Cellules souches mésenchymateuses et vésicules extracellulaires en thérapie contre les maladies rénales

Yuling Huang et Lina Yang* 

Abstrait

Les maladies rénales constituent une menace pour la santé humaine en raison de leur incidence croissante et de leur taux de mortalité. Dans les études précliniques et cliniques, il a été reconnu que les cellules souches mésenchymateuses (CSM) sont efficaces et sûres lorsqu'elles sont utilisées pour traiter les maladies rénales. Les CSM jouent leur rôle principalement en sécrétant des facteurs trophiques et en délivrant des vésicules extracellulaires (VE). Les matériaux génétiques et les protéines contenus dans les véhicules électriques dérivés de MSC (MSC-EV), en tant que moyen important de communication cellulaire, sont devenus un axe de recherche pour la thérapie ciblée des maladies rénales. À l'heure actuelle, les MSC-EV ont montré des effets thérapeutiques évidents sur les lésions rénales aiguës (IRA), les maladies rénales chroniques (CKD), la néphropathie diabétique (DN) et la maladie rénovasculaire athéroscléreuse (ARVD); cependant, leurs rôles dans le rein transplanté restent controversés. Cette revue résume les mécanismes par lesquels les MSC-EV traitent ces maladies dans des modèles animaux et propose certains problèmes, dans l'espoir de faciliter la pratique clinique future correspondante.

Mots clés: Maladies rénales, Cellules souches mésenchymateuses, Vésicules extracellulaires

Introduction 

Les maladies rénales sont devenues un problème de santé mondial important à mesure que leur incidence et leur taux de mortalité augmentent [1]. Les maladies rénales courantes comprennent l'insuffisance rénale aiguë (IRA), l'insuffisance rénale chronique (IRC), la néphropathie diabétique (DN), la néphrite lupique et la néphropathie hypertensive, induites par diverses causes. Les principales méthodes thérapeutiques contre ces maladies rénales comprennent la pharmacothérapie, la dialyse et la transplantation rénale [2, 3] ; cependant, de nouvelles thérapies émergent en raison des limites de la pharmacothérapie, des inconvénients de la dialyse et de la pénurie de donneurs pour la transplantation rénale [4]. Ces dernières années, les cellules souches, en tant que nouvelle thérapie régénérative, ont été utilisées pour traiter de nombreuses maladies, dont les maladies rénales [5]. Par conséquent, les CSM sont devenues un nouveau moyen de traiter les maladies rénales. Par rapport aux MSC, le traitement des maladies rénales avec des vésicules extracellulaires dérivées de MSC (MSCEV) se caractérise par des avantages tels qu'une immunogénicité et une tumorigénicité plus faibles [6] ; cependant, la voie et le mécanisme d'action des MSC-EV dans le traitement des maladies rénales n'ont pas été élucidés, et l'utilisation clinique des MSC-EV est toujours à l'étude. Compte tenu de cela, dans cette revue, nous résumons l'état de la recherche impliquant les MSC-EV dans le traitement demaladies rénales.

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MSC-EV

Caractéristiques biologiques des CSM

Les cellules souches peuvent être divisées en deux catégories : les cellules souches embryonnaires et adultes, selon leur stade de développement. Les cellules souches adultes désignent les cellules indifférenciées des tissus différenciés et sont présentes dans divers tissus et organes d'un corps. Les MSC, en tant que type de cellule souche adulte multipotente auto-renouvelable, peuvent être différenciées en divers types de cellules. Les CSM peuvent être isolées de nombreux tissus tels que les CSM dérivées de la moelle osseuse (BMMSC) [7], les CSM dérivées de la graisse (ADMSC) [8], les CSM dérivées du cordon ombilical humain (huMSC) [9], les CSM dérivées du placenta humain. [10], et ceux de la pulpe dentaire, de la peau, du sang et de l'urine [5, 11]. Dans les recherches existantes, les BMMSC, les ADMSC et les huMSC sont principalement utilisés. Des recherches ont montré que les CSM localisent les zones lésées via l'interaction directe et l'effet paracrine [12, 13] tout en étant moins dépendantes de la fonction de différenciation [14]. Par marquage, on constate qu'après avoir été injectées dans l'organisme, les CSM peuvent être localisées spécifiquement dans les zones lésées du rein [15-17]. Les mécanismes moléculaires du homing des MSC reposent sur un modèle à plusieurs étapes, comprenant la fixation initiale par les sélectines, l'activation par les cytokines, l'arrêt par les intégrines, la diapédèse ou la transmigration et la migration vers les chimiokines [18]. Il convient de noter que les chimiokines et leurs récepteurs sont reconnus comme des médiateurs importants du homing MSC ; cependant, les faibles niveaux d'expression des molécules de homing limitent l'efficacité de la thérapie MSC [19]. de Witte et al. et Schrepfer et al. ont décrit que le principal problème après l'administration de MSC est qu'ils ne ciblent pas le tissu cible, ce qui limite leur effet thérapeutique [20, 21]. Ensuite, l'administration cible, le guidage magnétique, la modification génétique et l'ingénierie de surface cellulaire, entre autres, sont étudiés pour faciliter le homing MSC [18]. Les MSC sont administrés aux tissus cibles principalement par administration systémique et administration locale, la première incluant intra-artérielle et intra-veineuse et la seconde comprenant l'injection topique, intramusculaire, directe de tissu et l'implantation directe par cathéter. Cependant, il n'y a pas de consensus sur la méthode optimale pour la perfusion de MSC [12]. De plus, les CSM peuvent agir sur les cellules périphériques en sécrétant des facteurs trophiques tels que des facteurs de croissance, des chimiokines et des cytokines ou délivrer des structures sous-cellulaires et même des mitochondries en formant des nanotubes tunnel, en sécrétant des vésicules extracellulaires (VE) et en fusionnant avec des cellules [22]. Là-dedans, la synthèse et la libération d'EV contenant des protéines, de l'acide nucléique ribose messager (ARNm) et de l'acide nucléique micro-ribose (miARN) par l'intermédiaire de la paracrine sont devenues le centre de la recherche actuelle. En bref, les MSC/MSC-EV peuvent fonctionner de différentes manières, comme le montre la Fig. 1.

Caractéristiques biologiques des VE

Les véhicules électriques, un type de vésicules à l'échelle nanométrique encapsulées par des cytomembranes, peuvent être divisés en exosomes (Exos), microvésicules (MV) et corps apoptotiques (Fig. 1), dont les diamètres sont de 30 à 150 nm, 200 à 1 000 nm et 800– 5000 nm, respectivement [23]. Les véhicules électriques, en tant que moyen important de communication intercellulaire, sont largement présents dans les fluides corporels, notamment le sang, l'urine et le liquide amniotique. Les EV pénètrent dans les endosomes pour former des corps multivésiculaires (MVB) par bourgeonnement, puis les MVB sont combinés avec des cytomembranes pour libérer des EV [24]. Les VE contiennent de l'ADN, de l'ARN, des protéines et des lipides, et les substances contenues dans les VE sont spécifiquement déterminées par les métrocytes [25]. Cela jette les bases de l'utilisation des véhicules électriques comme marqueur diagnostique de la maladie. En tant que marqueur de diagnostic non invasif, les véhicules électriques ont attiré beaucoup d'attention.

Fig. 1 La fonction des MSC/MSC-EV. Les CSM peuvent être spécifiquement localisés dans les zones lésées du rein. Ensuite, les MSC agissent sur les cellules périphériques en sécrétant des facteurs trophiques tels que des facteurs de croissance, des chimiokines et des cytokines, ou délivrent des structures sous-cellulaires et même des mitochondries en formant des nanotubes tunnels, en sécrétant des VE et en fusionnant avec des cellules. Les EV pénètrent dans les endosomes pour former des MVB par bourgeonnement, puis les MVB sont combinés avec des cytomembranes pour libérer des EV. Les EV peuvent être divisés en exosomes, MV et corps apoptotiques. Les véhicules électriques, en particulier les Exos, contiennent de l'ADN, de l'ARN, des protéines et des lipides. MSC, cellules souches mésenchymateuses ; VE, vésicules extracellulaires ; MVB, corps multivésiculaires ; MV, microvésicules

Par exemple, les miARN des Exos urinaires reflètent de manière fiable la progression de l'IRA [26]. Les EV sont utilisés pour caractériser le rejet en transplantation cardiaque allogénique [27]. Les MSC-EV peuvent retarder la progression des maladies rénales grâce à des mécanismes d'anti-apoptose, d'anti-inflammation, d'anti-fibrose, d'antioxydation, etc. D'autres recherches ont également montré que les EV dérivés d'autres sources peuvent également améliorer la fonction rénale, y compris les cellules tubulaires rénales [ 28, 29], les CSM glomérulaires [30], les CSM isolées des testicules [31], et même l'urine [32]. Ces véhicules électriques ont inauguré une nouvelle façon de traiter les maladies rénales.

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De plus, les véhicules électriques peuvent jouer un plus large éventail de rôles dans la conception et le contrôle de la bio-ingénierie. Les véhicules électriques peuvent transporter de nombreux types de médicaments via des modifications avant et après la libération [33] et jouer leur rôle thérapeutique en y chargeant des substances et en les ciblant ensuite [34], telles que des micromolécules, des protéines et des acides nucléiques [35]. Les véhicules électriques sont devenus un axe de recherche en tant que transporteur de médicaments pour diverses maladies, telles que le transport de médicaments antinéoplasiques [36] et anti-inflammatoires [37]. La spécificité de l'absorption des VE dépend fortement de la surface des VE et des cellules acceptrices, y compris les intégrines, les protéoglycanes, les lectines, les glycolipides et autres, qui peuvent aider au ciblage [38]. Cependant, la faible rétention et la faible stabilité des VE après la transplantation limitent leur application ultérieure dans la pratique clinique. Pour améliorer l'effet thérapeutique des MSC-EV pour les maladies rénales, les EV sont encapsulés dans une matrice de collagène [39], un hydrogel peptidique auto-assemblé sensible à la métalloprotéinase matricielle [{13}}] [40] et un hydrogel arginine-glycineaspartate (RGD) [41] pour prolonger leur rétention et donc induire une libération prolongée. De toute évidence, les hydrogels RGD interagissent avec les véhicules électriques médiés par les sous-unités d'intégrine v, 3 et 8 [41]. En plus de ralentir le processus d'élimination des VE, l'encapsulation peut aider les reins des VE à atténuer les lésions rénales en réduisant les dommages pathologiques, en favorisant la prolifération cellulaire, en inhibant l'apoptose des cellules rénales, en amplifiant l'activation autophagique et en améliorant l'angiogenèse ainsi qu'en améliorant la fibrose [39– 41]. Il a également été constaté que la surexpression d'Oct-4 peut améliorer l'effet thérapeutique des MSC-EV [42], et l'hypoxie stimule les MSC à sécréter plus d'EV [43]. Les MSC-EV traités à l'érythropoïétine peuvent augmenter la teneur en miARN des EV et peuvent donc contribuer à renforcer l'effet protecteur sur le rein [44].

MSC-EV et maladies rénales

MSC-EV et AKI

L'IRA est répandue chez les patients gravement malades, même la mortalité des patients atteints d'IRA qui ne sont pas dans les unités de soins intensifs atteint 10 à 20 % [45]. Il manque encore des thérapies spécifiques et efficaces pour l'IRA, alors que la greffe de cellules souches est prometteuse. De nombreuses expériences ont confirmé les avantages des MSC dans le traitement de l'IRA, et de nombreuses méthodes d'amélioration de l'effet des MSC ont émergé ces dernières années. Par exemple, l'IL-17A s'avère capable d'augmenter le pourcentage de Treg via la voie COX-2/PGE2 et de simuler la fonction d'immunosuppression des MSC [46] ; en recouvrant les MSC d'anticorps dirigés contre la molécule de lésion rénale -1, la rétention des MSC dans le rein ischémique est prolongée [47] ; dans le modèle murin d'IRA induite par le cisplatine, les CSM sont injectées directement dans l'aorte à l'aide d'une technique peu invasive, ce qui améliore le taux d'utilisation efficace des CSM [48]. Au fur et à mesure que la recherche progresse, les preuves montrent que les MSCEV jouent un rôle majeur dans le traitement de l'IRA. Les MSC-EV peuvent soulager l'IRA en inhibant l'oxydation, l'apoptose et l'inflammation et en régulant l'angiogenèse, le cycle cellulaire, la régénération, l'autophagie et la prolifération [49–54] (Fig. 2). Cependant, pour les AKI avec différentes pathogenèses, les substances signal transférées des MSC-EV aux cellules cibles présentent leurs caractéristiques uniques. Les principales pathogénies de l'IRA comprennent la toxicité rénale des médicaments, les lésions d'ischémie-reperfusion (IRI) causées par la transplantation et la septicémie. De même, les modèles expérimentaux d'IRA sont principalement induits par le cisplatine, la gentamicine, le paraquat, l'ischémie-reperfusion (I/R) par occlusion des artères rénales unilatérales ou bilatérales, et la septicémie causée par la ligature et la ponction cæcales (CLP). Les mécanismes des MSC-EV dans différents modèles d'IRA de cette revue sont résumés dans le tableau 1.

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Lésion rénale induite par l'I/R

L'I/R est une pathogenèse courante de l'IRA. Dans les essais sur les animaux, les modèles d'I/R sont généralement établis en obstruant les artères et les veines rénales unilatérales ou bilatérales, puis en fournissant un apport d'oxygène. Des recherches antérieures ont indiqué que les huMSC-EV peuvent atténuer l'IRI rénal chez le rat indépendamment de l'effet de promotion de l'angiogenèse induite par le facteur inductible par l'hypoxie -1 [49]. Les MSC-EV peuvent également inhiber les macrophages dans le modèle I/R via diverses voies pour soulager l'IRA. Dans les expériences réalisées par Zou et al., les MV dérivés des MSC de la gelée de Wharton humaine (hWJMSC) suppriment l'expression de la chimiokine rénale CX3CL1 par miR-15a/15b/16 et réduisent le nombre de CD68 plus macrophages [55 ]. Shen et al. ont constaté que le récepteur de chimiokine CC -2 exprimé sur BMMSC-Exos inhibe le recrutement et l'activation de CCL2 pour les macrophages en agissant comme un leurre pour se lier au ligand CCL2 [56].

L'apoptose est étroitement liée à l'IRI. Gu et al. ont vérifié, par des expériences in vivo et in vitro, que les VE dérivés des hWJMSC (hWJMSC-EV) diminuent l'apoptose des cellules épithéliales tubulaires rénales (TEC) en inhibant la fission des mitochondries à l'aide de miR-30 [57]. De plus, Li et al. ont déclaré que MSC-Exo ralentissait la progression de l'IRI en inhibant l'expression des facteurs inflammatoires (IL-6, TNF-, NF-kappa B et IFN-) et des facteurs liés à l'apoptose (caspase-9, clivée caspase-3, Bax et Bcl-2) [50].

Fig. 2 Voies fonctionnelles des MSC-EV dans différents modèles d'IRA. Les MSC-EV peuvent soulager l'IRA en inhibant l'oxydation, l'apoptose et l'inflammation et en régulant l'angiogenèse, le cycle cellulaire, la régénération, l'autophagie et la prolifération. MSC, cellules souches mésenchymateuses ; VE, vésicules extracellulaires ; AKI, lésion rénale aiguë ; I/R, ischémie-reperfusion ; CLP, ligature et ponction caecales

L'antioxydation est une mesure efficace pour atténuer l'I/R. Zhang et al. ont révélé que les hWJMSC-EV jouent leur effet antioxydant en activant le facteur lié au facteur nucléaire-érythroïde 2- Nrf2/ARE [57]. Par la suite, les expériences de Cao et al. ont démontré que les BMMSC-EV activent la voie de signalisation Keap1-Nrf2 dans les TEC en transférant le miARN-200a-3p, modulant ainsi les mitochondries pour jouer un rôle antioxydant [51].

Modèle AKI induit par le cisplatine

Les modèles d'IRA induits par des médicaments sont généralement établis par l'induction du cisplatine. En utilisant le modèle AKI induit par le cisplatine, Bruno et al. ont constaté que les BMMSC-MV protégeaient le rein en induisant l'expression de gènes anti-apoptotiques (Bcl-XL, Bcl2 et BIRC8) dans les TEC et en inhibant l'expression de gènes pro-apoptotiques (Casp1, Casp8 et LTA) [58]. Zhu et al. ont conclu que huMSC-Exos peut stimuler la prolifération des néphrocytes in vivo et in vitro en induisant la phosphorylation et l'activation de la voie 1/2 de la kinase régulée extracellulaire (ERK) [52]. de Almeida et al. a mis en évidence la fonction des ADMSC-MV dans la régulation des cellules lésées et du réseau spécifique miARN-ARNm. Par exemple, miR-141 cible Ulk2 pour réguler l'autophagie et miR-377 cible Cul1 pour moduler le cycle cellulaire [53]. Wang et al. ont découvert que le prétraitement huMSC-Exo peut prévenir la toxicité rénale induite par le cisplatine in vivo et in vitro en activant l'autophagie [59]. Jia et al. ont mené deux études et identifié 14-3-3ζ comme un nouveau mécanisme d'autophagie activé par huMSC-Exos :14-3-3ζ agit sur l'ATG16L, qui active l'autophagie et prévient donc l'IRA induite par le cisplatine [60, 61]. Ullah et al. ont récemment proposé que les BMMSC-EV et les ultrasons focalisés pulsés atténuent les lésions cellulaires induites par le cisplatine en inhibant les inflammasomes NLRP3 médiés par hsp 70- [62].

Modèle d'IRA due à la myolyse induite par la glycérine

Ces dernières années, le modèle AKI dû à la myolyse induite par la glycérine a également fait l'objet de beaucoup d'attention. Dans un tel modèle, Bruno et al. ont constaté que les BMMSC-EV (principalement Exos) sont enrichis en ARNm spécifiques (CCNB1, CDK8 et CDC6), qui influencent le début et la progression des cycles cellulaires. Les miARN enrichis favorisent la prolifération par les facteurs de croissance (HGF et IGF-1) et soulagent ainsi l'IRA [63]. Grâce à la bio-ingénierie, Tapparo et al. augmentation des miARN spécifiques (has-miR-10a-5p, has-miR-29a- 3p, has-miR-127-3p et has-miR -486-5p) dans les BMMSCEV pour simuler leur effet pro-régénérateur et atténuer les lésions rénales induites par la glycérine [54].

CLP

Le modèle AKI préparé par le CLP simule l'IRA liée à la septicémie des patients gravement malades. Chez des souris atteintes de septicémie, Zhang et al. ont révélé que les huMSC-Exos inhibent l'activité de NF-κB en régulant à la hausse le niveau de miR-146b tout en régulant à la baisse l'expression de la kinase associée au récepteur de l'interleukine-1 [64]. De même, Gao et al. ont déclaré qu'ADMSC-Exo peut réguler NF-κB via la voie de signalisation SIRT1, inhibant ainsi l'inflammation de l'IRA liée à la septicémie [65].

MSC-EV et CKD

Il existe de nouvelles preuves prouvant que, dans de nombreux cas, l'IRA peut évoluer en CKD [66]. Après avoir développé une AKI, les risques supplémentaires de contracter des maladies rénales en phase terminale et une IRC ont été estimés être augmentés de 0.4 et 10 cas par an sur 100 patients atteints d'IRA, respectivement [67]. L'IRC se caractérise par une fibrose progressive irréversible du parenchyme rénal. De nombreuses maladies peuvent évoluer vers l'IRC, notamment l'IRA, le diabète, l'athérosclérose et les syndromes néphrotiques. De nombreux éléments de preuve ont été obtenus sur le traitement de l'IRC avec les CSM dans les essais pré et post-cliniques. Il a été constaté dans des recherches récentes que le préconditionnement de la mélatonine améliore la capacité de traitement des CSM dans les greffes autologues et allogéniques [68, 69]. Dans un essai clinique impliquant un suivi de 18- mois de sept patients IRC éligibles, les CSM autologues à dose unique se sont avérés sûrs et tolérables chez les patients IRC [70]. Les chercheurs ont alors découvert que le milieu conditionné des CSMhu soulageait la fibrose induite par l'obstruction urétérale unilatérale (UUO) par pro-prolifération et anti-apoptose [71]. À ce jour, de nombreuses études précliniques ont prouvé que les MSC-EV sont efficaces dans le traitement de l'IRC.

Dans le modèle murin de toxicité rénale chronique due à la cyclosporine, le milieu conditionné appauvri en EV, MSC-EV et EV peut améliorer le pronostic des maladies rénales [72]. Dans le modèle de néphropathie à l'acide aristolochique, les MSC-EV réduisent significativement l'expression des gènes pro-fibrogéniques tels que -SMA, TGF 1 et Col1a1 [73]. Dans le modèle UUO, Wang et al. ont découvert que BMMSC-Exos atténuait la fibrose interstitielle rénale en inhibant le TGF- 1 avec le miARN-let7c [74]. Récemment, certains chercheurs ont découvert (dans le modèle murin) que les huMSCExos soulageaient la fibrose interstitielle rénale en supprimant la voie P38MAPK/ERK médiée par les ROS [75]. Chen et al. ont proposé que l'ADMSC-Exos modifié par le facteur neurotrophique dérivé de la glie stimule les capillaires périvasculaires dans la fibrose tubulo-interstitielle en activant la voie SIRT1/eNOS [76]. De plus, des recherches antérieures ont également suggéré que l'ADMSC-Exos régule à la hausse l'expression du facteur de transcription Sox9 des TEC, et que la progéniture des cellules Sox9 plus facilite la régénération des tubules rénaux plutôt que la transformation fibrotique, ralentissant ainsi la transition AKI-CKD [17, 77].

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MSC-EV et DN

La DN est la principale pathogénie de l'IRT. De nombreuses recherches montrent que la transplantation de CSM peut ralentir la progression de la DN. Un essai contrôlé randomisé a rapporté qu'il est sûr et faisable d'utiliser les cellules précurseurs mésenchymateuses chez les sujets atteints de diabète de type 2 [78] ; cependant, il existe des problèmes de rejet immunitaire dans la transplantation allogénique et des dommages induits par l'hyperglycémie sur les CSM autologues. Pour résoudre ces problèmes, Nagaishi et al. utilisé de manière innovante le surnageant d'extrait de gelée de Wharton pour améliorer les morphologies, la capacité de prolifération et la capacité de mobilisation cellulaire des BMMSC dérivés du diabète, ce qui permet une transplantation autologue efficace [79]. Récemment, certains chercheurs ont également tenté de co-culturer des MSC avec des macrophages péritonéaux [80] et de modifier des MSC avec l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 [81] afin d'améliorer la capacité de traitement des MSC pour la DN.

Le mécanisme des MSC-EV, en tant que nouveau moyen de traitement de la DN, est en constante exploration. Gallo et al. ont découvert que les MSC/cellules souches hépatiques humaines (HLSC)-EV peuvent protéger les cellules mésangiales des dommages induits par l'hyperglycémie par le transfert de miR-222 [82]. De plus, l'hyperglycémie peut induire directement la lésion des podocytes. Les modifications pathologiques des podocytes sont étroitement liées à la progression de la DN. Les MSC-EV peuvent protéger les podocytes et d'autres cellules rénales par divers moyens, notamment des effets anti-apoptose, anti-fibrose et pro-autophagiques, traitant ainsi la DN (Fig. 3). Duan et al. ont révélé que l'Exo isolé du milieu conditionné de cellules souches dérivées d'urine humaine inhibe l'expression du VEGFA et l'apoptose des podocytes par les miARN-16-5p, soulageant ainsi le DN [83]. Il est prouvé par Duan et al. que le miARN -26a-5p d'ADSCEV supprime l'apoptose induite par l'hyperglycémie des podocytes chez la souris en régulant à la baisse les voies de signalisation TLR4 et NF-κB/VEGFA [84]. L'anti-fibrose est également un mécanisme majeur invoqué dans le traitement de la DN avec les MSC-EV. Zhong et al. ont rapporté que les MSC-MV sont capables de supprimer les inhibiteurs du cycle cellulaire P15 et P19 in vivo et in vitro via miRNA-451a, en redémarrant le cycle cellulaire et en inversant ainsi l'EMT et la fibrose interstitielle [85]. Grange et al. ont considéré que les véhicules électriques des HLSC et des MSC peuvent inhiber et inverser la progression de la fibrose glomérulaire et tubulo-interstitielle dans les modèles de souris DN en régulant à la baisse le gène lié à la fibrose Serpia1a, le ligand du FAS, CCL3, TIMP1, MMP3, le collagène de type I et Snail [ 86]. Jin et al. ont vérifié que l'ADMS C-Exo affaiblit l'EMT des podocytes en supprimant la transcription génétique de ZEB2 par les miARN-215-5p [87]. L'autophagie a également été récemment considérée comme un mécanisme pour retarder la DN. Ebrahim et al. ont confirmé que les MSC-Exos améliorent l'autophagie puis ralentissent la progression de la DN via la voie de signalisation mTOR [88]. Jin et al. ont en outre montré que l'ADMSC-Exo peut inhiber la voie de signalisation Smad1/mTOR par le miARN -486, qui favorise l'autophagie et inhibe l'apoptose dans les podocytes, améliorant ainsi les symptômes de la DN [89]. Les détails des essais susmentionnés sont résumés dans le tableau 2.

MSC-EV et maladies rénovasculaires athéroscléreuses

Fig. 3 Voies fonctionnelles des MSC-EV dans la DN. Les MSC-EV peuvent protéger les podocytes et d'autres cellules par divers moyens, notamment des effets anti-apoptose, anti-fibrose et pro-autophagiques, traitant ainsi la DN. MSC, cellules souches mésenchymateuses ; VE, vésicules extracellulaires ; DN, néphropathie diabétique

L'athérosclérose est la principale cause de sténose de l'artère rénale. La maladie rénovasculaire athérosclérotique (ARVD) peut induire une ischémie rénale chronique et conduire en outre à une fibrose, qui se développe en ESRD. L'angioplastie rénale transluminale percutanée est une chirurgie courante pour le traitement de l'ARVD ; cependant, il est difficile de restaurer les fonctions du rein atrophique. L'expérimentation animale a confirmé que l'association des CSM avec les ARVD pour traiter la sténose athéroscléreuse de l'artère rénale permet de restaurer les fonctions du rein [90]. Par la suite, plusieurs essais cliniques ont démontré l'innocuité de la perfusion d'ADMSC autologues dans le traitement des ARVD [91–93]. Suite à cela, ADMSC-EVs est également devenu le centre de recherches récentes. Dans le modèle de maladie rénovasculaire unilatérale compliquant le syndrome métabolique (MetS), Eirin et al. ont prouvé que les ADMSC-EV autologues améliorent le système microvasculaire rénal chez les porcs atteints de maladies vasculaires rénales métaboliques [94]. De plus, Simeoni et al. ont en outre identifié le miARN dans les MSC-EV comme une cible importante pour l'ARVD [95]. De plus, il a également été constaté que les MSC-EV renforcent les avantages du Treg par le TGF- et améliorent donc les fonctions du rein avec une sténose de l'artère rénale dans le modèle MetS plus RAS [96]. Les ADMSC-EV autologues peuvent également provoquer la transformation des phénotypes des macrophages de M1 à M2 via IL -10, afin de soulager la sténose de l'artère rénale [97].

Dans le même temps, certains chercheurs ont proposé que MSC-Exos ne puisse soulager que partiellement le vieillissement des reins induit par la sténose de l'artère rénale [98]. Les mets sont capables de modifier la quantité de chargement de miARN sur les véhicules électriques, de réguler positivement les miARN liés au vieillissement dans les véhicules électriques et même de limiter l'utilisation des véhicules électriques dans la thérapie régénérative exogène par une transcription anormale [99-101]. Zhao et al. ont constaté que les ADMSC autologues peuvent mieux préserver la microcirculation grâce à des études comparatives, tandis que les ADMSC-EV sont plus performants pour conserver l'intégrité des néphrocytes et réduire la nécrose [102]. En résumé, la valeur d'application des MSC-EV dans le traitement de l'ARVD reste contestée, et des recherches supplémentaires sont justifiées pour révéler leur efficacité.

MSC-EV et transplantation rénale

La transplantation rénale est la méthode de traitement privilégiée pour les patients atteints d'insuffisance rénale terminale. La pénurie d'organes du donneur et la demi-vie de la greffe limitent la thérapie [4]. De plus, l'IRA induite par l'ischémie est largement observée en transplantation rénale en raison du temps disponible pour le développement de l'ischémie compte tenu du délai entre l'adhésion du rein du donneur à la reperfusion de l'ischémie rénale dans les récepteurs [103].

C'est aussi une cause majeure des fonctions retardées de la greffe. Pour résoudre ces problèmes, le stockage à froid statique, la perfusion par machine hypothermique (HMP) et plusieurs nouveaux candidats médicaments ciblant l'ischémie et la reperfusion sont à l'étude [104]. Les travaux de del Rio et al. ont vérifié que l'HMP et la perfusion régionale normothermique sont préférables à la chambre froide statique [105]. En outre, les chercheurs se consacrent à trouver d'autres moyens efficaces de compléter les techniques actuelles.

Un essai portant sur 105 sujets chinois transplantés rénaux ayant reçu des MSC autologues lors de la reperfusion du rein transplanté suggère qu'il est possible et sûr d'utiliser les MSC dans la transplantation rénale [106] ; cependant, un essai similaire mené par une autre équipe de recherche a récemment révélé que les complications postopératoires de la transplantation rénale, les complications infectieuses, les fonctions rénales, la fréquence de rejet et le temps de survie ne montrent pas de différences statistiques avec le contrôle dans le 1- année de suivi [107]. Par conséquent, l'effet protecteur des MSC-EV dans les reins transplantés reste un sujet de controverse. Gregorini et al. ont prouvé que l'ajout de MSC/EV à la solution de Belzer pendant la période HMP peut protéger le rein des lésions ischémiques en préservant le mécanisme enzymatique essentiel à la viabilité cellulaire [108]. Les expériences de Koch et al. ont indiqué que les MSC-EV régulent dans une certaine mesure l'immunoréaction aux greffes de rein allogéniques [109]. Significativement différent de cela, en établissant un modèle de rat de transplantation rénale hétérotopique, Jose Ramirez-Bajo et al. ont constaté que les CSM autologues prolongent la durée de survie des greffons et des sujets dans le modèle de rat de rejet rénal, contrairement aux VE [110]. Ce sujet est rarement étudié et des recherches supplémentaires sont nécessaires avant de pouvoir tirer une conclusion.

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Problèmes et perspectives

Dans des recherches antérieures, il a été démontré que les CSM jouent un rôle positif dans le traitement de diverses maladies rénales. Par exemple, MSC-CM soulage la glomérulonéphrite expérimentale de la membrane basale anti-glomérulaire grâce à l'action anti-inflammatoire médiée par les macrophages M2 [111]. Dans le lupus érythémateux disséminé (LES), la greffe allogénique de MSC atténue les lésions rénales [112]. Les essais cliniques montrent également qu'il est à la fois sûr et faisable de traiter les patients atteints de LES avec des CSM allogéniques provenant de donneurs sains [113]. Dans le modèle de syndrome néphrotique induit par l'Adriamycine, les CSM jouent principalement leur rôle dans la réparation rénale en régulant l'inflammation [114]. De plus, les donneurs sains et les patients atteints du syndrome néphrotique idiopathique (INS) ne présentent pas de différences évidentes dans les fonctions et la morphologie des MSC, ce qui indique que les MSC peuvent être utilisés pour traiter le SIN avec des cellules autologues [115]. Le traitement par les CSM exerce des effets bénéfiques sur les IgAN par le mécanisme de la paracrine qui module l'équilibre de la cytokine Th1/Th2 [116]. Dans le modèle de rat de glomérulonéphrite induite par anti-Thy1.1-, les CSM préconditionnées hypoxiques diminuent l'apoptose glomérulaire, l'autophagie et l'inflammation par la transduction du signal de HIF1/VEGF/Nrf2 [117]. Les CSM soulagent l'hypertension rénale et améliorent la fonction rénale dans le modèle 2-rein, 1-clip [118]. Aucun événement indésirable et des événements indésirables graves n'ont été observés cliniquement lors du traitement des anticorps contre la vascularite associée aux anticorps antineutrophiles cytoplasmiques [119] et la polykystose rénale autosomique dominante [120] avec des cellules stromales mésenchymateuses autologues. Les recherches existantes proposent également que les CSM soulagent éventuellement la glomérulosclérose segmentaire focale via l'IL-22 [121].

En conclusion, les modèles animaux et les essais cliniques ont fourni de nombreuses preuves du potentiel des CSM dans le traitement des maladies rénales ; cependant, il existe peu de recherches sur le traitement des maladies susmentionnées avec les MSC-EV, qui restent à explorer. Cela est possible car la séparation, la purification et la production de masse des véhicules électriques restent un défi ; de plus, le mécanisme par lequel les MSC-EV traitent les maladies rénales n'a pas été élucidé. En outre, compte tenu de la source optimale, du dosage approprié et de la voie d'administration appropriée des VE, des recherches supplémentaires doivent être entreprises pour évaluer l'efficacité de l'application des MSC-EV au traitement clinique des maladies rénales.

Conclusion

Dans cette revue, nous avons résumé les avancées récentes sur les effets complexes et critiques des MSC-EV dans les maladies rénales, notamment l'IRA, l'IRC, la DN, l'ARVD et la transplantation rénale. Un grand nombre d'articles soutiennent que la plupart des maladies rénales peuvent bénéficier des MSC-EV ; cependant, les effets de la transplantation rénale sont encore controversés. Bien que les MSC-EV isolés de différentes sources soient très prometteurs en tant qu'agents thérapeutiques pour les maladies rénales dans les études animales et les essais précliniques, d'autres études sont nécessaires puisque seuls quelques travaux cliniques ont été décrits à l'heure actuelle.

Abréviations

MSC : Cellules souches mésenchymateuses ;

VE : vésicules extracellulaires ;

MSC-EV : EV dérivés du MSC ;

CKD : maladie rénale chronique ;

DN : néphropathie diabétique ;

ARVD : maladie rénovasculaire athérosclérotique ;

AKI : lésion rénale aiguë ;

BMMSC : MSC dérivés de la moelle osseuse ;

ADMSC : dérivés du tissu adipeux

MSC ; huMSCs : MSCs dérivés du cordon ombilical humain ;

ARNm : acide nucléique ribose messager ;

miARN : acide nucléique micro-ribose ;

MV : microvésicules ;

Exos : Exosomes ;

MVB : corps multivésiculaires ;

RGD : Arginine-glycine-aspartate ;

IRI : lésion de reperfusion ischémique ;

I/R : Ischémie-reperfusion ;

CLP : Ligature et ponction caecales ;

hWJMSC : MSC de la gelée de Wharton humaine ;

hWJMSCEV : EV dérivés des hWJMSC ;

CET : cellules épithéliales tubulaires ;

ERK : kinase régulée extracellulaire ;

UUO : Obstruction urétérale unilatérale ;

HLSC : cellule souche de foie humain ;

ARVD : maladie rénovasculaire athérosclérotique ;

MetS : syndrome métabolique ; HMP :

Machine de perfusion hypothermique ;

LED : lupus érythémateux disséminé ;

INS : syndrome néphrotique idiopathique

Remerciements

Nous sommes reconnaissants à la National Natural Science Foundation of China (Grant No. 81970663) et à la Natural Science Foundation of Liaoning Province (Grant No. 2019-BS-277).

Contributions des auteurs

Lina Yang a contribué à la conception de l'étude. Yuling Huang et Lina Yang ont effectué la collecte de données, analysé les données et rédigé l'article. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

Financement

Cette recherche a été soutenue par la National Natural Science Foundation of China (Grant No. 81970663) et la Natural Science Foundation of Liaoning Province (Grant No. 2019-BS-277).

Disponibilité des données et des matériaux

Les ensembles de données utilisés et analysés dans la présente recherche sont disponibles auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable.

Déclarations

Approbation éthique et consentement à participer

N'est pas applicable.

Consentement à la publication

N'est pas applicable.

Intérêts concurrents

Les auteurs déclarent n'avoir aucun intérêt concurrent.

Reçu : 4 janvier 2021 Accepté : 15 mars 2021

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