Homéostasie métabolique des acides aminés et de la maladie rénale diabétique -25 % d'échinacoside
Sep 18, 2023
7. Acides aminés à chaîne ramifiée
Les acides aminés à chaîne ramifiée (BCAA) que sont la leucine, l'isoleucine et la valine sont tous des AA essentiels qui ne peuvent être synthétisés que par des bactéries, des plantes et des champignons, et peuvent également être acquis à partir de la poitrine de poulet, du bœuf, du thon, des haricots et des cerises. Contrairement à la majorité des AA, les BCAA sont convertis en acides céto-cétoniques à chaîne ramifiée (BCKA) dans le muscle squelettique, puis libérés dans la circulation systémique (72). Les BCAA sont bien connus pour leur rôle crucial dans la promotion de la synthèse des protéines musculaires et la modulation du métabolisme énergétique pendant l'exercice, qui sont tous deux médiés par l'activation de la voie de signalisation mTOR (73). Les BCAA supplémentaires agissent soit comme des signaux nutritionnels clés, soit comme des régulateurs métaboliques pour l'homéostasie du glucose, la réponse immunitaire et le développement intestinal. Il convient également de noter que la supplémentation en BCAA est particulièrement nécessaire pourdiabète de type 2patients avec initialedysfonctionnement rénal[74]. Il a été rapporté que les BCAA contrecarrentstress oxydatifdans lereins de diabétiquedes rats etsoulager les lésions rénales diabétiques, tel quehypertrophie glomérulaire, qui était principalement médiée via la voie JNK/TGF- 1/MMP-9 [75] (Figure 6).
Malgré les avantages des BCAA sur la santé métabolique, des études ont également reconnu que la perturbation de l'homéostasie des BCAA contribue aux conditions pathologiques du diabète dans les modèles animaux d'obésité et de diabète (76). Cliniquement, de forts taux plasmatiques élevés de BCAA sont observés chez les patients diabétiques (77). Dans des circonstances riches en glucose, la capacité de dégradation des protéines musculaires est plus forte que l’oxydation des BCAA ; combinée à une hypoxie grave due à l'inflammation et au stress des urgences, elle entraîne un catabolisme de la suppression des BCAA (73). Pendant ce temps, la dysbiose microbienne intestinale diabétique causée par la résistance à l’insuline arrête également le métabolisme de dégradation des BCAA (78,79). La modification du catabolisme des BCAA résulte principalement de la modification de l'activité enzymatique des deux premières enzymes : l'aminotransférase à chaîne ramifiée (BCAT) et la déshydrogénase d'acide céto-céto à chaîne ramifiée (BCKD). Chez les souris DIO, des niveaux élevés de BCAA/BCKA ont supprimé l'activation de l'Akt2 et ont favorisé la dégradation dépendante de l'ubiquitine-protéasome de l'Akt2 via la voie mTORC2, en fonction de la E3 ligase Mul1, conduisant finalement à de graves troubles métaboliques hépatiques du glucose et des lipides et à une grave résistance à l'insuline chez les souris DIO. foie [80]. À mesure que le diabète se développait et que la DKD apparaissait, les taux plasmatiques de BCAA ont commencé à diminuer. À mesure que l'hyperinsulinémie à long terme amène l'insuline à induire une régulation positive du complexe BCKD et une déphosphorylation de la BCKD, les BCAA ont diminué, conduisant à une progression de la DKD dans un modèle de rat de néphrectomie 5/6 [81] (Figure 6). Au total, cibler le métabolisme des BCAA pourrait aider à prévenir non seulement le développement de troubles métaboliques graves du glucose et des lipides, mais également un dysfonctionnement rénal progressif, en particulier chez les patients diabétiques.
Figure 6. Le rôle des BCAA et leur métabolisme de dégradation dans la santé et la maladie. La réaction de transamination réversible du catabolisme des BCAA se produit principalement dans les muscles squelettiques. Une fois les BCKA remis en circulation, la plupart d’entre eux sont décarboxylés par oxydation dans le foie. Dans les états de santé, la supplémentation en BCAA maintient la synthèse des protéines, le métabolisme énergétique, l'homéostasie du glucose, la réponse immunitaire, le développement intestinal et la protection rénale. Dans les états diabétiques, des niveaux excessifs de BCAA, combinés à une dysbiose microbienne intestinale, contribueront à l’hyperglycémie et à l’hyperinsulinémie. À l’inverse, de faibles niveaux de BCAA entraîneront un déclin de la fonction rénale. Abréviations : BCKDC, complexe BCKDC ; JNK, kinase N-terminale c-Jun ; MMP-9, métalloprotéinase matricielle-9.
8. Discussion et perspectives futures attendues
Comme on le sait pour les nutriments essentiels, les AA participent au maintien et à la régulation de l’homéostasie métabolique. Dans des circonstances normales, l’apport de quantités appropriées d’AA joue un rôle bénéfique dans le maintien des fonctions de l’organisme, telles que la synthèse des protéines et des hormones polypeptidiques, l’équilibre énergétique, la régulation du glucose et le métabolisme des lipides. Cette revue a résumé les avantages de plusieurs AA. Chez l'homme, l'histidine peut jouer un rôleanti-inflammatoire, antioxydant, etrôle protecteur rénal; le tryptophane peut réguler le métabolisme du glucose ; la glutamine peut maintenir les niveaux de glycogène sanguin ; et les BCAA peuvent résister au stress oxydatif et atténuer les lésions rénales liées au diabète. En outre, le tryptophane a montré des effets protecteurs sur les lésions de la barrière intestinale in vitro, la méthionine était utile dans la résistance au stress oxydatif in vitro et la restauration de la dysplasie rénale fœtale causée par la malnutrition chez les rats gravides, et la glutamine inhiberait le stress oxydonitrosatif et protégerait la fonction rénale chez Rats induits par STZ (Figure 7)
Figure 7. Mécanismes d’action de l’homéostasie métabolique altérée des AA surProgression de la DKD, AA lorsque leurs métabolites (c'est-à-dire IMP, IS, PS et Hcy) s'activentstress oxydatif rénal, le stress des urgences, la fibrose inflammatoire et la voie de signalisation relative de l'apoptose, qui peuvent favoriser des lésions rénales progressives sousconditions diabétiques. Abréviations : IGR, régulation altérée du glucose ; IGT, intolérance au glucose ; IR, résistance à l'insuline.
Cependant, la fonction des AA dépend également de l’homéostasie métabolique. Des facteurs tels qu'un apport inapproprié, une résistance à l'insuline et un déséquilibre des bactéries intestinales détruiront l'équilibre métabolique initial des AA, leur faisant perdre leurs effets bénéfiques et causant même des dommages à l'organisme en devenant un facteur pathogène de la progression de la DKD, qui constitue l'étape principale de l'étude expérimentale de base. Par exemple, en raison de la dysbiose microbienne intestinale diabétique, l'accumulation anormale du produit intermédiaire IMP, dérivé de l'histidine, non seulement endommage la barrière intestinale et induit une inflammation, mais provoque également une résistance à l'insuline, détruit la tolérance au glucose et peut même être un facteur principal conduisant à la DKD. .
L'IS produit microbien dérivé du tryptophane se lie à l'AHR en tant que ligand spécifique et stimule la voie de signalisation NF-κB p65/TGF- 1 pour induire une inflammation rénale et une fibrose. La perturbation du métabolisme de la méthionine provoque non seulement un trouble de la méthylation de l'ADN, mais entraîne également une augmentation anormale des intermédiaires métaboliques Cys et Hcy, provoque une résistance à l'insuline, induit l'apoptose des cellules tubulaires rénales et des podocytes et aggrave les lésions de la fonction rénale. Un apport excessif en glutamine provoquera une inflammation rénale et une fibrose via l'activation du GFPT. En raison de troubles intestinaux, la tyrosine est anormalement convertie en PS par le métabolisme hépatique, ce qui peut provoquer un épaississement de la membrane basale glomérulaire, une destruction des podocytes, une inflammation vasculaire et une fibrose, conduisant à une protéinurie. Le catabolisme perturbé des BCAA bloque la voie de signalisation de l'insuline et provoque des troubles du métabolisme du glucose et des lipides (Figure 7). Ceci est révisable pour les effets positifs ou indésirables de l'homéostasie métabolique des AA lors de l'apparition et du développement de la DKD. Un déséquilibre du métabolisme des AA entraîne souvent une augmentation des métabolites circulants nocifs, ce qui entraîne des altérations des voies de signalisation cellulaire et induit ensuite directement ou indirectement la progression de la DKD. Bien que les études devraient se concentrer sur la clarification des cibles, la prise en compte des liens entre l'homéostasie métabolique des différents AA sur le spectre pour expliquer la pathogenèse de la DKD est plus propice à la récupération du métabolisme des AA et fournit des stratégies nutritionnelles plus efficaces pour le traitement clinique de la DKD.
Dans l’interaction entre l’homéostasie métabolique des AA et la DKD, on peut constater que la production de nombreux métabolites nocifs est fortement affectée par la perturbation de la barrière intestinale et la perturbation du microbiote intestinal [82,83]. Dans des conditions diabétiques, l’abondance des bactéries intestinales est considérablement réduite, la structure des bactéries intestinales change et la proportion de phylums Bacteroides/Firmicutes est modifiée [84]. Parallèlement, une série d’analyses omiques des métabolites microbiens intestinaux ont également montré que de nombreuses toxines urémiques sont produites dans ces conditions. En raison de la destruction du microbiote intestinal, la réponse immunitaire augmente et la fonction barrière du tractus intestinal est progressivement endommagée, ce qui entraîne une fuite continue de toxines du tractus intestinal vers la circulation sanguine. Les groupes azotés d’AA sont finalement métabolisés et éliminés par les reins, ce qui signifie que si la barrière intestinale et le microbiote intestinal ne sont pas récupérés efficacement au stade diabétique, la charge rénale finira par augmenter, provoquant un dysfonctionnement rénal progressif. Par conséquent, cet article a examiné les effets des toxines produites par des microbes, dérivées des AA, sur le développement de la DKD, et a également démontré les voies de signalisation cellulaire potentielles par lesquelles elles interviennent pour provoquer des lésions rénales. Collectivement, il est essentiel que les patients diabétiques veillent à protéger leurs barrières intestinales et à moduler leur microbiote intestinal pour aider à réduire les fuites intestinales de métabolites nocifs à un stade précoce et mieux prévenir les complications du diabète et de la DKD du point de vue nutritionnel.
Les carences des biomarqueurs diagnostiques existants, tels que la créatinine sanguine commune, l’azote uréique, la cystatine C sérique, etc., sont devenues de plus en plus importantes. Cliniquement, les taux de créatinine sanguine se sont révélés très sensibles à des facteurs internes et externes tels que l'apport en protéines et les différences médicamenteuses et métaboliques des patients (85). L'azote uréique du sang est très sensible à la néphrite [86]. Les pénuries actuelles ont un impact sur l’exactitude des diagnostics et sur le manque de preuves de l’état nutritionnel. Selon les liens entre l'homéostasie AA et les progrès de la DKD, certains biomarqueurs potentiels, tels que IMP, IS, Hcy et PS, mentionnés ci-dessus, semblent être utilisés pour le diagnostic clinique de la DKD. Le déséquilibre de la concentration plasmatique ou de la proportion d’AA dans le corps peut également être utilisé pour la prédiction et le diagnostic des maladies. Par exemple, la valine, le Cys, le N-acétyl aspartate, l'isoleucine, l'asparagine, la bétaïne et la L-méthionine peuvent être les principaux facteurs de progression des patients diabétiques de type 2 vers la DKD, tandis qu'une diminution des taux plasmatiques d'histidine et de valine peut être utilisée pour distinguer les patients DKD. provenant de patients diabétiques de type 2 et de témoins sains [8,87]. En particulier, il a été précisé que les BCAA et leurs métabolites associés sont reconnus comme des biomarqueurs potentiels de l'obésité, de la résistance à l'insuline, du diabète de type 2 et des maladies cardiovasculaires dans des cohortes humaines [88,89]. De plus, il a également été confirmé que la modulation du catabolisme des BCAA est utile dans l’amélioration de la progression du diabète [90], qui est en outre présentée par l’inhibition du cotransporteur 2 sodium/glucose [91,92]. Les modifications de l'homéostasie métabolique des AA dans la progression du diabète devraient être appliquées à la prédiction et au diagnostic de la DKD. En fait, une analyse intégrative des biomarqueurs métabolites, notamment la valine, la leucine, l'isoleucine, la proline, la tyrosine, la lysine, le glutamate, la glycine, l'alanine, l'acide palmitique, l'acide 2-aminoadipique, la sérine et la citrulline, a été établie pour le diagnostic clinique et traitement du prédiabète et du diabète de type 2 [93,94]. De nos jours, tirer parti de l’apprentissage automatique pour analyser de grandes données issues de la génomique, de l’épigénétique, de la transcriptomique, de la protéomique et de la métabolomique dans des applications cliniques réelles offre une excellente opportunité de développer plusieurs biomarqueurs et d’éviter la fluctuation des informations de biomarqueurs uniques ou isolés sur l’efficacité globale de l’évaluation. Pour la prédiction clinique et le diagnostic de la progression de la DKD, il peut être plus approprié de réaliser une évaluation complète basée sur le spectre de l'homéostasie AA et l'ensemble de l'état du métabolisme.
Au total, pour les patients atteintsIRC non dialysée, en plus de l'apport alimentaire conseillé en protéines de 0,8 g/kg de poids corporel/jour recommandé par les experts [95], le rôle de l'homéostasie métabolique des AA doit être pris en compte de manière globale. Par exemple, il est approprié pour les patients DKD de supplémenter en histidine et en BCAA et de limiter leur consommation de tryptophane, de méthionine, de glutamine et de tyrosine. Dans le même temps, nous devons également prêter attention à la proportion d'AA et optimiser constamment le régime protéiné.
Contributions des auteurs : LL et QC ont contribué à la rédaction de cet article. QC et TW ont contribué à cette discussion. LL, JX, ZZ, DR, YW, DW, YZ, SZ, QC et TW ont tous révisé ce manuscrit de manière critique pour son contenu intellectuel important et ont approuvé la version finale à publier. LL, QC et TW sont responsables de l’intégrité de ce travail dans son ensemble. Tous les auteurs ont lu et accepté la version publiée du manuscrit.
Financement : Ce travail a été financé par la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine (n° 81873100) et le projet de recherche scientifique du comité éducatif de Tianjin (n° 2021KJ133).
Déclaration du comité d'examen institutionnel : sans objet.
Déclaration de consentement éclairé : sans objet.
Conflits d'intérêts : Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêts.
Les références
1. Groupe de travail sur le diabète Maladie rénale : Améliorer les résultats mondiaux (KDIGO). Guide de pratique clinique KDIGO 2022 pour la prise en charge du diabète dans les maladies rénales chroniques.Rein Int.2022, 102, S1–S127. [RéfCross]
2. Association américaine du diabète. Introduction : Normes de soins médicaux pour le diabète-2022.Traitements diabétiques2022, 45, S1–S2. [RéfCross] [PubMed (en anglais seulement)]
3. Tu, X. ; Luo, N. ; Lv, Y. ; Wang, B. ; Li, Y. Modèle d'évaluation pronostique des patients atteints de néphropathie diabétique.Anne. Palliat. Méd.2021, 10, 6867–6872. [RéfCross] [PubMed (en anglais seulement)]
4. Vartak, T. ; Godson, C. ; Brennan, E. Potentiel thérapeutique des médiateurs favorables à la résolution de la maladie rénale diabétique.Av. Livraison de médicaments. Tour.2021, 178, 113965. [RéfCross] [PubMed (en anglais seulement)]
5. Cortinovis, M. ; Perico, N. ; Ruggenenti, P. ; Remuzzi, A. ; Remuzzi, G. Hyperfiltration glomérulaire.Nat. Révérend Néphrol.2022, 18, 435–451. [RéfCross] [PubMed (en anglais seulement)]
6. Md Dom, Z. ; Satake, E. ; Skupien, J. ; Krolewski, B. ; O'Neil, K. ; Willency, J. ; Dillon, S. ; Wilson, J. ; Kobayashi, H. ; Ihara, K. ; et coll. Les protéines circulantes protègent contre le déclin rénal et la progression vers une insuffisance rénale terminale chez les patients diabétiques.Sci. Trad. Méd.2021, 13, eabd2699. [RéfCross]
7. Soultoukis, G. ; Partridge, L. Protéines alimentaires, métabolisme et vieillissement.Ann. Révérend Biochem.2016, 85, 5–34. [RéfCross] 8. Zhu, H. ; Bai, M. ; Xie, X. ; Wang, J. ; Weng, C. ; Dai, H. ; Chen, J. ; Han, F. ; Lin, W. Altération du métabolisme des acides aminés et sa corrélation avec la progression de la maladie rénale diabétique dans le diabète sucré de type 2.Nutriments2022, 14, 3345. [RéfCross]
9. Hu, X. ; Guo, F. Détection des acides aminés dans l'homéostasie métabolique et la santé.Endocr. Tour.2021, 42, 56–76. [RéfCross]
10. Yuskaitis, C. ; Modasia, J. ; Schrötter, S. ; Rossitto, L. ; Groff, K. ; Morici, C. ; Mithal, D. ; Chakrabarty, R. ; Chandel, N. ; Manning, B. ; et coll. Les mécanismes de signalisation mTORC1 dépendants de DEPDC5-sont essentiels aux effets anti-épileptiques du jeûne aigu.Représentant cellulaire.2022, 40, 111278. [RéfCross]
11. Croc, H. ; Pierre, K. ; Erre, D. ; Forney, L. ; Gettys, T. Les origines, l'évolution et l'avenir de la restriction alimentaire en méthionine.Ann. Le révérend Nutr.2022, 42, 201–226. [RéfCross] [PubMed (en anglais seulement)]
12. Vert, C. ; Lamming, D. ; Fontana, L. Mécanismes moléculaires de restriction alimentaire favorisant la santé et la longévité.Nat. Le révérend Mol. Biol cellulaire.2022, 23, 56–73. [RéfCross] [PubMed (en anglais seulement)]
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