour pendant 10 jours améliore quatre des huit dimensions évaluées par le SF-36. Après 15 mg/jour pendant 10 jours, toutes les dimensions évaluées se sont remarquablement améliorées. En d’autres termes, tous les patients ont déclaré que leur état émotionnel et de santé, leurs relations sociales et leur vitalité s’étaient améliorés [78]. Les résultats de plusieurs questionnaires sont résumés dans le tableau 2.

En tant que puissants inhibiteurs de l’inflammation, les glucocorticoïdes pourraient être considérés comme ayant des effets thérapeutiques dans la fibromyalgie (110). Les principales caractéristiques cliniques (fatigue et douleur) sont associées à une perturbation des voies de signalisation des récepteurs des glucocorticoïdes, plutôt qu'à une diminution des concentrations de glucocorticoïdes puisque la réduction de la sensibilité aux glucocorticoïdes s'accompagne d'une augmentation de la fréquence de fatigue [110]. La fatigue, la douleur, les maux de tête, le brouillard cérébral, les troubles de l'humeur et du sommeil, entre autres, sont des symptômes couramment ressentis chez les patients post-COVID-19. Ces symptômes pourraient être considérés comme des manifestations de sensibilisation centrale [111]. La fatigue est l'un des principaux symptômes des troubles associés à la sensibilisation centrale [112], ce qui conduit à l'hypothèse selon laquelle la sensibilisation centrale pourrait être une étiologie courante sous-jacente chez les patients souffrant de douleur chronique et les patients souffrant de maladies post-COVID-19 [113] . Un mécanisme pathogénique commun est suggéré en raison des similitudes entre l’encéphalomyélite/syndrome de fatigue chronique, le syndrome de la fibromyalgie et le syndrome post-COVID (114).

Dans la fibromyalgie, il semble que l’équilibre entre les cytokines pro- et anti-inflammatoires soit perturbé en faveur des cytokines pro-inflammatoires. Les cytokines sont libérées à la fois par les cellules immunitaires (monocytes, cellules T et macrophages) et non immunitaires (cellules de Schwann, fibroblastes, microglies et astrocytes) [115,116]. Plusieurs variantes génétiques sont censées être associées à la libération de cytokines et à l'état inflammatoire dans le syndrome de la fibromyalgie (117-119).

2.6. La mélatonine et son rôle antioxydant important dans le syndrome de la fibromyalgie

Il a été proposé qu'une réduction de la capacité oxydative soit impliquée dans la physiopathologie du FMS (120, 121). L’équilibre oxydant/antioxydant peut être important dans cette maladie. La capacité antioxydante urinaire totale, déterminée dans le sérum des patients atteints de syndrome de fibromyalgie, augmente avec des doses de mélatonine de 9, 12 et 15 mg/jour pendant 10 jours, avec un effet dose-dépendant [77]. Compte tenu des propriétés antioxydantes bien connues de la mélatonine, ces effets peuvent être attribués à des concentrations élevées de mélatonine circulante chez ces patients. Les effets antioxydants les plus importants ont coïncidé avec la plus forte augmentation des niveaux d'aMT6- [77].

De plus, l'identification du site de liaison de la mélatonine MT3 comme la quinone réductase QR2 (NQO2) [122], un « récepteur » putatif présent dans le cerveau des mammifères [123], a suscité un intérêt croissant. Ainsi, cette découverte résulte de l'observation d'un site de liaison [122] et de la calorimétrie par titrage isotherme [123] dans les tissus centraux et périphériques du hamster, ainsi que de la co-cristallisation de l'enzyme humaine NQO2 avec la mélatonine [124,125]. , constitue un profil de liaison original et une cinétique d'échange de ligands très rapide par rapport aux deux récepteurs couplés à la mélatonine G, MT1 et MT2 [122]. Les propriétés oxydoréductrices de QR2 mettent en évidence la méthode d'investigation enzymatique naissante de la fonction antioxydante de la mélatonine, cette enzyme étant la quatrième cible moléculaire pour explorer les multiples facettes de l'action de la mélatonine, après MT1, MT2 et la transférase arylalkylamine N-acétyltransférase, qui contrôle la biosynthèse de la mélatonine (122). La capacité possible des liants MT3 à inhiber QR2 pourrait être impliquée dans plusieurs conditions pathologiques majeures, en particulier la production dépendante de QR2-d'espèces radicalaires de l'oxygène, qui nécessite une exploration plus approfondie. Il a été suggéré que des concentrations pharmacologiques de mélatonine, telles que 100 µM et au-delà, pourraient inhiber l'activité QR2, qui est considérée comme le complexe mitochondrial I précédemment nommé, également appelé NADH : ubiquinone oxydoréductase (126). Par conséquent, le rôle potentiel de MT3/QR2 dans le dysfonctionnement mitochondrial dû au stress oxydatif pourrait être impliqué dans l’étiologie du FMS.

2.7. Stress oxydatif et neuroinflammation dans le syndrome de la fibromyalgie

La fibromyalgie peut être considérée comme un syndrome de sensibilisation centrale puisque son mécanisme pathogène prédominant est l'altération de la régulation de la douleur au niveau cérébral [127]. Les cellules neurales sont vulnérables aux attaques d’espèces réactives de l’oxygène et à la peroxydation lipidique. Plusieurs études ont montré une augmentation des niveaux de marqueurs de stress oxydatif dans le syndrome de la fibromyalgie (128, 129). Le dysfonctionnement mitochondrial, la bioénergétique altérée et les niveaux réduits d’enzymes antioxydantes sont considérés comme des facteurs sous-jacents du stress oxydatif et de l’inflammation dans le syndrome de la fibromyalgie. La neuroinflammation centrale, déclenchée par des niveaux accrus de cytokines et de facteurs neurotrophiques dans le liquide céphalo-rachidien, et la sensibilisation centrale sont étroitement liées dans le syndrome de la fibromyalgie (129). La substance P, le facteur neurotrophique dérivé du cerveau, le glutamate, le facteur de croissance nerveuse et plusieurs médiateurs inflammatoires activent les cellules gliales, qui produisent des cytokines pro-inflammatoires qui conduisent à la neuroinflammation. Ce phénomène augmente le traitement central des entrées nociceptives et contribue à la douleur chronique, à l'allodynie et à l'hyperalgésie dans le syndrome de la fibromyalgie. Comme preuve de la neuroinflammation centrale, la concentration intrathécale d'IL-8 est élevée chez les patients atteints de fibromyalgie par rapport aux témoins sains (130), et elle pourrait être liée à l'activation des cellules gliales. La concentration élevée d'IL-8 avec une absence d'augmentation de l'IL-1 indique que les symptômes du SFM sont médiés par le système nerveux sympathique, au lieu des voies liées aux prostaglandines [130,131]. La mélatonine exogène réduit les niveaux de marqueurs inflammatoires, IL-1, 6 et 8, et TNF, et elle a été proposée comme outil utile pour la prévention et le traitement adjuvant des troubles inflammatoires (132).

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