La formation de la mémoire dépend à la fois des modifications spécifiques à la synapse de la force synaptique et des augmentations de l'excitabilité spécifiques aux cellules

Contact : Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Résumé

The modification of synaptic strength produced by long-term potentiation (LTP) is widely thought to underlie memory storage. Indeed, given that hippocampal pyramidal neurons have>10,000 synapses modifiables indépendamment, le potentiel de stockage d'informations par modification synaptique est énorme. Cependant, des travaux récents suggèrent que les changements globaux induits par le CREB dans l'excitabilité neuronale jouent également un rôle essentiel dans la formation de la mémoire. Parce que ces changements globaux ont une capacité modeste de stockage d'informations par rapport à celle de la plasticité synaptique, leur importance pour la fonction de la mémoire n'est pas claire. Ici, nous passons en revue les nouvelles preuves émergentes du contrôle de l'excitabilité dépendant du CREB et discutons de deux mécanismes possibles. Premièrement, le changement transitoire CREB-dépendant de l'excitabilité neuronale remplit une fonction d'allocation de mémoire garantissant que la mémoire est stockée de manière à faciliter la liaison efficace des événements avec la proximité temporelle (heures). Deuxièmement, ces changements peuvent favoriser la formation d'assemblages cellulaires pendant la phase de consolidation de la mémoire. Il n'a pas été clair si ces changements d'excitabilité globale et les mécanismes synaptiques locaux sont complémentaires. Ici, nous soutenons que les deux mécanismes peuvent travailler ensemble pour promouvoir une fonction de mémoire utile.

L'élucidation des mécanismes moléculaires, cellulaires et de réseau qui sous-tendent l'apprentissage et la mémoire a été un objectif majeur des neurosciences modernes. Dans une première contribution importante, Donald Hebb a proposé que les associations qui constituent une mémoire soient stockées au moyen de changements dépendants de l'activité dans la force des synapses !. De nombreux travaux ultérieurs ont montré que les synapses subissent en fait un renforcement dépendant de l'activité tel qu'envisagé par Hebb, et le font via la LTP (et le processus complémentaire de dépression à long terme (LTD))3. Dans la forme canonique de LTP trouvée au niveau des synapses de l'hippocampe CAI, l'induction de la LTP dépend d'un type particulier de récepteur du glutamate, le NMDAR, et d'une cascade biochimique initiée et entretenue par l'abondante protéine synaptique calcium/calmoduline-dépendante de la protéine kinase II (CaMKII)3 . Il est important de noter que les modifications génétiques qui interfèrent avec la fonction NMDAR ou CaMKII non seulement bloquent la LTP, mais produisent également de profonds déficits d'apprentissage et de stockage de la mémoire. Inversement, presque toutes les mutations qui améliorent la mémoire améliorent également la LTP. D'autres travaux ont montré que la LTP, une fois induite pendant l'apprentissage7, peut être modifiée de manière bidirectionnelle par une stimulation de type LTD/LTP, conduisant ainsi à la fois à la réduction et à la réémergence du comportement guidé par la mémoire8. Les neurones pyramidaux hippocampiques ont plus de 10, 000 synapses, et parce que chaque synapse peut être modifiée indépendamment par LTP (c'est-à-dire que LTP est spécifique à la synapse), même un seul neurone a une capacité de stockage d'informations impressionnante. De plus, l'analyse informatique montre que la modification de la force synaptique par LTP est suffisante pour produire un stockage de mémoire distribué dans les réseaux de neurones. Pris ensemble, ces résultats ont conduit à l'opinion largement répandue selon laquelle LTP médiatise le stockage de mémoire.

Il existe cependant de plus en plus de preuves que les changements spécifiques aux synapses ne sont pas le seul type de changement neuronal nécessaire aux fonctions de la mémoire. Notamment, la modification des propriétés neuronales globales joue également un rôle important dans l'apprentissage et la mémoire. La preuve de tels changements a été initialement obtenue dans des préparations d'invertébrés utilisées pour étudier la facilitation présynaptique2 qui sous-tend la sensibilisation comportementale à court terme. Cette facilitation implique une augmentation de l'excitabilité présynaptique causée par une réduction de K plus conductancel3. D'autres travaux ont montré que le conditionnement d'Hermissendal augmentait l'excitabilité neuronale en réduisant la conductance K*. L'étude des changements d'excitabilité liés à l'apprentissage a ensuite été étendue aux vertébrés5 et est maintenant étayée par plusieurs sources de données16-19. Dans cette perspective, nous décrivons cette preuve, ainsi que le rôle critique du facteur de transcription CREB (cAMP-responsive element-binding protein) dans ce processus. Nous abordons ensuite la question de savoir pourquoi les neurones des vertébrés qui peuvent stocker de grandes quantités d'informations en modifiant leurs nombreuses synapses modifient également les propriétés cellulaires globales via la régulation transcriptionnelle. Nous décrivons deux idées sur la façon dont les modifications synaptiques et transcriptionnelles apportent différentes contributions nécessaires au processus global de formation de la mémoire.

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Le rôle du facteur de transcription CREB dans la mémoire

Les premiers travaux sur les invertébrés ont souligné l'importance de la régulation transcriptionnelle dans la mémoire20. Cela a conduit à un intérêt pour le CREB car il subit une activation dépendante de la phosphorylation qui persiste pendant des heures dans l'hippocampe des vertébrés après l'induction de la LTP²'et l'apprentissage2. L'importance de CREB pour la mémoire a maintenant été démontrée par la manipulation bidirectionnelle de la fonction CREB2324. Les chercheurs ont utilisé diverses méthodes pour moduler négativement le CREB, y compris l'inactivation du CREB (en particulier les isoformes a/6), la perturbation du CREB médiée par les oligodésoxynucléotides antisens, l'interférence ARN et la mutation génétique ciblée23,25-27. Ces manipulations conduisent invariablement à des déficits de mémoire. À l'inverse, l'augmentation des niveaux de CREB actif entraîne une amélioration de la mémoire2²8,29.

La deuxième vague de progrès dans la compréhension de la fonction CREB est née d'outils nouvellement développés qui permettaient la visualisation et la manipulation directes des cellules qui assurent la médiation du stockage de la mémoire («cellules de trace de la mémoire»). L'une des méthodes résultantes tire parti du fait que les cellules subissant une forte activité, comme cela se produit lors de la formation de la mémoire, synthétisent des niveaux élevés d'une classe de protéines régulatrices appelées gènes précoces immédiats (IEG; par exemple, cFos et arc). Ces protéines sont connues depuis longtemps pour être exprimées dans les cellules activées lors de l'apprentissage, et leur expression peut être utilisée pour identifier les cellules traces de mémoire30 Des expériences ont montré que l'augmentation des niveaux de CREB dans un sous-ensemble de cellules augmentait la probabilité que ces cellules soient incorporées dans le trace de mémoire, tandis que la diminution des niveaux de CREB a eu l'effet inverse 31, 32. Chez les animaux entraînés, les cellules surexprimant CREB ont une expression d'IEG plus élevée que les cellules voisines. Il est important de noter que les augmentations dépendantes de CREB de l'expression de l'IEG ne se produisent pas chez des souris non entraînées !. Ces résultats démontrent que les niveaux relatifs de CREB peuvent affecter les neurones qui sont incorporés dans une trace de mémoire, un phénomène appelé allocation de mémoire. Des études ultérieures ont montré que l'inhibition de ß et donc démontré que les cellules surexprimant CREB affectent négativement le rappel de la mémoire 3133-35 la nécessité de ces cellules pour la récupération de la mémoire.

Preuve que CREB module l'excitabilité cellulaire

Par quel mécanisme CREB pourrait-il contrôler l'allocation de mémoire ? Parce que la LTP dépend du niveau de dépolarisation dans les neurones post-synaptiques, CREB pourrait fonctionner en améliorant l'excitabilité neuronale et en augmentant ainsi l'incorporation des neurones dans la trace de la mémoire. Cette possibilité a maintenant été testée de plusieurs manières. Dans une série d'expériences, des enregistrements intracellulaires ont été obtenus à partir de cellules surexprimant CREB. Comme le montre la figure 1, la même amplitude de l'impulsion de courant a produit plus de potentiels d'action dans les cellules surexprimant CREB que dans les neurones voisins qui ne surexpriment pas CREB (voir également les réf. 32,43637. La surexpression de CREB a également entraîné une plus petite après -hyperpolarisation (AHP) après un train de potentiels d'action. Étant donné que ces AHP sont générés par des canaux Kt38, il semble probable que l'excitabilité accrue des cellules exprimant CREB soit au moins en partie due à une diminution de la conductance Kt. Il peut également y avoir des changements d'excitabilité qui dépendent des changements de traduction39, mais ceux-ci sortent du cadre de cet examen car ils n'impliquent pas le CREB.

Un autre type d'expérience a été utilisé pour tester directement si la manipulation de l'excitabilité cellulaire est suffisante pour affecter l'incorporation d'une cellule dans la trace mnésique. Dans ces études, des vecteurs viraux ont été utilisés pour améliorer l'excitabilité par la réduction de la fonction du canal K plus (c'est-à-dire par l'expression de formes dominantes négatives de deux canaux Kt impliqués dans l'AHP : KCNQ2 et KCNQ32). Les cellules exprimant des canaux mutants ont en effet été préférentiellement affectées à la trace mémoire, comme l'indique l'augmentation des niveaux de l'arc protéique IEG par rapport à ceux des neurones non infectés voisins. Canal K't Parmi les cellules Kir2.1, la probabilité que les cellules soient actives était réduite d'environ cinq fois par rapport aux cellules qui n'exprimaient pas la protéine, ce qui a entraîné une diminution de l'incorporation dans la trace mémoire. D'autres expériences ont démontré l'importance des changements d'excitabilité au niveau comportemental : lorsqu'une opsine à fonction échelon a été utilisée pour augmenter l'excitabilité d'un sous-ensemble de neurones de l'amygdale juste avant le conditionnement du tonus, des expériences comportementales ultérieures ont montré que ces neurones étaient alloués pour stocker le choc tonal. comme SOCIation40.

Pris ensemble, ces résultats démontrent qu'une fonction majeure du CREB est d'améliorer l'excitabilité neuronale.1,42 et ainsi de moduler l'allocation des neurones à la trace mnésique. Cette amélioration de l'excitabilité par une forte activité neuronale s'oppose aux modifications des conductances intrinsèques et synaptiques qui sont homéostatiques, c'est-à-dire où une forte activité neuronale conduit à une excitabilité réduite45. Cela soulève la question de la fonction que pourrait avoir l'amélioration de l'excitabilité par CREB. Dans les modèles de réseaux neuronaux, l'amélioration de la transmission par LTP est suffisante pour produire une fonction de mémoire, alors qu'ajoute l'amélioration de l'excitabilité dépendante de CREB ? Une possibilité est l'allocation, mais quelle est l'utilité de l'allocation ? Ces questions sont abordées dans la section suivante.

Fonctions de l'augmentation de l'excitabilité à l'échelle de la cellule

Ci-dessous, nous décrivons d'abord une hypothèse sur le rôle des changements dépendant de l'apprentissage dans l'excitabilité globale qui a un soutien expérimental substantiel. Nous avançons alors une deuxième possibilité, plus spéculative. Ces hypothèses ne sont pas mutuellement exclusives.

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L'hypothèse allouer au lien

Comme décrit ci-dessus, une augmentation de la quantité de CREB activé améliore l'excitabilité et biaise ainsi l'allocation des neurones dans la trace de la mémoire. Selon l'hypothèse allouer au lien44, ces changements forment un lien entre les souvenirs d'événements qui se produisent à quelques heures d'intervalle, et ce lien a une fonction importante. Comme décrit ci-dessus, un premier épisode d'apprentissage conduit à une augmentation de la quantité de CREB dans les neurones encodant la mémoire qui dure des heures. L'augmentation de l'excitabilité qui en résulte conduit au recrutement d'un grand nombre de ces neurones pour coder une nouvelle mémoire formée pendant la période d'excitabilité accrue. Le résultat net est que deux mémoires codées proches dans le temps sont codées par des ensembles de neurones qui se chevauchent ; ainsi, les deux souvenirs sont liés, et ce lien peut sous-tendre le rappel d'événements distincts qui se produisent pendant une période de plusieurs heures (Fig. 2a).

Une étude récente a démontré que les ensembles neuronaux de l'hippocampe qui se chevauchent capturent effectivement des souvenirs de contextes explorés proches dans le temps4. Pour déterminer directement si les cellules qui se chevauchent codent les deux contextes, les auteurs ont utilisé un microscope à fluorescence miniature monté sur la tête pour surveiller les transitoires de calcium dans les neurones CAl de l'hippocampe de souris alors que les souris exploraient différents contextes. Il y avait un plus grand chevauchement entre les ensembles neuronaux activés par ces contextes lorsque les deux contextes étaient explorés le même jour (à 5 h d'intervalle) par opposition à des jours différents (à 7 j d'intervalle) (Fig.2b). Cela fournit un soutien direct à l'idée que des ensembles neuronaux qui se chevauchent codent des souvenirs formés à proximité dans le temps. Une conséquence de ce chevauchement neuronal est que ces souvenirs deviennent comportementalement liés ; il a été constaté que lorsque l'un des contextes induisait une réaction de peur, les souris devenaient également effrayées par le contexte lié, même si elles n'avaient jamais rien ressenti d'aversif dans ce contexte (Fig.2c).

Un soutien supplémentaire à l'hypothèse d'allocation à lien a été obtenu par la manipulation de la fraction spécifique de neurones partagés pour deux mémoires. Ces études ont d'abord démontré qu'un ensemble d'amygdales partagées encode deux souvenirs auditifs de peur qui sont acquis dans un temps rapproché (moins de 6 h) et que ces souvenirs sont liés. Les chercheurs ont démontré le rôle spécifique de ces ensembles neuronaux partagés en les faisant taire, ce qui a affecté l'interaction comportementale de deux tâches dépendantes de l'amygdale mais n'a pas interféré avec la récupération des tâches individuelles47.

L'hypothèse allouer au lien suppose que l'augmentation de l'excitabilité dépendante de CREB augmente la probabilité qu'une cellule devienne excitée pendant le codage temporellement proche d'autres souvenirs, reliant ainsi les souvenirs en améliorant leur connectivité synaptique. Comme indiqué, les augmentations d'excitabilité dépendantes de CREB ne sont pas homéostatiques. Ainsi, on craint que cette augmentation de l'excitabilité puisse améliorer la LTP et que les réponses potentialisées puissent rendre la LTP ultérieure plus probable, conduisant potentiellement à une potentialisation galopante. Cependant, la force synaptique est saturable4849, et la limite résultante sur la LTP peut éviter les problèmes d'excitation d'emballement.

Hypothèse de consolidation de l'assemblage

Many cells may represent similar information (for example, a place in the environment). During learning, these cells will fire together, and connections among them will be strengthened, thereby forming a stable memory ensemble. We now know that this strengthening will fade unless synapses undergo additional changes after learning, in a process termed consolidation. These consolidation processes, which include stabilization of synapses that were potentiated during learning (synaptic consolidation)and transfer of information from the hippocampus to the cortex(systems consolidation), occur during periods of rest and sleep that follow the learning events. During these periods,100-ms-long events termed sharp-wave ripples(SWRs) take place in the hippocampus. Analysis of neural firing patterns during SWRs shows that they replay recent memory>0-2. Cette relecture est cruciale pour la formation d'une mémoire stable, car une perturbation spécifique du SWR entraîne de forts déficits de mémoire53-55. Il semblerait probable que l'implication d'un neurone dans les SWR serait renforcée par une augmentation de l'excitabilité (voir également réf. 3). Cela nous amène à suggérer qu'une autre fonction de l'augmentation de l'excitabilité dépendante du CREB est d'améliorer la consolidation nécessaire à la formation stable de la mémoire.

Mécanismes et sélectivité de l'activation CREB

Si CREB a un rôle important dans l'allocation et la consolidation de la mémoire, son activation devrait être largement limitée aux cellules qui ont été impliquées dans l'apprentissage et doivent être incorporées dans un ensemble de mémoire. Les potentiels d'action ne sont pas une indication fiable des événements liés à l'apprentissage car ils peuvent résulter de l'activité de synapses précédemment potentialisées.

De même, les événements LTP au niveau de la synapse ne sont pas un indicateur fiable qu'une cellule devrait faire partie d'un nouvel ensemble car la LTP peut se produire dans une branche dendritique sans pointes somatiques de sodium57,58. Faire feu d'une cellule, et donc pouvoir être incorporée dans un ensemble, peut nécessiter que plusieurs branches subissent une plasticité synaptique. Ainsi, il peut être souhaitable que CREB soit activé préférentiellement lorsqu'il y a à la fois des événements d'apprentissage dans la dendrite et une dépolarisation suffisamment forte pour provoquer le déclenchement. Il convient donc de noter qu'il existe une complexité considérable dans les voies qui conduisent à l'activation CREB-dépendante (Fig. 3): une cascade de calmoduline kinase couple les potentiels d'action somatiques à l'activation CREB59,60, tandis que la diffusion ERK de la dendrite au soma couple la plasticité synaptique à Activation CREB61. Une possibilité intrigante est que ces voies effectuent le calcul biochimique nécessaire pour marquer les cellules qui doivent être incorporées dans un ensemble.

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Discussion

Le domaine de l'apprentissage et de la mémoire a manqué d'une vision cohérente de pourquoi et comment la mémoire dépend à la fois des changements spécifiques aux synapses dans la force synaptique et des changements globaux dans la fonction neuronale. Les progrès technologiques récents ont permis une visualisation et un contrôle sans précédent des processus de circuit sous-jacents à la mémoire, et les résultats qui en résultent soutiennent l'idée que des changements globaux d'excitabilité se produisent et apportent une contribution essentielle à la mémoire. Ces observations remettent en cause les modèles standards qui attribuent la fonction de mémoire uniquement à la modification synaptique. l'un (allocate-to-link) a maintenant un support direct, tandis que l'autre (modèle de consolidation d'ensemble) est construit sur des observations expérimentales mais n'a pas encore été directement testé. Malgré les différences conceptuelles entre ces modèles, ils partagent une large vision du processus global de la mémoire - une vision qui inclut les événements lors de l'encodage et de la consolidation et va donc au-delà des processus qui sont directement responsables du stockage ultime de la mémoire. Dans le modèle d'allocation à liaison, les changements d'excitabilité dépendants de CREB ajoutent une fonctionnalité entièrement nouvelle au système de mémoire : la capacité d'une mémoire dans un laps de temps à s'associer sélectivement à d'autres mémoires dans le même laps de temps. Dans le modèle de consolidation d'assemblage, la fonctionnalité ajoutée est l'amélioration de la consolidation, une amélioration qui est spécifique aux cellules de trace mémoire et qui est finalement nécessaire pour la formation d'un ensemble stable.

Aucun des modèles proposés ne postule que les changements transcriptionnels sous-tendent réellement le stockage de la mémoire lui-même, et donc ces modèles sont cohérents avec la nature transitoire des changements CREB et de l'apprentissage et de la LTP. C'est un point important car il est souvent suggéré que la commutation transcriptionnelle pourrait permettre un stockage de mémoire à long terme plus stable que les commutateurs synaptiques qui ne dépendent que des processus post-traductionnels. Nous soulignons que les données sur CREB ne supportent pas cette suggestion ; bien que la transcription dépendante de CREB semble être nécessaire à la formation de souvenirs stables (notamment dans le modèle de consolidation d'ensemble), elle n'est pas en soi un mécanisme de stockage d'informations stable et ne peut donc pas médier la mémoire à long terme. Cette fonction importante peut reposer sur des changements stables au niveau de la synapse (mais voir les références, 62,63) ou sur des changements transcriptionnels liés à l'apprentissage autres que ceux médiés par CREB64,65 (pour l'utilité potentielle des changements hypothétiques à long terme de l'excitabilité, voir réf. 66).

En résumé, nous soutenons que tout modèle global du système de mémoire doit désormais inclure à la fois des changements persistants au niveau des synapses et des changements transitoires dans l'excitabilité globale. Ces doubles mécanismes ne doivent pas être considérés comme contradictoires. Au contraire, les changements transcriptionnels dépendants de CREB fonctionnent pour promouvoir des modifications synaptiques stables d'une manière qui produit des liaisons temporelles utiles.

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