Interventions métaboliques dans l'immunité tumorale : focus sur les inhibiteurs à double voie​

Résumé simple :

La reprogrammation métabolique est l’une des altérations métaboliques les plus importantes des cellules tumorales et immunitaires. De plus, les voies de signalisation liées au métabolisme, telles que les phosphoinositide 3-kinases (PI3K), la cible mammifère de la rapamycine (mTOR), peuvent induire la croissance, la prolifération et l'angiogenèse des cellules tumorales. Par conséquent, l’inhibition de ces voies métaboliques peut être considérée comme une stratégie thérapeutique potentielle contre les tumeurs malignes humaines. D’autre part, selon des études antérieures, l’inhibition pharmacologique des voies métaboliques à l’aide d’inhibiteurs à double voie peut inhiber considérablement la croissance et la progression tumorales, bien plus que la suppression de chaque voie séparément. Cette revue vise à résumer les dernières interventions métaboliques par les inhibiteurs à double voie et à discuter des réalisations et des limites de cette tactique thérapeutique.

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Abstrait:

Le métabolisme des tumeurs et des cellules immunitaires dans le microenvironnement tumoral (TME) peut affecter le devenir du cancer et les réponses immunitaires. Une reprogrammation métabolique peut survenir suite à l'activation de voies de signalisation liées au métabolisme, telles que les phosphoinositide 3-kinases (PI3K) et la cible mammifère de la rapamycine (mTOR). De plus, divers métabolites immunosuppresseurs dérivés de tumeurs suite à une reprogrammation métabolique affectent également les réponses immunitaires antitumorales. Les preuves montrent qu’une intervention dans les voies métaboliques des tumeurs ou des cellules immunitaires peut constituer une option de traitement intéressante et nouvelle contre le cancer. Par exemple, l’administration d’inhibiteurs de diverses voies de signalisation, telles que les phosphoinositide 3-kinases (PI3K), peut améliorer les réponses immunitaires antitumorales médiées par les lymphocytes T. Cependant, les inhibiteurs à double voie peuvent supprimer de manière significative la croissance tumorale davantage qu’ils n’inhibent chaque voie séparément. Cette revue discute des dernières interventions métaboliques par des inhibiteurs à double voie ainsi que des avantages et des inconvénients de cette approche thérapeutique.

Mots clés:

intervention métabolique; double inhibiteur ; reprogrammation métabolique; thérapie contre le cancer

1. Introduction

Les processus métaboliques transforment les nutriments en molécules appelées métabolites grâce à un réseau complexe de réactions biochimiques, générant de l'énergie, des équivalents rédox et des macromolécules, telles que l'ARN, l'ADN, les protéines et les lipides essentiels au fonctionnement et à la survie des cellules [1,2]. La glycolyse cytosolique en conditions anaérobies et la phosphorylation oxydative mitochondriale en conditions aérobies sont respectivement des sources d'énergie pour les cellules normales [3]. En revanche, selon « l'effet Warburg », les cellules cancéreuses souhaitent obtenir de l'énergie via la glycolyse cytosolique plutôt que par la phosphorylation oxydative, même dans des conditions aérobies [4,5]. Après l’activation de la glycolyse, les cellules tumorales glycolytiques produisent du lactate, considéré comme un carburant énergétique pour les cellules tumorales oxydatives. Les transporteurs de monocarboxylates (MCT) catalysent le transport du lactate et d'autres monocarboxylates lié aux protons à travers les membranes cellulaires [6] (Figure 1). La justification de cette tendance des cellules tumorales est leur prolifération incontrôlable et la nécessité d'un apport rapide d'ATP qui n'est accessible que via la glycolyse [7,8]. D’un autre côté, diverses voies métaboliques principales peuvent être dérégulées dans les cellules tumorales [1]. Selon les connaissances disponibles, les réponses immunitaires sont associées à des changements significatifs dans le métabolisme tissulaire, tels que l'épuisement des nutriments, la consommation d'oxygène et la génération d'intermédiaires réactifs d'oxygène et d'azote [9-11].

Figure 1. L'effet Warburg. La plupart des cellules tumorales produisent de l'énergie, principalement par glycolyse dans le cytosol, produisant de l'acide lactique même en présence d'oxygène. Les MCT catalysent le transport lié aux protons du lactate produit à travers les membranes cellulaires. D’un autre côté, les cellules normales utilisent la phosphorylation oxydative dans les mitochondries pour produire de l’énergie dans des conditions aérobies.

De plus, dans le TME, de nombreux métabolites peuvent affecter la différenciation et la fonction effectrice des cellules immunitaires [12]. Cependant, dans le TME, il existe toujours une compétition féroce entre les cellules immunitaires et tumorales pour consommer les nutriments, et les cellules tumorales remportent généralement cette compétition en raison de leur pouvoir prolifératif et de leurs caractéristiques agressives (13). En conséquence, les interventions métaboliques peuvent constituer une approche thérapeutique potentielle pour traiter les tumeurs malignes. Il a été révélé que diverses voies de signalisation, telles que la protéine kinase activée par un mitogène (MAPK), la protéine kinase activée par l'AMP (AMPK), la cible mammifère de la rapamycine (mTOR), le facteur inductible par l'hypoxie 1-alpha (HIF{ {6}} ), PI3K/AKT, Ras et le récepteur de l'insuline sont impliqués dans le métabolisme cellulaire. Il est intéressant de noter que ces voies et régulations croisées pourraient affecter la croissance tumorale et l’immunité médiée par les lymphocytes T [14,15]. À cet égard, plusieurs études ont montré qu'une intervention pharmacologique utilisant divers inhibiteurs de ces voies pourrait déterminer la condition métabolique des cellules T et la persistance de ces cellules immunitaires [16]. Par exemple, les analogues du sirolimus tels que les inhibiteurs de mTOR sont actuellement étudiés dans des essais cliniques de phase II et III, car un dysfonctionnement de la signalisation mTOR induit une prolifération cellulaire et a été associé à diverses tumeurs malignes humaines (17). Cependant, malgré les bénéfices de cette méthode thérapeutique, l’utilisation de ces inhibiteurs pourrait entraîner des effets indésirables tels qu’une néphrotoxicité et un risque accru d’infections nécessitant une surveillance consciencieuse du traitement [18]. Le PI3K est un médiateur essentiel de la croissance, de la prolifération et de la survie des cellules tumorales, car la PI3K alpha suractivée (PI3KA) suite à des mutations tumorales est essentielle pour les signaux en aval du récepteur tyrosine. Ces données indiquent que l'administration d'inhibiteurs sélectifs de PI3KA pourrait constituer un agent thérapeutique intéressant dans le traitement du cancer. Le mTOR est une kinase PI3K en aval essentielle à la croissance cellulaire et au métabolisme. Par conséquent, l’inhibition de mTOR est bénéfique en milieu clinique pour plusieurs types de cancers [19].

De plus, les inhibiteurs à double voie pourraient être plus efficaces que le contrôle séparé des voies métaboliques. L'inhibition simultanée de la glycolyse et de la phosphorylation oxydative, ainsi que de PI3K/AKT/mTOR et d'autres voies et molécules impliquées avec des inhibiteurs doubles, a montré que cette stratégie est efficace dans la plupart des cas et aide à prévenir la croissance et le développement de la tumeur [20-23 ]. Cependant, cette réponse au traitement peut être différente selon les cancers. Cette revue a résumé le métabolisme des cellules tumorales et immunitaires et leurs effets les uns sur les autres. En outre, les voies de signalisation critiques impliquées dans le métabolisme des cellules tumorales et immunitaires, les interventions thérapeutiques associées avec des inhibiteurs doubles mais pas la double inhibition des voies métaboliques avec des schémas thérapeutiques combinés, ainsi que les avantages et les inconvénients de ces doubles inhibiteurs sont discutés.

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2. Métabolisme des cellules tumorales et immunitaires

2.1. Cellules tumorales

En raison du taux de prolifération élevé des cellules tumorales, que la condition soit aérobie ou anaérobie, la glycolyse cytosolique est la méthode privilégiée pour fournir de l'ATP à leur croissance [24]. Les chercheurs ont démontré que les cellules tumorales génèrent du pyruvate dans des conditions hypoxiques via la voie de glycolyse, produisant de l'acide lactique par la pyruvate kinase de type M2 au lieu d'entrer dans la phosphorylation oxydative mitochondriale et la formation d'acétyl CoA (25). Les cellules tumorales génèrent également des macromolécules biologiques pour se répliquer en utilisant le métabolisme de la sérine et la voie des pentoses phosphates (PPP) [26,27]. Les conditions environnementales et la concentration en nutriments des cellules tumorales déterminent le chemin et les macromolécules qu'elles utilisent pour trouver les conditions optimales pour leur croissance et leur développement. Par conséquent, en plus de décomposer le glucose, les cellules tumorales peuvent utiliser d’autres macromolécules, telles que les acides aminés, les lipides et les acides gras, pour produire de l’énergie et se développer [28-30].

Il est intéressant de noter que lorsque la concentration de glucose ou de glutamine est faible (privation de nutriments), les cellules tumorales induisent c-Myc à favoriser leur survie via la régulation de l'expression d'enzymes métaboliques dans la voie de synthèse de la sérine, notamment la phosphoglycérate déshydrogénase (PHGDH), la phosphosérine aminotransférase 1 (PSAT1). ), la phosphosérine phosphatase (PSPH), activant la synthèse de novo de la sérine et préservant l'homéostasie rédox [31]. De plus, dans des conditions de carence en nutriments, les cellules tumorales sont capables d’utiliser l’acétoacétate pour produire de l’acétyl-CoA et des acides gras, qui garantissent leur survie (32-34). La décomposition des corps cétoniques par les cellules tumorales génère également des métabolites qui peuvent entrer dans le cycle de l'acide tricarboxylique (TCA), fournissant ainsi l'ATP nécessaire à leur survie (30). L'arrêt du cycle cellulaire, l'autophagie, l'anoikis et l'entose sont quatre formes de survie indépendante de l'ancrage (35). Récemment, une enquête a rapporté que les cellules tumorales donnent la priorité au métabolisme énergétique du TCA dérivé de la glutamine plutôt qu'à la glycolyse pour soutenir l'ATP et supprimer l'augmentation du stress oxydatif en interagissant avec la cystéine, préservant ainsi une survie indépendante de l'ancrage (36). Ces résultats indiquent qu'en fonction des différentes conditions régissant le TME, les cellules tumorales peuvent intelligemment fournir l'énergie dont elles ont besoin grâce à la reprogrammation métabolique et en utilisant différentes voies pour prolonger leur survie.

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2.2. Cellules immunitaires

En général, la consommation d’énergie des cellules immunitaires est différente selon les états actifs et inactifs. De plus, comme les cellules cancéreuses, les cellules immunitaires utilisent également les voies métaboliques mentionnées dans la section précédente [37]. Différents modèles métaboliques peuvent affecter la différenciation des cellules immunitaires. Des études antérieures ont démontré que les macrophages M1, les neutrophiles activés et l'oxyde nitrique synthase inductible (iNOS) --cellules dendritiques (DC) exprimées utilisent principalement la glycolyse pour leur approvisionnement en énergie [38]. À l'état de repos, les CD préfèrent utiliser la phosphorylation oxydative pour l'approvisionnement en énergie, mais l'activation de ces cellules est associée à une augmentation de la glycolyse et à des modifications du métabolisme lipidique, affectant leur fonction (39, 40). De plus, les neutrophiles utilisent les voies du pentose phosphate et de la glycolyse aérobie, et la glycolyse est impliquée dans la régulation de plusieurs fonctions des neutrophiles, telles que la chimiotaxie et l'éclatement respiratoire (41).

Les lymphocytes T jouent un rôle unique dans la défense antitumorale des cellules immunitaires et, selon les divers signaux du microenvironnement, leurs phénotypes sont métaboliquement différents de ceux des autres cellules immunitaires. Les preuves ont démontré que le schéma métabolique des cellules T naïves et mémoires est dans un mode d'apport de nutriments de base, le taux de glycolyse est diminué, la prolifération est dans un état minimum et l'approvisionnement en ATP dépend principalement de la phosphorylation oxydative (42). Dans des conditions pathologiques telles que le cancer, les cellules T naïves doivent se différencier en cellules T effectrices pour se défendre contre les cellules tumorales, qui nécessitent des changements métaboliques et une prolifération accrue. Ces altérations métaboliques intensifient l'absorption des nutriments et le taux de glycolyse et augmentent la synthèse de macromolécules essentielles, telles que les nucléotides, les protéines et les lipides. Simultanément à ces changements métaboliques, la consommation d’oxygène des mitochondries se condense, induisant une prolifération de lymphocytes T effecteurs [2].

En revanche, les cellules T régulatrices (Tregs) et les macrophages M2 utilisent principalement la phosphorylation oxydative issue de l’oxydation des acides gras (FAO) pour fournir l’énergie dont ils ont besoin [43]. Les lymphocytes B sont d’autres cellules immunitaires impliquées dans l’immunité humérale. Il a été rapporté que les cellules B activées préfèrent utiliser la glycolyse. Cependant, suite à l’activation des cellules B par le lipopolysaccharide (LPS) ou d’autres antigènes, le métabolisme mitochondrial et la glycolyse sont stimulés dans ces cellules [44,45]. Récemment, il a été révélé que la régulation positive de l'oncogène c-Myc et l'augmentation de la glycolyse sont essentielles à la génération de cellules B régulatrices fonctionnelles (Bregs) (46).

2.3. Compétition nutritionnelle entre les cellules tumorales et les cellules du système immunitaire

Un défi important pour les réponses immunitaires antitumorales est la compétition entre les cellules tumorales et les cellules immunitaires pour absorber le glucose, les acides aminés, les acides gras, les facteurs de croissance et d'autres métabolites dans le TME. L'expression de transporteurs apparentés à la surface de ces cellules peut également influencer le devenir des tumeurs et la réponse du système immunitaire [13]. Le nutriment le plus essentiel consommé et absorbé par les cellules tumorales est le glucose, qui sert également de substance énergétique essentielle pour la différenciation, l'activation et le fonctionnement des cellules immunitaires infiltrées dans le TME, telles que les lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL) [47-49 ]. L'absorption compétitive du glucose par les cellules tumorales pour supprimer la fonction des TIL est l'un des mécanismes d'évasion tumorale et immunosuppresseurs du cancer (50). De plus, l'augmentation des activités glycolytiques des cellules tumorales et les métabolites générés, tels que le lactate, peuvent supprimer la consommation de glucose par les TIL, leur épuisement et endommager leurs fonctions (51, 52). De plus, l'hétérogénicité tumorale, l'acidité élevée, l'hypoxie et les concentrations élevées de lactate et de ROS dans le TME stimulent la fuite immunitaire et le développement du cancer (52). Par conséquent, cibler diverses voies métaboliques impliquées affectant les réponses antitumorales médiées par les lymphocytes T pourrait constituer une approche potentielle pour surmonter les effets destructeurs de la compétition métabolique entre les cellules immunitaires et tumorales (53) (Figure 2).

Figure 2. Compétition métabolique entre les cellules cancéreuses et les cellules immunitaires dans le TME. Il existe une compétition entre les cellules tumorales et les cellules immunitaires pour absorber le glucose, les acides aminés, les acides gras, les facteurs de croissance et d'autres métabolites dans le TME. Le nutriment le plus essentiel consommé et absorbé par les cellules tumorales est le glucose, qui sert également de substance énergétique essentielle pour la différenciation, l'activation et le fonctionnement des cellules immunitaires infiltrées dans le TME, telles que les TIL. Absorption compétitive du glucose par les cellules tumorales pour supprimer la fonction des TIL. L'augmentation des activités glycolytiques des cellules tumorales et les métabolites générés, tels que le lactate, peuvent supprimer la consommation de glucose par les TIL et leur épuisement.

3. Les voies métaboliques les plus importantes dans le cancer et les interventions thérapeutiques

3.1. Voie PI3K/AKT/mTOR

PI3K est connu comme un groupe de lipides kinases liés à la membrane plasmique. Ces kinases comprennent les sous-unités p55 (régulatrices), p110 (catalytiques) et p85 (régulatrices) (54). PI3K est classé en classes PI3KI, PI3KII et PI3KIII basées sur diverses structures et substrats (55). La sous-unité régulatrice p85 peut lier et intégrer les signaux de la protéine kinase C (PKC), des récepteurs liés à la tyrosine kinase, des récepteurs hormonaux, de la protéine tyrosine phosphatase 1 (SHP1) contenant le domaine d'homologie 2 Src, de Src, de Ras, Rac et Rho mutés. activant la sous-unité catalytique p110 et d'autres molécules en aval (56). La stabilisation de la sous-unité p110 dépend de sa dimérisation avec la sous-unité p85. En tant que stimuli extracellulaires, les hormones, les cytokines et les facteurs de croissance activent la PI3K dans des conditions normales et physiologiques (57). La PI3K activée induit la phosphorylation du phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate pour produire du phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate (PIP3), stimulant les kinases en aval, telles que l'AKT et la 3-protéine kinase dépendante du phosphoinositide -1 (PDK1), et induisant des voies de croissance cellulaire et de survie cellulaire [58,59]. Il a été révélé que la phosphatase et l'homologue de la tensine (PTEN) régulent la voie PI3K via la déphosphorylation de PIP3 en PIP2, inhibant l'activation de la kinase en aval (56).

L’un des principaux effecteurs de signalisation PI3K en aval est mTOR, une sérine/thréonine protéine kinase qui régule la croissance, la prolifération et le métabolisme cellulaires [60,61]. Sur la base des connaissances disponibles, le complexe mTOR 1 (mTORC1) et le complexe mTOR 2 (mTORC2) sont deux structures de mTOR. Ces complexes ont des fonctions différentes ; par exemple, mTORC1 induit l'anabolisme cellulaire en favorisant la synthèse d'acide nucléique et de protéines tout en empêchant les processus médiés par le catabolisme cellulaire tels que l'autophagie. D'autre part, mTORC2 induit l'absorption de glutamine via l'activation des AGC kinases, entraînant la régulation des transporteurs de surface cellulaire de glutamine (60). De plus, mTORC1 induit la synthèse de glutamine en régulant positivement la glutamate déshydrogénase (GDH) et en supprimant la sirtuine 4 (SIRT4), responsable de l'inhibition de la GDH (62,63). La glycolyse aérobie étant une caractéristique des cellules tumorales, l'azote et le carbone sont fournis par la glutamine pour faciliter les processus anabolisants et la croissance cellulaire (64). Dans les cellules tumorales, il a été démontré que la voie mTOR est responsable de la stimulation de la tumorigenèse, de l'induction de l'expression de molécules inhibitrices, telles que le ligand de mort cellulaire programmée-1 (PDL-1), et de la suppression des réponses immunitaires anticancéreuses. [65].

Dans certaines tumeurs malignes humaines, des mutations du gène mTOR sont signalées car ces tumeurs malignes peuvent activer mTOR de manière constitutive. Selon les ensembles de données de séquençage du génome tumoral, trente-trois mutations mTOR impliquées dans le cancer ont été identifiées. Les mutations découvertes sont classées en six régions distinctes dans la moitié C-terminale de mTOR. Ils sont responsables d’entraver les interactions entre mTOR et la protéine d’interaction mTOR contenant le domaine DEP (DEPTOR) (inhibiteur endogène de mTOR), hyperactivant ainsi la voie mTOR (66). D'autres mutations sont également liées aux composants spécifiques de mTORC1 et mTORC2- et aux éléments en amont, notamment les oncogènes et les suppresseurs de tumeurs (67,68). De plus, plusieurs mutations médiées par le cancer sont rapportées dans la voie PI3K, en amont de mTORC1 et mTORC2 (69). Par exemple, des mutations de PIK3CA, qui code pour la sous-unité catalytique p110 PI3K, ont été rapportées dans plusieurs tumeurs malignes humaines, telles que les cancers de la prostate, du sein, de l'endomètre, du côlon et des voies aérodigestives supérieures (70).

Comme indiqué, les cellules cancéreuses nécessitent une reprogrammation métabolique pour faciliter leur prolifération, leur croissance, leurs fonctions biologiques et leur survie. Dans ce contexte, mTOR joue un rôle régulateur dans le métabolisme cellulaire en régulant positivement l'expression de la protéine ribosomale S6 kinase bêta -1 (S6K1) et de la protéine de liaison au facteur d'initiation de la traduction eucaryote 4E (eIF4E) 1 (4E-BP1) [71 ]. De plus, la prolifération et la croissance des cellules tumorales sont soutenues par le métabolisme du glucose améliorant mTOR en régulant positivement le transporteur 1 (GlUT1), HIF1- et c-MYC, ce qui entraîne l'amélioration des enzymes glycolytiques, telles que l'énolase. (ENO), la phosphofructokinase (PFK) et la phosphoglucoisomérase (PGI) [72-74]. La signalisation de mTORC1 et mTORC2 induit l'absorption des acides gras et la lipogenèse pour soutenir la prolifération des cellules tumorales (74). Ces complexes induisent la protéine 1 de liaison aux éléments régulateurs des stérols (SREBP-1) et le récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR), qui sont impliqués dans la promotion de l'expression d'enzymes associées à l'homéostasie des lipides et du cholestérol, telles que le transporteur d'acides gras. CD36, acétyl-CoA carboxylase 1 (ACC1), ATP citrate lyase (ACLY) et synthase d'acide gras (FASN) (75-77). Il a été révélé que l'inhibition du compagnon insensible à la rapamycine de la cible mammifère de la rapamycine (RICTOR) en tant que composant de mTORC2, ainsi que l'inhibition de mTORC1, mTORC2 et PI3K, pourraient remarquablement interrompre la progression du cancer du pancréas et prolonger la survie à la fin. -stade de la tumeur [78]. De plus, la surexpression de RICTOR est associée à des métastases ganglionnaires, à une progression tumorale et à un mauvais pronostic (79). L'utilisation d'inhibiteurs de kinases ou l'inactivation de RICTOR sont d'autres approches thérapeutiques dans le traitement du cancer ciblé par mTORC2-, conduisant à la suppression de la croissance, de la migration et des métastases des cellules tumorales (80,81). Dans le cancer colorectal (CCR), un déficit en RICTOR pourrait diminuer significativement le taux de pAktSer473 et réduire la prolifération et la croissance des cellules CRC (82). L'hyperactivation de l'AKT est une autre conséquence de la régulation positive de RICTOR, de la progression des cellules tumorales et de la diminution de la survie globale. Dans le cancer du sein positif au récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (EGFR2), l'efficacité des inhibiteurs de la tyrosine kinase HER2/EGFR tels que le lapatinib est augmentée suite à l'inactivation de RICTOR ou à l'utilisation d'inhibiteurs de kinase (68).

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Selon les preuves disponibles, il régule les composants du système immunitaire, notamment le métabolisme des cellules immunitaires, la différenciation, l'activation, la fonction effectrice et l'homéostasie de l'immunité innée et adaptative (83). De plus, l'activation de PI3K/AKT/mTORC1 est essentielle au développement de cellules T effectrices de reprogrammation métabolique CD4+ et CD8+ [84,85]. Suite à l'interaction du récepteur des lymphocytes T (TCR) et des antigènes présentés, les signaux en aval envoyés par le TCR, les molécules co-stimulatrices dans les synapses immunologiques, ainsi que les signaux médiés par les cytokines reçus par mTORC1 et mTORC2 et leurs complexes régulent les voies des récepteurs immunitaires. , facteurs de transcription, migration et reprogrammation métabolique. De plus, les signaux mTOR sont impliqués dans la détermination du devenir des cellules T et du phénotype qui s’y formera et sera dirigé vers les cellules T mémoire, régulatrices ou effectrices (85). À cet égard, une enquête a démontré que les lymphocytes T présentant un déficit en Rheb ne pouvaient pas se différencier en T helper 1 (Th1) et Th17 et générer des réponses immunitaires associées. En revanche, ces lymphocytes T ont tendance à se différencier en Th2 [86]. Il est intéressant de noter que le ciblage des signaux mTORC2 via l’inactivation de RICTOR dans les cellules T empêche leur différenciation en Th2 et améliore la différenciation en cellules Th1 et Th17. De plus, la génération de Treg dépend de la suppression sélective des signaux mTORC1 et mTORC2 quelle que soit l'existence du facteur de croissance transformant exogène bêta (TGF-) [86]. Par conséquent, la rapamycine, en tant qu'inhibiteur de mTOR, peut réprimer l'activation et la prolifération des cellules T (87). Une étude expérimentale a montré que la manipulation métabolique de lymphocytes T naïfs et de TIL au cours de leur expansion in vitro à l'aide de l'inhibiteur VIII de l'Akt pourrait induire la différenciation des lymphocytes T en lymphocytes T mémoire dotés d'une activité antitumorale appropriée après la réinfusion de ces lymphocytes T à des souris immunodéficientes présentant de multiples myélome [88].

Les interventions métaboliques utilisant des agents pharmaceutiques peuvent affecter la condition métabolique et la persistance des lymphocytes T [16]. Une enquête sur les cellules CAR)-T du récepteur d'antigène chimérique spécifique du CD33- a montré que le traitement de ces cellules modifiées avec LY294002, un inhibiteur de PI3K, in vitro entraînait une moindre différenciation de ces cellules en formes effectrices à durée de vie plus courte avec un effet antitumoral amélioré. activité et persistance chez la souris. L'inhibition de PI3K/AKT/mTOR était également associée à une augmentation du flux glycolytique suite à l'activation des cellules CAR-T (89). Dans ces cellules CAR-T, l’utilisation de divers domaines co-stimulateurs tels que CD28 ou 4-1BB pourrait affecter le métabolisme et la persistance des cellules T. Par exemple, 4-1BB pourrait induire une biogenèse mitochondriale, une phosphorylation oxydative et une différenciation en cellules T mémoire, ainsi qu'une plus grande persistance in vivo des cellules T, tandis que l'utilisation de CD28 était associée à une glycolyse croissante et à une différenciation effectrice des cellules T [90 ]. Ces résultats démontrent que les interventions métaboliques pourraient être liées à l’amélioration de l’efficacité de la thérapie cellulaire contre le cancer ; cependant, en raison de l’altération métabolique des cellules T, il est possible de modifier la fonction et le phénotype, et ce type d’intervention nécessite davantage d’études.

3.2. Voie AMPK

L'AMPK est considérée comme une molécule cruciale dans la régulation de l'homéostasie énergétique cellulaire en surveillant les niveaux d'AMP, d'ADP et d'ATP. L'AMPK comprend trois sous-unités : les sous-unités (catalytiques) et et (régulatrices) et plusieurs isoformes spécifiques aux tissus/organismes, dont 1, 2, 1, 2, 1, 2, 3 [91]. Les ions calcium intracellulaires via la protéine kinase kinase 2 dépendante du calcium/calmoduline (CAMKK2) et les nucléotides adénine peuvent activer la voie AMPK (92). Dans des conditions de stress, notamment l'hypoxie, de faibles concentrations de glucose et l'ischémie associée à une déplétion en ATP, la voie AMPK est également activée. Cette activation est régulée par l'AMP/ADP/ATP cellulaire qui se lie de manière compétitive à la sous-unité. Ces événements peuvent stimuler la phosphorylation de Thr172 sur la sous-unité via la kinase hépatique B1 suppressive de tumeur (LKB1) ou supprimer la phosphorylation de Thr172 par la déphosphorylation de la sous-unité par les phosphatases (93,94). L'AMPK peut également être supprimé par le fructose 1, 6- bisphosphate (FBP), un métabolite du glucose (91). L'activation de l'AMPK peut induire l'autophagie et l'oxydation des acides gras pour fournir et recharger l'ATP intracellulaire (95). Étant donné que la gluconéogenèse, la synthèse des protéines et des lipides consomment de l'ATP, l'AMPK régule négativement les processus de biosynthèse pour préserver l'ATP et contrôler le métabolisme énergétique, activant ainsi les cellules immunitaires (96). Ces résultats indiquent que la voie AMPK contrôle l'équilibre entre les réponses immunitaires et le métabolisme énergétique [2]. D’autre part, l’activation de l’AMPK inhibe diverses voies de signalisation immunitaire impliquées dans la prolifération et l’activation des cellules immunitaires immunosuppressives, telles que les cellules myéloïdes suppressives (MDSC) (96). En conséquence, la voie AMPK, en tant que régulateur métabolique, pourrait jouer un rôle antitumoral dans le cancer. En revanche, d'autres études ont montré que l'activation de l'AMPK pourrait être associée à la suppression des voies pro-inflammatoires, telles que NFκB, et à la différenciation des macrophages du phénotype M1 au phénotype M2, améliorant ainsi l'expression de cytokines anti-inflammatoires, telles que l'IL. -10 [97,98]. L'activation de la voie AMPK via le contrôle du métabolisme énergétique est impliquée dans la différenciation des cellules T, affectant le fonctionnement de ces cellules immunitaires [2].

3.3. Voie de l'adénosine

Après une lésion tissulaire ou un TME hypoxique, les niveaux d'adénosine nucléosidique sont amplifiés de manière significative et se lient au récepteur de l'adénosine 2A (A2AR) à la surface des cellules, inhibant ainsi les réponses immunitaires antitumorales à médiation cellulaire par les cellules T cytotoxiques et les cellules tueuses naturelles (NK). CD73 et CD39 régulent la production d'adénosine via le catabolisme de l'ATP. CD39 convertit l'ATP en AMP et CD73 convertit l'AMP en adénosine (99). Les cellules immunosuppressives telles que les Tregs peuvent exprimer le CD39 et l'activation de la voie A2AR dans ces cellules immunitaires entraîne une régulation négative des médiateurs inflammatoires et une régulation positive des médiateurs anti-inflammatoires, tels que l'IL-10, entraînant une déphosphorylation du transducteur de signal et de l'activateur. de transcription 5 (STAT5), inhibant la voie NFκB et réduisant les signaux médiés par l'IL-2R dans les cellules T. Les Treg génèrent de l'adénosine par la co-expression de CD39/CD73, activant la voie de l'adénosine et surexprimant le récepteur de la prostaglandine E2 (PGE2), les récepteurs EP2 (EP2R) à la surface des cellules T répondeuses. De plus, l'activité de l'adénylate cyclase a augmenté suite à l'activation de la voie de l'adénosine, entraînant une augmentation de l'AMPc et favorisant les réponses immunosuppressives (100).

4. Inhibiteurs à double voie

Jusqu’à présent, de nombreuses études ont été réalisées sur les inhibiteurs des voies métaboliques dans le traitement du cancer, et des résultats relativement satisfaisants ont été obtenus. Cependant, il existe également une théorie selon laquelle l’utilisation d’inhibiteurs à double voie augmente l’efficacité du traitement du cancer. Cette section traite des propriétés de ces doubles inhibiteurs et des conséquences de leur utilisation dans le traitement du cancer (Tableau 1). La structure chimique et la formule moléculaire des inhibiteurs doubles sont également présentées dans le tableau 2.

Tableau 1. Liste des inhibiteurs à double voie les plus importants

Tableau 1. Suite

Tableau 1. Suite

Tableau 2. Structure chimique des inhibiteurs à double voie

Tableau 2. Suite

Tableau 2. Suite

4.1. Doubles inhibiteurs PI3K/AKT/mTOR

PI3K et mTOR appartiennent à la famille des kinases liées à la phosphatidylinositol 3-kinase (PIKK). Selon les similitudes structurelles et fonctionnelles de PI3K et de mTOR, ainsi que des études sur les inhibiteurs de mTOR, les chercheurs ont synthétisé des inhibiteurs à double fonction, supprimant à la fois PI3K et mTOR (143).

4.1.1. Dactolisib

Le dactolisib (BEZ235) est une imidazoquinoline ciblant la PI3K et la mTOR, avec une activité antitumorale robuste. Le dactolisib supprime la PI3K kinase et la mTOR kinase dans la voie de la PI3K/AKT/mTOR kinase, induisant l'apoptose des cellules tumorales et inhibant la croissance des cellules cancéreuses exprimant fortement PI3K/mTOR. En plus de provoquer la croissance, la prolifération et la survie des cellules tumorales, la voie PI3K/mTOR joue également un rôle crucial en rendant la tumeur résistante aux thérapies conventionnelles, telles que la radiothérapie et la chimiothérapie (101).

Il a été étudié dans des cellules de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) présentant divers statuts d'EGFR pour déterminer si la co-inhibition de PI3K et de mTOR améliorerait les résultats thérapeutiques. Cette étude a rapporté que BEZ235 réprimait la croissance tumorale in vitro et in vivo en favorisant l'arrêt du cycle cellulaire à la phase G1 et en réduisant l'expression de la cycline D1/D3. De plus, BEZ235 a favorisé de manière synergique l'apoptose médiée par le cisplatine dans les cellules NSCLC en renforçant ou en persistant les dommages à l'ADN. Ces données indiquent que la double inhibition de PI3K/mTOR par BEZ235 peut être un agent anticancéreux potentiel qui induit l'efficacité d'une thérapie ciblée ou d'une chimiothérapie (102).

Une enquête sur les cellules du lymphome du manteau (MCL) a montré que, comparé à l'évérolimus (un inhibiteur de mTOR) ou au NVP-BKM120 (un inhibiteur de PI3K), le BEZ235 pourrait être plus puissant pour supprimer la voie PI3K/Akt/mTOR. De plus, BEZ235 peut inhiber l’angiogenèse, la migration et l’invasion des cellules tumorales. En outre, il a été révélé que l'interleukine -4 (IL -4) et l'IL -6/transducteur de signal et activateur de la voie de transcription 3 (STAT3) sont impliqués dans la chimiorésistance. Concernant le rôle de l'IL-6 dans l'induction de la chimiorésistance, il a été révélé que l'expansion des cellules souches médiée par l'IL-6- et la transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT) pourraient être impliquées dans cet obstacle. Mécaniquement, l'IL-6 induit une régulation positive de médiateurs associés multirésistants, tels que MDR1 et la glutathion S transférase pi (GSTpi). De plus, l'IL-6 protège les cellules tumorales des effets cytotoxiques associés au paclitaxel et au cisplatine en régulant négativement la caspase3 (Cas3) et en régulant positivement les protéines anti-apoptotiques, telles que les inhibiteurs de l'apoptose liés à l'X (XIAP), le lymphome à cellules B 2 (Bcl -2) et le lymphome à cellules B extra large (Bcl-xL) dans les cellules cancéreuses résistantes. De plus, l'IL-6 peut induire l'activation de la voie PI3K/AKT dans les cellules tumorales résistantes (144). Il n'existe aucune indication claire du mécanisme exact par lequel l'IL-4 contribue à la chimiorésistance des tumeurs ; cependant, les preuves démontrent que, comme l'IL-6, l'IL-4 peut réguler des facteurs anti-apoptotiques clés qui peuvent avoir des effets fonctionnels sur la chimiorésistance (145).

Contrairement à l'évérolimus et au NVP-BKM120, le BEZ235 peut inhiber les signaux de ces cytokines, améliorant ainsi l'efficacité de la chimiothérapie (103). Ces résultats indiquent que les inhibiteurs à double voie peuvent être plus efficaces que l’inhibition à voie unique, inhibant la voie PI3K/Akt/mTOR à plusieurs niveaux. La combinaison de BEZ235 avec de la dexaméthasone dans la leucémie lymphoblastique aiguë (LAL) a montré qu'en plus d'inhiber la voie PI3K/AKT/mTOR, les effets antileucémiques de la dexaméthasone étaient améliorés in vitro et in vivo. AKT1 est responsable de la répression de l'apoptose des cellules tumorales induite par la dexaméthasone. Par conséquent, BEZ235, en inhibant l'AKT et en régulant négativement la leucémie à cellules myéloïdes -1 (MCL -1), peut induire des voies apoptotiques médiées par la dexaméthasone dans les cellules malignes (104). Un essai clinique de phase Ib à dose croissante a démontré que l'association de l'évérolimus et du BEZ235 (par voie orale à des doses croissantes de 200, 400 et 800 mg/jour plus l'évérolimus à 2,5 mg/jour en cycles de 28-jours) et ce schéma thérapeutique était associée à une faible efficacité et tolérance. La caractéristique remarquable de l’administration de BEZ235 était que son administration orale ne pouvait pas constituer une option de traitement appropriée en raison de sa faible biodisponibilité et de sa toxicité gastro-intestinale. En revanche, l’administration systémique de cet inhibiteur peut avoir une meilleure efficacité de manière dose-dépendante (146). Une autre phase I/Ib, multicentrique, ouverte, consistant à administrer différentes doses de BEZ235 à des patientes atteintes d'un cancer du sein HER2+, a montré que l'effet de ce médicament n'était partiellement observé que chez 13 % des patientes. Des effets secondaires, notamment des nausées, de la diarrhée et des vomissements, ont été rapportés chez les patients. De plus, le BEZ235 a montré plus de variabilité et d'effet à des doses supérieures à 100 mg, bien que des doses élevées aient été associées à une toxicité gastro-intestinale (105).

D'autre part, les patients atteints de tumeurs neuroendocrines pancréatiques avancées (pNET) ont été traités par évérolimus oral à raison de 10 mg une fois par jour ou par BEZ235 400 mg par voie orale deux fois par jour selon un schéma posologique continu. Les résultats ont montré que la survie médiane sans progression (SSP) dans le groupe traité par BEZ235-était de 8,2 mois contre 10,8 mois chez les patients traités par évérolimus. Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients atteints de BEZ235 étaient la diarrhée, la stomatite et les nausées. Ces résultats montrent que le BEZ235 ne peut pas être plus efficace que l'évérolimus, du moins en termes de SSP. D’un autre côté, les effets secondaires de ce double inhibiteur sont supérieurs à ceux de l’évérolimus. Cependant, cette réponse au traitement peut changer selon les cancers et les patients présentant différentes pathologies (147).

cistanche tubulosa-améliorer le système immunitaire

4.1.2. Gédatolisib

Le Gedatolisib (PKI{{0}}) est un double inhibiteur ciblant les kinases PI3K et mTOR dans la voie de signalisation PI3K/mTOR, avec une activité antitumorale potentielle. Les preuves ont démontré qu'après l'administration intraveineuse de gedatolisib, celui-ci inhibe à la fois les kinases mTOR et PI3K, induisant l'apoptose et supprimant la croissance des cellules tumorales surexprimant PI3K/mTOR. De plus, le gedatolisib peut améliorer la radiosensibilité et la chimiosensibilité en inhibant les voies PI3K/AKT/mTOR afin de diminuer les mécanismes de réparation des dommages à l'ADN (106). Récemment, une enquête a rapporté que l'association de PKI-587 avec le Cofetuzumab Pelidotin, un conjugué anticorps-médicament à base d'auristatine ciblant la protéine tyrosine kinase 7 (PTK7), chez des patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif métastatique (TNBC), était associée à activité clinique prometteuse, SSP médiane de deux mois et toxicité modérée (nausées d'anorexie, mucite et fatigue) [107]. PKI-587 peut augmenter la radiosensibilisation. Une étude a montré que les dommages à l'ADN étaient augmentés dans les modèles de carcinome hépatocellulaire (CHC) de xénogreffe SK-Hep1, combinant des rayonnements ionisants avec PKI-587, et un arrêt du cycle cellulaire G0/G1, ainsi que l'apoptose, étaient induits dans les cellules tumorales. . En conséquence, la répression des voies de réparation des dommages PI3K/AKT/mTOR et ADN par PKI-587 peut stimuler la radiosensibilisation des cellules HCC (108). Le pronostic chez les patients atteints de LAL à cellules T (LAL-T) est sombre. Les modifications de la voie de signalisation PI3K/mTOR sont responsables des rechutes et des échecs du traitement, car la voie PI3K/mTOR est suractivée chez les patients T-ALL en rechute. Cette étude a démontré que la PKI-587 inhibait la prolifération de la lignée cellulaire T-ALL et la formation de colonies via la suppression sélective de la voie PI3K/mTOR sans perturber la voie de la protéine kinase activée par le mitogène (MAPK) in vitro et in vivo. De plus, la PKI-587 réduit la charge et la progression tumorales, prolongeant les taux de survie dans les modèles de xénogreffes de souris immunodéficientes sans entraîner de perte de poids chez les souris traitées avec l'inhibiteur (109). Il semble que la PKI-587 puisse être une option appropriée pour traiter les tumeurs malignes humaines. Cependant, la thérapie combinée utilisant PKI-587 peut augmenter l'efficacité du traitement en créant des réponses synergiques.

4.1.3. Voxtalisib

Le Voxtalisib (SAR245409) est un puissant inhibiteur des PI3K de classe I, de mTORC1 et de mTORC2 (148). Il a été rapporté que le voxtalisib pourrait supprimer la phosphorylation de PI3K et contrôler l'incorporation de l'effecteur mTOR dans les cellules cancéreuses (149). Dans un essai clinique de phase Ib mené auprès de patients atteints de tumeurs malignes avancées, 90 mg de pimasertib (un inhibiteur de MEK1/2) et 70 mg de voxtalisib ont été administrés, et les résultats ont montré que ce schéma thérapeutique combiné n'était pas bien toléré et n'avait pas d'effet significatif sur la survie des patients atteints d'une tumeur solide avancée. Les événements indésirables les plus fréquemment observés dans cette étude étaient la diarrhée, les nausées et la fatigue (110). Il semble que la tolérance du patient au médicament dépend de la dose et du calendrier du voxtalisib. Un essai clinique de phase I a administré une association de voxtalisib et de témozolomide, avec ou sans radiothérapie, à des patients atteints de gliome de haut grade. Les résultats ont montré que les doses maximales tolérées (DMT) de voxtalisib en association avec le témozolomide étaient de 90 mg une fois par jour et de 40 mg deux fois par jour. Les événements indésirables les plus fréquemment observés dans cette étude étaient les nausées, la fatigue, la thrombocytopénie, la diarrhée et la lymphopénie. Cette étude a montré que le voxtalisib, associé au témozolomide avec ou sans radiothérapie, pouvait traiter efficacement les gliomes de haut grade avec une sécurité acceptable [111]. 

4.1.4. Bimiralib

Le bimiralisib (PQR309) est connu comme un antagoniste PI3K/mTOR de classe I qui réprime vigoureusement PI3K et mTOR. D'après les expériences biochimiques, le bimiralisib a moins d'influence sur la PI3K et ne peut pas inhiber de manière remarquable d'autres protéines kinases (150). Il a été révélé que la voie PI3K/mTOR est impliquée dans plusieurs types de lymphomes. Par conséquent, l’inhibition pharmacologique de cette voie peut bénéficier aux patients atteints de lymphome.

Un modèle préclinique de lymphome a démontré que le bimiralisib présentait une activité anti-lymphome in vitro seul ou en association avec d'autres médicaments anticancéreux, tels que le panobinostat, le vénétoclax, le lénalidomide, l'ibrutinib, l'ARV-825, le rituximab et le marizomib. Cette étude a démontré que le bimiralisib pouvait induire l'expression de HRK, YPEL3 et TP63, tandis que l'expression des gènes HSPA8 et HSPA1B, CCDC86, PAK1IP1 et MIR155HG était régulée négativement après le traitement (112). Un essai ouvert de phase I à dose augmentée a évalué les effets anticancéreux et l'innocuité du bimiralisib (dose de 10 à 150 mg) chez des patients atteints de tumeurs solides avancées. Les résultats ont montré qu'une réponse partielle était détectable après un traitement par bimiralisib chez un patient présentant une tumeur maligne métastatique du thymus.

De plus, le volume de la maladie a été réduit d'un quart chez un patient atteint d'un cancer nasosinusien, et un patient atteint d'un cancer de la glande de Bartholin à cellules claires a connu une maladie stable pendant plus de seize semaines. La DMT et la dose recommandée de bimiralisib pour la phase 2 ont été considérées comme étant de 80 mg par voie orale une fois par jour. L'analyse des biopsies tumorales a révélé que le bimiralisib exerce ses effets antitumoraux en régulant négativement la phosphoprotéine de la voie PI3K. De plus, des événements indésirables courants, notamment l'hyperglycémie, la fatigue, les nausées, la constipation, la diarrhée, les éruptions cutanées, les vomissements et l'anorexie, ont été détectés chez environ 30 % des patients (113). Il est intéressant de noter que le bimiralisib peut traverser efficacement la barrière hémato-encéphalique (BBB) ​​par rapport au BEZ235 et au voxtalisib (112, 114). Cette caractéristique du bimiralisib peut faciliter son administration dans le tissu tumoral dans les tumeurs cérébrales et améliorer l'efficacité du traitement.

4.1.5. Paxalisib

Le paxalisib (GDC-0084) est connu comme un double inhibiteur oral sélectif et puissant pénétrant dans le cerveau de la PI3K et de la mTOR kinase. Le paxalisib a été exclusivement conçu pour traiter les tumeurs cérébrales, telles que les gliomes progressifs ou récurrents, car il peut traverser efficacement la BHE pour améliorer l'administration du médicament au cerveau. Des études expérimentales ont montré que la paralysie pouvait inhiber la croissance des cellules tumorales de manière dose-dépendante [115-117]. D'après les connaissances disponibles, la voie PI3K/Akt/mTOR est suractivée en raison des mutations PIK3CA dans jusqu'à 70 % des métastases cérébrales chez les patientes atteintes d'un cancer du sein. Une étude préclinique a montré que la paralysie réduisait considérablement la viabilité cellulaire et la phosphorylation de l’AKT et de la p70 S6 kinase. De plus, l’apoptose des cellules métastatiques cérébrales du cancer du sein mutant PIK3CA a été augmentée après le traitement en lignées de manière dose-dépendante (118). Par conséquent, le recours à la paralysie peut être efficace dans les cancers du cerveau et les cancers métastatiques du cerveau. Cependant, ce double inhibiteur peut être efficace dans d’autres tumeurs malignes, telles que le carcinome épidermoïde cutané (cSCC). Dans ce contexte, une enquête a révélé que le traitement par paralysie à des doses nanomolaires réprimait puissamment la prolifération et la survie des lignées cellulaires SCC-13, SCL-1 et A431 ainsi que des cellules humaines primaires cSCC via l'induction de l'apoptose et arrêt du cycle cellulaire dans les cellules cSCC. Fait intéressant, en plus de son effet plus mortel sur les cellules tumorales que les autres inhibiteurs de la voie PI3K-Akt-mTOR, la paralysie n’était pas toxique pour les cellules cutanées normales, notamment les kératinocytes et les fibroblastes (119). Le mécanisme d'action de la paralysie inhibe la phosphorylation des composants fondamentaux de la voie PI3K-Akt-mTOR, tels que Akt, S6, p85 et S6K1. De plus, la paralysie entrave l'activation de l'ADN-PKc dans les cellules cSCC (119).

4.1.6. Omipalisib

L'omipalisib (GSK2126458) est un double inhibiteur oral de PI3K/mTOR qui supprime la croissance et la progression des cellules cancéreuses (151). Il a été révélé que le traitement par l'omipalisib pourrait empêcher la formation de colonies de cellules souches cancéreuses et induire la mort des cellules autophagiques, car la clonogénicité dépend de la signalisation du facteur de croissance basique des fibroblastes (bFGF) et du facteur de croissance de type insuline 1 (IGF-1) via l'AKT. et les voies ERK et l'omipalisib en association avec un inhibiteur d'ERK, tel que MEK162, peuvent supprimer la formation de colonies (121). L'effet antiprolifératif de l'omipalisib sur les lignées cellulaires AML a été exploré et a révélé que l'omipalisib pourrait considérablement induire un arrêt du cycle cellulaire G0/G1 dans les lignées cellulaires OCI-AML3 HL60 et THP1. Comme indiqué, l'omipalisib régule négativement la phosphorylation de mTOR, AKT, 4E-BP1 et S6K. De plus, l'analyse de l'enrichissement des voies métaboliques a montré que les métabolites liés au métabolisme des acides aminés étaient remarquablement diminués lors du traitement par l'omipalisib. De plus, après le traitement des cellules OCI-AML3 avec l'omipalisib, l'expression de plusieurs gènes essentiels, notamment PHGDH, PSPH, PSAT1, MTHFD1/2 et SHMT1/2, dans la voie de synthèse de la glycine et de la sérine, a été considérablement régulée négativement dans ces cellules. . En raison des niveaux d'énergie, la biosynthèse et les fonctions des mitochondries pourraient probablement être affectées par l'omipalisib (122). De plus, des études sur des modèles murins ont montré que l’administration orale de 0,2 ou 1 mg/kg d’omipalisib pouvait réduire considérablement la croissance tumorale sans altération apparente du poids corporel des animaux traités (123).

4.1.7. SF1126

SF1126 est un promédicament LY294002 conjugué au RGD avec une solubilité élevée et des propriétés antiangiogéniques qui peuvent se lier à des intégrines spécifiques dans le TME (152). Par conséquent, l’administration de SF1126 améliore l’administration au TME et au système vasculaire tumoral. Des études récentes ont montré que ce composé peut inhiber les voies PI3K/AKT/mTOR et la protéine 4 contenant le bromodomaine (BRD4) dans les cellules cancéreuses (124, 125). Une étude a traité des lignées cellulaires CRC ainsi que des cellules primaires de cancer du côlon humain isolées de tumeurs humaines avec SF1126, et les résultats ont montré que ce médicament pouvait inhiber la croissance des cellules tumorales et induire l'apoptose. SF1126 pourrait également conduire à un arrêt du cycle cellulaire dans les cellules cancéreuses (124). Une autre étude a rapporté que le traitement au SF1126 révoque la stabilisation HIF-2 dans les lignées cellulaires RCC mutées par VHL dans des conditions normoxiques et hypoxiques. De plus, l'administration sous-cutanée de SF1126 à des souris xénogreffées par RCC a remarquablement inhibé l'angiogenèse, la croissance tumorale et la progression. SF1126 pourrait également supprimer la migration des cellules tumorales médiée par l'intégrine et bloquer la conversion de la petite GTPase 1 (Rac1) de la famille guanosine diphosphate (GDP)-Rac induite par l'intégrine vers son état actif (126).

4.1.8. PF-04691502

PF-04691502 est un autre double inhibiteur PI3K/mTOR qui peut réprimer la croissance et la progression de la tumeur grâce à l'induction de l'apoptose. PF-04691502 améliore également la radiosensibilité de plusieurs tumeurs malignes humaines [127]. Il a été rapporté que PF-04691502 pourrait inhiber la croissance, la prolifération, la migration et l'invasion des cellules cancéreuses de la vessie. De plus, il peut améliorer l’apoptose de ces cellules tumorales par la voie intrinsèque. PF-04691502 réduit l'expression de la voie PI3K/Akt/mTOR et de la leucémie myéloïde 1 (MCL-1) ​​dans les cellules cancéreuses de la vessie. Comme pour plusieurs des doubles inhibiteurs évoqués, le PF-04691502 peut également augmenter l'efficacité de la chimiothérapie et augmenter la sensibilité des cellules tumorales à la radiothérapie (128). Les tumeurs neuroendocrines gastroentéropancréatiques de stade avancé (TNE-GEP) sont associées à un mauvais pronostic malgré la radiothérapie et la chimiothérapie. Le traitement des lignées cellulaires NET (QGP-1 et BON) avec PF-04691502 a régulé négativement l'expression de pAKT jusqu'à 72 h par rapport au groupe témoin. Étonnamment, un traitement concomitant par PF-04691502 et radiothérapie n'a pas amélioré l'apoptose des cellules NET, tandis que l'ajout de PF-04691502 48 h à la radiothérapie a considérablement induit l'apoptose par rapport à la radiothérapie ou à la thérapie PF-04691502 seule [129] . Ces résultats indiquent que la combinaison des rayonnements et du PF-04691502 pourrait constituer une approche thérapeutique nouvelle et potentielle pour traiter les TNE (153).

Chez les patients atteints de lymphomes à cellules T (CTCL) et du syndrome de Sézary (SS), une suractivation de la voie PI3K/AKT/mTOR est démontrable. Par conséquent, bloquer cette voie signifie une option thérapeutique potentielle contre les CTCL cutanés [130]. Le traitement par PF-04691502 a supprimé la croissance des lignées cellulaires CTCL et des cellules tumorales dérivées des patients SS. Le PF-04691502 a induit les cascades apoptotiques et l'arrêt des cellules G1 dans le cycle cellulaire des lignées cellulaires CTCL, alors que chez les patients SS, son action était principalement due à l'induction d'une forte apoptose. Notamment, PF-04691502 seuls les donneurs sains légèrement affectés ont obtenu des cellules T.

De plus, PF{{0}} a supprimé le recrutement et la migration cellulaires liés au CXCL12- dans tous les groupes étudiés. Après le traitement, ainsi qu'une survie accrue, il a été révélé que le volume de la tumeur était passé de 936 mm3 dans le groupe témoin à 400 mm3 chez les souris traitées. De plus, le poids de la tumeur a diminué de 0,56 g chez les témoins à 0,2 g chez les souris traitées (153).

4.1.9. Samotolisib

Le samotolisib (LY3023414) est un double inhibiteur de kinase de classe I PI3K et mTOR disponible par voie orale [131]. Des études précliniques ont montré que l'association du samotolisib avec le prexasertib, un inhibiteur de point de contrôle de la kinase 1 (samotolisib 200 mg par voie orale deux fois par jour plus prexasertib 105 mg/m2 par voie intraveineuse tous les 14 jours), pourrait avoir une activité anticancéreuse dans les modèles précliniques et une valeur préliminaire chez les patients sérieusement prétraités ; cependant, l'association clinique s'est accompagnée d'une toxicité, qui devrait être prise en compte dans les essais futurs (131). Un essai de phase Ib/II en double aveugle, contrôlé par placebo, a associé le samotolisib à l'enzalutamide (un médicament antiandrogène non stéroïdien utilisé pour traiter le cancer de la prostate) chez des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration. Cette étude a montré que l'association du samotolisib et de l'enzalutamide était bien tolérée et améliorait sensiblement la SSP chez les patients étudiés (132). Les preuves ont démontré que la fatigue, les nausées, les vomissements et la diarrhée étaient les événements indésirables les plus fréquents après le traitement par samotolisib (133). Dans la dysplasie anale et le cancer anal, l’inhibition de la voie PI3K/AKT/mTOR constitue une approche pratique. Chez les souris K14E6/E7 traitées par samotolisib topique, le carcinome épidermoïde a été inhibé après 15 semaines de début de traitement de manière dépendante du sexe (uniquement chez les souris mâles) (134).

4.1.10. PWT33597

PWT33597 est un autre inhibiteur double de kinase qui, sur la base de tests biochimiques, réprime PI3K alpha et mTOR. Le profilage PWT33597 a montré peu ou pas de réactivité croisée avec les protéines kinases, y compris les tyrosine kinases ou la sérine/thréonine (19). Le traitement de PI3K alpha activé par mutation dans les cellules tumorales HCT116 et NCI-H460 avec PWT33597 a montré que ce médicament pouvait inhiber les protéines de la voie mTOR et PI3K. De plus, PWT33597 a présenté des propriétés pharmacocinétiques prometteuses dans plusieurs modèles de xénogreffes tumorales via une réserve durable de signalisation des voies PI3K et mTOR (19). Plusieurs médicaments qui inhibent mTORC1 (rapalogues) sont approuvés pour le traitement du carcinome rénal avancé (RCC) (154). Cependant, l’efficacité de ces médicaments est limitée à un sous-ensemble spécifique de patients et n’est pas durable. Il est proposé d'administrer PWT33597 à des modèles de xénogreffes rénales dans lesquels les inhibitions de mTORC1 et mTORC2 et de PI3K peuvent augmenter l'efficacité du traitement en ciblant directement plusieurs nœuds de signalisation, y compris les récepteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR). PWT33597 a été testé dans des xénogreffes VHL−/−, PTEN−/− par rapport à la rapamycine en tant qu'inhibiteur de mTORC1 et au sorafenib, un inhibiteur de VEGFR/RAF. Les résultats ont montré que malgré les propriétés inhibitrices de la croissance tumorale du sorafénib et de la rapamycine (64 %), le PWT33597 avait un effet inhibiteur de la croissance beaucoup plus élevé (93 %). Le PWT33597 était plus efficace que la paralysie (un inhibiteur pan-PI3K) pour inhiber la croissance tumorale, réduisant ainsi de manière significative le poids et la taille de la tumeur. De plus, PWT33597 augmente la caspase 3 clivée (un indicateur apoptotique) (135).

4.1.11. Apitolisib

L'apitolisib (GDC-0980) est un nouvel inhibiteur double PI3K/mTOR. Le traitement par l'apitolisib a fortement réduit la phosphorylation de l'AKT et de mTOR ainsi que la croissance de deux lignées cellulaires de cholangiocarcinome (CCA), SNU1196 et SNU478. L'apitolisib a également amélioré les effets des agents chimiothérapeutiques, tels que le cisplatine ou la gemcitabine, in vitro et a stimulé le clivage de la PARP. De plus, la combinaison de l'apitolisib avec une chimiothérapie dans un modèle de xénogreffe murine de CCA a diminué la formation de colonies par les cellules SNU1196 et SNU478 et inhibé la croissance des cellules tumorales (136). Les signaux PI3K/AKT/mTOR dérégulés sont responsables de la tumorigenèse en induisant la croissance tumorale, les métastases et la résistance aux thérapies antitumorales dans le glioblastome. Cet axe pourrait donc constituer une cible thérapeutique attractive pour la manipulation pharmacologique. Les lignées cellulaires de glioblastome multiforme (GBM) (A-172 et U-118-MG) ont été traitées avec de l'apitolisib, et le traitement a été associé à une cytotoxicité et à une apoptose dépendantes du temps et de la dose. Le mécanisme d'action de l'apitolisib est probablement la régulation négative de l'expression du réticulum endoplasmique kinase de type ARN (PERK) de la protéine kinase, bloquant son effet inhibiteur sur la synthèse des protéines, intensifiant la traduction et induisant l'apoptose (137). En revanche, un essai randomisé ouvert de phase II a rapporté qu'en raison d'événements indésirables, tels que l'hyperglycémie et les éruptions cutanées, l'apitolisib ne pouvait pas traiter efficacement le CCR métastatique, par rapport à l'évérolimus (155). L’effet de cet inhibiteur peut probablement être différent selon les cancers.

4.2. Autres inhibiteurs doubles potentiels

Une approche thérapeutique contre le cancer consiste en la double inhibition de voies métaboliques critiques, telles que la glycolyse et la phosphorylation oxydative, qui brise la plasticité métabolique des cellules cancéreuses et limite l'approvisionnement énergétique fourni (156, 157). À cet égard, une enzyme artificielle à base d'aptamère a été conçue et construite par du nitrure de carbone graphitique dopé à des points de carbone modifiés par un aptamère d'arginine (AptCCN) pour inhiber simultanément la glycolyse et la phosphorylation oxydative. L'adaptation est capable de capturer l'arginine intracellulaire et de convertir l'arginine en oxyde nitrique (NO) par oxydation sous irradiation par la lumière rouge. Les preuves ont montré que l'épuisement de l'arginine et le stress NO suppriment la glycolyse et la phosphorylation oxydative, bloquant l'approvisionnement en énergie et induisant l'apoptose des cellules tumorales (138). Il a été démontré que de nombreuses cellules tumorales augmentent l’expression de la nicotinamide phosphoribosyltransférase (NAMPT), essentielle à la récupération du NAD+. Par conséquent, l’utilisation d’inhibiteurs de NAMPT pourrait être une option intéressante pour le traitement du cancer (158). KPT-9274 est une double kinase 4 activée par NAMPT/p21-(PAK4)/inhibiteur qui diminue le rapport NAD+/NADH dans les cellules cancéreuses, inhibant la croissance tumorale dans les modèles de souris de sarcome et de RCC (139,159). KPT -9274 induit également des réponses immunitaires antitumorales en améliorant la présentation des antigènes tumoraux et en augmentant les réponses aux interférons (IFN) et à l'IFN (139). GMX1778 est un autre inhibiteur de NAMPT utilisé dans le GMB murin par des microparticules. Une étude sur des modèles de GBM a rapporté que la combinaison d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires avec le GMX1778 augmentait la survie des animaux traités (160). GMX1778 augmente l'expression du ligan de mort cellulaire programmée -1 (PD-L1) via l'épuisement du NAD+ et induit le recrutement de cellules immunitaires effectrices, telles que les cellules T CD4+ et CD8+. La fréquence des macrophages M2- en tant que cellules immunosuppressives a également diminué après le traitement par GMX1778.

Comme indiqué, les cellules tumorales sont capables de modifier le métabolisme du glucose, de la phosphorylation oxydative à la glycolyse cytoplasmique ; les pyruvate déshydrogénase kinases (PDK) et la lactate déshydrogénase A (LDHA) sont des enzymes cruciales dans cet événement. Par conséquent, l’inhibition de ces enzymes pourrait constituer une approche prometteuse dans le traitement du cancer. Une étude a conçu deux inhibiteurs de PDK/LDHA (20e et 20k) qui pourraient diminuer la formation de lactate et améliorer la consommation d'oxygène dans les cellules A549. Ces données indiquent que ces inhibiteurs peuvent réguler les voies métaboliques du glucose dans les cellules cancéreuses (140). Les topoisomérases de type II sont responsables du changement de topologie de l'ADN en générant des cassures double brin transitoires de l'ADN et sont cruciales pour les cellules eucaryotes (161). Il a été révélé que les doubles inhibiteurs des kinases et des topoisomérases II pourraient constituer une approche thérapeutique potentielle dans le traitement du cancer. La conception d'inhibiteurs doubles peut également constituer une stratégie intéressante et passionnante pour surmonter la résistance aux médicaments ciblant la topoisomérase en raison des similitudes structurelles entre la topoisomérase II et d'autres protéines, telles que la protéine de choc thermique 90 (Hsp90), impliquée dans les mécanismes de réparation de l'ADN. 162].

La déméthylase 1A spécifique de la lysine (K) (KDM1A) est une amine oxydase dépendante de la flavine qui est impliquée dans la déméthylation de la lysine 3 et 4 dans les queues de l'histone 3 (H3K4 et H3K9) (163). Les preuves ont montré que la régulation positive de KDM1A est associée à de multiples troubles humains, tels que le cancer, par le biais d'une méthylation réduite au niveau de H3K4 et H3K9. De plus, la déméthylation de H3K4 et H3K9 conduit à la condensation de la chromatine, supprimant la transcription de plusieurs régions de gènes anticancéreux, telles que l'ADN méthyltransférase-1 (DNMT-1), p53, p21, le facteur de liaison GATA. (GATA)-1 et GATA-2. En conséquence, l’inhibition de KDM1A peut être bénéfique dans la suppression des tumeurs (141). D'autre part, la spermine oxydase (SMOX) est une amine oxydase qui peut convertir la spermine et la spermidine en spermidine et putrescine via la désamination de l'aminopropyle (164). La spermine et la spermidine sont impliquées dans les fonctions cellulaires, telles que le contrôle de l'expression des gènes, l'élimination des espèces réactives de l'oxygène (ROS), la régulation du cycle cellulaire, le maintien de la structure de l'ADN et la synthèse des protéines (165). Il est intéressant de noter que SMOX présente une homologie de séquence considérable avec KDM1A, ce qui facilite la conception de doubles inhibiteurs pour le traitement du cancer (142). Dans ce contexte, une enquête a rapporté que des analogues du 3,5-diamino-1,2,4-triazole pourraient être utilisés pour la double inhibition de KDM1A et SMOX pour traiter le cancer du pancréas (141).

5. Avantages et inconvénients des inhibiteurs à double voie dans le traitement du cancer

Les preuves ont démontré que les inhibiteurs multicibles constituent un outil prometteur pour traiter des troubles complexes en raison de la redondance et de la robustesse inhérentes de nombreux réseaux et voies biologiques. En parallèle, la conception d’inhibiteurs multicibles constitue un défi pour les chimistes médicinaux [166] (Figure 3). L’une des voies métaboliques critiques qui ont été davantage étudiées est la voie PI3K/AKT/mTOR, et des inhibiteurs doubles importants ont été conçus pour inhiber les kinases de cette voie. Il existe une forte prévalence de dérégulation de la voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR parmi les cellules cancéreuses (167-169). Il existe différentes classes d'inhibiteurs de PI3K/AKT/mTOR, notamment les inhibiteurs de mTOR, les inhibiteurs de PI3K/AKT et les inhibiteurs doubles de PI3K/AKT/mTOR. La justification du développement des inhibiteurs de PI3K/AKT/mTOR est l’existence d’une boucle de rétroaction négative de S6K1 car une inhibition durable de mTOR favorise l’activation de PI3K/AKT (170).

Figure 3. Avantages et inconvénients de l'utilisation d'inhibiteurs à double voie dans le traitement du cancer

Les essais cliniques ont rapporté que les toxicités courantes des inhibiteurs de PI3K/AKT/mTOR administrés étaient des éruptions cutanées, des événements indésirables gastro-intestinaux, de la fatigue et de l'asthénie. Prédire l’activité des inhibiteurs de PI3K/AKT/mTOR constitue une autre limitation du développement clinique de ces doubles inhibiteurs. Cependant, dans certains cancers humains, comme le cancer du sein, la mutation PIK3CA est considérée comme un biomarqueur permettant de prédire l’activité de la voie PI3K/AKT/mTOR (171). De plus, les mutations PIK3CA médiées par la voie WNT/-caténine peuvent réduire la sensibilité des cellules tumorales au double inhibiteur PI3K/mTOR (172).

Les essais cliniques ont rapporté que les toxicités courantes des inhibiteurs de PI3K/AKT/mTOR administrés étaient des éruptions cutanées, des événements indésirables gastro-intestinaux, de la fatigue et de l'asthénie. De plus, en raison de l’impact de la signalisation PI3K sur le métabolisme du glucose, l’hyperglycémie a également été variable (173). Cependant, d'autres événements indésirables peuvent également être rapportés suite à l'administration d'inhibiteurs à double voie. L'induction de l'acétylation de RICTOR par le glucose constitue un autre défi dans le ciblage de la voie PI3K/AKT/mTOR car elle conduit à l'activation de mTORC2 et à une résistance thérapeutique aux inhibiteurs de PI3K/AKT. Dans les cellules de glioblastome, la suractivation de mTORC2 suite à l'acétylation de RICTOR médiée par le glucose favorise la signalisation du récepteur vIII du facteur de croissance épidermique (EGFRvIII) (174). En outre, il a été démontré que la monothérapie avec des inhibiteurs de mTOR, tels que la rapamycine, supprime les réponses immunitaires antitumorales en inhibant les lymphocytes T effecteurs CD8+, en augmentant la fréquence des Treg et en modulant les cellules dendritiques et la présentation des antigènes (175). Par conséquent, déterminer le rôle exact de la voie mTOR dans le microenvironnement de différentes tumeurs joue un rôle essentiel dans le succès du traitement utilisant les inhibiteurs PI3K/AKT/mTOR. Par exemple, il a été récemment déclaré que l'inhibition de la voie mTOR stimule de manière significative la réponse immunitaire antitumorale en augmentant la fréquence des lymphocytes T mémoire CD8+ à longue durée de vie et en améliorant l'éradication des cellules tumorales (16). De plus, l’inhibition de la voie PI3K/AKT/mTOR pourrait être associée à une réduction de la croissance, de la prolifération, de la migration, de l’invasion et de la survie des cellules tumorales. D'autre part, les inhibiteurs de PI3K/AKT/mTOR peuvent améliorer l'efficacité de l'immunosurveillance tumorale en régulant négativement les voies immunosuppressives et en activant les réponses immunitaires antitumorales dans le TME.

Les transporteurs de médicaments ABC (ATP-binding cassette), notamment ABCB1 et ABCG2, sont impliqués dans la multirésistance aux médicaments (176). Il a été révélé que la surexpression de ces transporteurs réduisait l’efficacité des doubles inhibiteurs PI3K/AKT/mTOR, tels que LY3023414, dans les cellules tumorales. Puisque LY3023414 est un substrat pour ABCB1 et ABCG2, ces transporteurs, par leur fonction d'efflux de médicament, réduisent significativement les niveaux intracellulaires de LY3023414 dans les cellules tumorales (177). De plus, des modifications pharmacocinétiques des inhibiteurs de PI3K/AKT/mTOR doivent être notées lors des interventions pharmacologiques lorsque les médicaments sont prescrits ensemble. Par exemple, les interactions médicamenteuses entre ces inhibiteurs, tels que l’évérolimus et le BEZ235, peuvent affecter leurs paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre (146). On sait que l'évérolimus est un substrat de l'enzyme CYP3A4 ainsi que des enzymes de la glycoprotéine P (un transporteur de médicament). Ce médicament est très sensible à toute altération du taux de l'enzyme CYP3A [178]. Les résultats disponibles liés au métabolisme démontrent que BEZ235 peut moduler l'expression et l'activation du CYP3A4. Il a été émis l'hypothèse que l'évérolimus et le BEZ235 pourraient interagir en raison de leur absorption, de leur métabolisme (propriétés pharmacocinétiques) et de leurs voies pharmacodynamiques (179). La façon dont les inhibiteurs sont métabolisés est également un problème crucial pour l’efficacité du traitement. Certains inhibiteurs doubles PI3K/AKT/mTOR, tels que le PWT33597, sont métabolisés plus lentement in vivo et interagissent moins avec l'enzyme du cytochrome P450, ce qui entraîne une inhibition durable de la voie PI3K/AKT/mTOR dans les tumeurs xénogreffes. Cependant, l’administration de PWT33597 chez la souris pourrait s’accompagner d’une augmentation transitoire des concentrations plasmatiques d’insuline [19]. Par conséquent, il est essentiel de prendre en compte les aspects positifs et négatifs d’un médicament pour gérer et accroître le succès du traitement du cancer par intervention métabolique.

6. Remarques finales

L'intervention pharmacologique dans différentes voies métaboliques peut conduire à des altérations fondamentales du métabolisme des cellules tumorales et de leur fonction pathologique, affectant les réponses immunitaires dans le TME. Les doubles inhibiteurs des voies métaboliques peuvent avoir un meilleur effet dans la prévention de la croissance et de la progression des cellules tumorales en raison de l'inhibition simultanée de voies telles que la voie PI3K/AKT/mTOR. Cependant, dans certains cancers, tels que les tumeurs neuroendocrines pancréatiques avancées (pNET), l’utilisation d’inhibiteurs de chaque voie séparément a eu un meilleur effet que les inhibiteurs doubles. Malgré les divers avantages, l’administration de doubles inhibiteurs présente de multiples défis et limites. Par exemple, la voie mTOR peut parfois déclencher des réponses immunitaires antitumorales. Dans ces cas, son inhibition peut être associée à la suppression du système immunitaire, et ce problème peut entièrement dépendre du type, du signal et du stade de la tumeur. Par exemple, dans le mélanome, les voies PI3K/Akt, MyD88 et IKK pourraient être impliquées dans l'activation de mTORC1 médiée par l'IL-36 -, favorisant l'activation des lymphocytes T CD8+ et induisant des réponses immunitaires antitumorales in vitro et in vivo. [180]. Sur la base des études disponibles, il apparaît que l'association de doubles inhibiteurs avec d'autres agents chimiothérapeutiques (paclitaxel et cisplatine) ou d'autres thérapies ciblées, comme le trastuzumab ou les bloqueurs de points de contrôle immunitaires (anti-PD-1 et anti-CTLA{{ 12}}), peut augmenter l’efficacité du traitement [105,181,182]. Cependant, les toxicités courantes, en particulier les toxicités gastro-intestinales, et les ajustements posologiques des médicaments, sont également des facteurs essentiels qui doivent être pris en compte lors de la conception d'un protocole pharmacologique utilisant une monothérapie avec des inhibiteurs doubles des voies métaboliques ou des thérapies combinées.

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