Le syndrome métabolique, mais pas les variantes génétiques associées au foie gras, est en corrélation avec le déclin de la fonction rénale glomérulaire chez les patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique

Résumé : L'association entre la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) et l'insuffisance rénale chronique (IRC) a été largement démontrée. Des études récentes ont attiré l'attention sur le rôle du polymorphisme rs738409 contenant le domaine 3 de la phospholipase de type patatine (PNPLA3) dans l'association entre NAFLD et CKD chez les adultes et les enfants non métaboliques, mais l'impact génétique sur l'association NAFLD-CKD reste un problème. de débat. L'étude visait à étudier l'impact de PNPLA3, membre 2 de la superfamille transmembranaire 6 (TM6SF2), du domaine O-acyltransférase lié à la membrane contenant 7 (MBOAT7) et des variantes du gène de la protéine régulatrice de la glucokinase (GCKR) plutôt que des caractéristiques du syndrome métabolique sur la fonction rénale chez une large population de patients NAFLD. La présente étude est une analyse post hoc de l'étude Plinio (ClinicalTrials.gov : NCT04036357). Les gènes PNPLA3, TM6SF2, MBOAT7 et GCKR ont été analysés en utilisant une PCR en temps réel avec des sondes TaqMan. Le taux de filtration glomérulaire (GFR) a été estimé avec CKD-EPI. Nous avons analysé 538 NAFLD ; 47,2 % avaient un DFG < 90="" ml/min/1,73="" m2="" tandis="" que="" 5,9="" %="" avaient="" un="" dfg="">< 60="" ml/min/1,73="" m2.="" la="" distribution="" des="" génotypes="" était="" superposable="" selon="" les="" seuils="" de="" gfr.="" les="" résultats="" du="" modèle="" de="" régression="" multivariable="" n'ont="" montré="" aucune="" corrélation="" entre="" les="" génotypes="" et="" la="" fonction="" rénale.="" a="" l'inverse,="" le="" syndrome="" métabolique="" était="" fortement="" associé="" à="" un="" dfg="">< 90="" ml/min/1,73="" m2="" (odds="" ratio="" (or)="" :="" 1,58="" [1,10–2,28])="" et="" à="" l'hypertension="" artérielle="" avec="" un="" dfg="">< 60="" ml/min/1,73="" m2="" (or="" :="" 1,50="" [1,05]="" –2,14]).="" en="" conclusion,="" l'association="" entre="" nafld="" et="" ckd="" pourrait="" être="" liée="" aux="" facteurs="" de="" risque="" métaboliques="" partagés="" plutôt="" qu'au="" fond="" génétique="" nafld.="" mots="" clés="" :="" stéatose="" hépatique="" non="" alcoolique="" ;="" maladie="" rénale="" chronique;="" fonction="" rénale;="" taux="" de="" filtration="" glomérulaire;="" un="" rein;="" pnpla3;="" tm6sf2 ;="" mboat7 ;="">

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1. Introduction

La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) est le trouble hépatique le plus répandu dans le monde et devient un problème de santé mondial croissant [1]. La NAFLD est la principale cause de maladie hépatique en phase terminale, mais elle est également associée à de nombreuses comorbidités métaboliques telles que l'obésité, le diabète de type 2, l'hyperlipidémie, l'hypertension, l'apnée du sommeil et le syndrome métabolique (MetS), augmentant le risque de maladie cardiovasculaire (MCV) [2–6]. Récemment, il a été démontré que les patients NAFLD présentent également un risque accru de maladie rénale chronique (MRC) [7]. Le risque augmente avec l'aggravation de la sévérité de la NAFLD [8]. La pathogenèse de l'association entre NAFLD et CKD pourrait être multifactorielle et n'a pas été complètement clarifiée. La NAFLD est souvent considérée comme la principale manifestation hépatique du syndrome métabolique (MetS) [9]. De plus, MetS a été associé à CKD [10] et pourrait représenter le lien entre NAFLD et CKD [11]. Cependant, certaines données suggèrent que l'association entre NAFLD et CKD pourrait être indépendante des facteurs de risque cardiovasculaires traditionnels [12,13].

Au-delà des facteurs de risque métaboliques, la pathogenèse de la NAFLD montre un fondement héréditaire, certains gènes étant impliqués dans la physiopathologie de l'accumulation de graisse hépatique et ses conséquences hépatiques [14], mais pas dans les lésions athérosclérotiques associées [15]. Des données récentes suggèrent que l'un de ces gènes, le polymorphisme nucléotidique dans la protéine contenant le domaine de la phospholipase de type patatine -3 (PNPLA3), pourrait être impliqué dans l'association entre CKD et NAFLD. Le polymorphisme mononucléotidique PNPLA3 rs738409 C > G est le variant génique le plus courant associé à la NAFLD [16]. Des preuves récentes suggèrent que le variant PNPLA3 I148M pourrait être associé à une réduction du taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) ou du développement de la MRC, quels que soient les facteurs de risque rénaux courants et la présence ou la gravité de la NAFLD chez les adultes et les enfants [17–19]. Cependant, d'autres études ont plaidé pour cette association, suggérant que le fond génétique pourrait ne pas influencer la réduction de l'eGFR, qui à son tour pourrait être liée au chevauchement des facteurs cardiométaboliques [20].

Pour compliquer ce scénario, au-delà de PNPLA3, d'autres polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) sont associés au développement de NAFLD. Parmi ceux-ci, l'association la plus forte a été trouvée avec le rs58542926 dans le gène membre 2 de la superfamille transmembranaire 6 (TM6SF2) et, moins systématiquement, avec le rs1260326 dans la protéine régulatrice de la glucokinase (GCKR) et le rs641738 dans le domaine O-acyltransférase lié à la membrane. contenant 7 gènes (MBOAT7) [16]. À ce jour, peu de données sont disponibles sur l'effet de ces gènes sur l'eGFR [20].

Comme l'impact de l'accumulation de graisse hépatique en soi sur l'IRC est encore un sujet de débat, nous visons à étudier l'influence des variantes génétiques PNPLA3, TM6SF2, MBOAT7 et GCKR sur la fonction rénale dans une large population de patients adultes NAFLD. Comme l'impact de l'accumulation de graisse hépatique en soi sur l'IRC est encore un sujet de débat, nous visons à déterminer si les variants de gènes associés à la NAFLD dans les gènes PNPLA3, TM6SF2, MBOAT7 et GCKR ou les caractéristiques du syndrome métabolique affectent le déclin de la fonction rénale. dans une large population de patients adultes NAFLD.

2. Matériels et méthodes

La présente analyse est une analyse post hoc de l'étude Plinio. (Identifiant N. ClinicalTrials.gov : NCT04036357, dernier accès le 18 mars 2022). En bref, l'étude Plinio est une étude prospective observationnelle visant à étudier les facteurs biochimiques et pharmacologiques associés à la progression de la fibrose, identifiés comme des variations des scores de fibrose non invasive, et l'étude de l'association entre NAFLD et CVD dans une large population de patients avec une échographie diagnostic de stéatose hépatique. Dans l'ensemble, 538 patients NAFLD consécutifs avec des données disponibles sur la fonction rénale, dépistés au service de jour de médecine interne de l'hôpital universitaire Policlinico Umberto I à Rome, ont été inclus dans la présente analyse. Tous les patients ont fourni un consentement éclairé écrit signé à l'entrée. Le protocole d'étude a été approuvé par le comité d'éthique local de l'Université La Sapienza de Rome (Réf. 2277 prot. 873/11) et l'étude a été réalisée selon les principes de la Déclaration d'Helsinki.

2.1. Bilan clinique et de laboratoire

Les critères d'inclusion de l'étude Plinio sont la présence d'au moins une des maladies cardiométaboliques suivantes : hypertension artérielle, surpoids/obésité, diabète de type 2, dyslipidémie, fibrillation auriculaire (FA) ou syndrome métabolique (MetS). Les critères d'exclusion sont l'antécédent de consommation excessive d'alcool actuelle ou passée tel que défini par une consommation quotidienne moyenne d'alcool > 20 g ; la présence d'antigène de surface de l'hépatite B et d'anticorps contre le virus de l'hépatite C; antécédents et résultats cliniques, biochimiques et échographiques compatibles avec la biomédecine 2022, 10, 720 3 sur 11 cirrhose et autres maladies hépatiques chroniques ; antécédent de MCV et pas de supplémentation actuelle en vitamine E et autres antioxydants. Parmi la population Plinio, seuls les patients sans maladie rénale actuelle ou passée connue et qui ont reçu un diagnostic de NAFLD ont été inclus dans la présente sous-analyse. Tous les patients ont subi un examen physique complet et une évaluation échographique pour une stéatose hépatique (voir ci-dessous). Le diabète de type 2, l'hypertension ainsi que les traitements pharmacologiques ont été récupérés. La présence d'hypertension artérielle [21] et de diabète de type 2 [22] a été définie selon les recommandations internationales. Les patients étaient définis comme atteints de MetS si plus de trois critères étaient présents [23]. Le taux de filtration glomérulaire a été estimé selon l'équation CKD Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) [24] et le diagnostic d'IRC a été effectué sur la base de la directive plus récente Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) [25]. Toutes les échographies (US) ont été réalisées par le même opérateur, qui a été aveuglé aux valeurs de laboratoire à l'aide d'un appareil GE VividS6 équipé d'une sonde convexe de 3,5 MHz pour réduire les écarts liés aux techniques d'échographie. Les États-Unis ont été utilisés pour évaluer le degré de stéatose hépatique. La stéatose hépatique a été définie selon les critères de Hamaguchi basés sur la présence d'échos de haut niveau anormalement intenses provenant du parenchyme hépatique ; la différence foie-rein dans l'amplitude de l'écho ; pénétration d'écho dans les parties profondes du foie; et la clarté de la structure des vaisseaux sanguins du foie [26].

Des tests de laboratoire ont été effectués sur des échantillons de sang prélevés tôt le matin après une nuit de jeûne dans des tubes contenant de l'EDTA. Les échantillons ont été livrés au laboratoire dans les 2 heures. Les tubes ont été centrifugés à 3000 tr/min à 4 ◦C pendant 10 min pour séparer les couches de plasma et de couche leucocytaire. Ces derniers ont été stockés à -80 ◦C et utilisés ultérieurement pour l'analyse génotypique. Les enzymes hépatiques (alanine transaminase (ALT), aspartate transférase (AST), gamma-glutamyl transférase (GT)), les anticorps contre le VHC et le virus de l'hépatite B, l'hématologie, la créatinine sérique et la coagulation ont été déterminés à l'aide de procédures standard. Le cholestérol sérique (fraction totale et HDL) et les triglycérides (TG) ont été mesurés avec un appareil Olympus AN 560 en utilisant une méthode colorimétrique enzymatique. Les taux de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL) ont été calculés selon la formule de Friedewald. Un analyseur Roche/Hitachi COBAS CE 6000 a été utilisé pour déterminer les taux plasmatiques de glucose et d'insuline. Le premier a été mesuré avec la méthode hexokinase/glucose-6-phosphate déshydrogénase (HK/G6P-DH) (Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Allemagne) adaptée pour une utilisation avec le COBAS CE 6000 ; ce dernier a été mesuré par immunodosage par électrochimioluminescence (Elecsys Insulin–Roche Diagnostic GmbH, D-68298 Mannheim) [14]. En utilisant les paramètres de laboratoire, l'indice FIB4 a été utilisé pour estimer la sévérité de la fibrose chez les patients NAFLD [27] ; un FIB−4 positif était défini comme FIB−4 > 2,67 tandis qu'un FIB−4 négatif était déterminé comme FIB−4 < 1,30="" chez="" les="" patients="" de="" moins="" de="" 65="" ans="" ou="" comme="" fib−4="">< 2,0="" chez="" les="" patients="" de="" plus="" de="" 65="" ans="" [28].="" l'adn="" a="" été="" extrait="" du="" sang="" périphérique,="" comme="" indiqué="" ailleurs.="" le="" rs641738="" c=""> G (I148M) (PNPLA3), rs58542926 C > T (E167K) (TM6SF2), rs1260326 C > T (L446P) (GCKR) et rs641738 C > T (G17E) (MBOAT7-TMC4) ont été génotypés par le test TaqMan 50 -Nucleotidase en utilisant le système de détection de séquence ABI PRISM 7900 HT (Applied Biosystems) [16,29]. Les tests TaqMan ont été validés par reséquençage direct d'échantillons représentatifs d'ADN sur un analyseur génétique ABI PRISM 3130 XL. Les fréquences alléliques étaient en équilibre de Hardy-Weinberg dans tous les groupes de sujets. Le score de risque génétique (GRS) a été calculé sur la base des quatre SNP sélectionnés, comme décrit précédemment [16]. Les deux méthodes décrites ont été utilisées pour calculer le GRS : une méthode de comptage simple (GRS non pondéré) et une méthode pondérée (GRS pondéré) [17].

2.2. Analyses statistiques

Les variables catégorielles ont été rapportées sous forme de nombres (pourcentages) et les variables continues sous forme de moyennes ± écart-type (ET) ou médiane et intervalle interquartile (IQR), sauf indication contraire. Les variables catégorielles ont été testées par le test du chi carré. La distribution normale des paramètres a été évaluée par le test de Kolmogorov-Smirnov. Le test t non apparié de Student a été utilisé pour les variables continues à distribution normale et le test U de Mann-Whitney pour celles qui ne sont pas à distribution normale. L'association entre NAFLD et CKD a été estimée en considérant deux paramètres : (1) réduction légère du DFGe définie comme un DFGe inférieur à 90 mL/min/1,73 m2 ; et (2) une réduction modérée du DFGe définie comme un DFGe inférieur à 60 mL/min/1,73 m2. Par conséquent, l'analyse a été menée en comparant : (1) les patients NAFLD avec une légère réduction du DFGe à ceux avec un DFGe normal ; et (2) les patients NAFLD avec une réduction modérée de l'eGFR par rapport à ceux qui n'en ont pas. Ensuite, les fréquences des génotypes ont été évaluées pour l'équilibre de Hardy-Weinberg à l'aide du test de qualité de l'ajustement χ2. Les quatre SNP ont été testés à l'aide de modèles génétiques additifs, dominants et récessifs. Nous avons également effectué une analyse de sensibilité en calculant le GRS alternatif en excluant une variante génétique à la fois pour vérifier la robustesse des associations entre les quatre allèles à risque associés à la NAFLD et le déclin de l'eGFR. Le modèle dominant d'hérédité pour la variante du gène PNPLA3 a été choisi comme le meilleur dans notre cohorte pour estimer les associations avec les valeurs d'eGFR. Dans cette analyse, la présence des génotypes PNPLA3 rs738409 CG plus GG et CC a été associée à des covariables qui sont apparues comme des facteurs de confusion potentiels en raison de leur importance dans les analyses de régression univariées ou de leur plausibilité biologique. Des analyses de régression logistique multivariable ont été effectuées pour évaluer les facteurs associés à une réduction légère et modérée de l'eGFR. Toutes les variables dichotomiques ont été incluses dans les modèles. Le modèle A comprenait le diagnostic MetS et le génotype PNPLA3. Le modèle B incluait le génotype PNPLA3 et toutes les composantes du score MetS : hypertension, hypertriglycéridémie, hyperglycémie, faible cholestérol HDL et augmentation du tour de taille. Dans le modèle C, l'hypertension artérielle et le diagnostic de diabète remplacent respectivement les éléments « hypertension artérielle » et « glycémie élevée » du score MetS. Le modèle D était similaire au modèle A mais incluait le GRS pondéré au lieu du génotype PNPLA3. Les variables colinéaires et les variables utilisées pour le calcul de l'eGFR ont été exclues de l'analyse multivariée. Des analyses supplémentaires ont été effectuées, ajoutant l'âge comme covariable.

L'aire sous la courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur (AUROC) et son IC à 95 % ont été calculés pour le GRS non pondéré et pondéré sur les deux résultats. L'appariement par score de propension (PSM) a été effectué pour apparier les patients avec le génotype PNPLA3 GG aux patients avec le génotype PNPLA3 CC selon l'âge, le sexe, le MetS et l'hypertension artérielle.

La tolérance de correspondance a été définie sur {{0}}.005, sans remplacement. Toutes les analyses statistiques ont été effectuées à l'aide du logiciel SPSS version 27.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Une valeur p 2-latérale < 0,05 a="" été="" considérée="" comme="" statistiquement="">

3. Résultats

Nous avons inclus 538 patients dans l'analyse ; 38,5 % (207/538) étaient des femmes. L'âge moyen était de 54,5 ± 11,6 ans et l'IMC moyen était de 30.4 ± 5,0 kg/m2. Le DFGe médian dans l'ensemble de la cohorte était de 91,5 [79,4–101,1] mL/min/173 m2 et la prévalence des patients présentant une légère réduction du DFGe (DFGe < 90="" ml/min/1,73="" m2)="" était="" de="" 47,2="" %,="" alors="" que="" seulement="" 5,9="" %="" des="" patients="" avait="" une="" réduction="" modérée="" du="" dfge="" (dfge="">< 60="" ml/min/1,73="" m2="" ).="" nous="" n'avons="" trouvé="" aucune="" différence="" dans="" les="" valeurs="" médianes="" d'egfr="" selon="" les="" génotypes="" pnpla3,="" tm6sf2,="" mboat7="" et="" gckr="" (figure="" 1).="" de="" même,="" la="" distribution="" de="" tous="" les="" génotypes="" était="" superposable="" dans="" les="" différentes="" sous-populations="" d'egfr="" (figure="" s1).="" la="" prévalence="" de="" l'hypertension="" était="" plus="" élevée="" compte="" tenu="" des="" deux="" groupes="" de="" patients="" nafld="" présentant="" une="" réduction="" légère="" et="" modérée="" du="" dfge="" (64,2 %="" contre="" 54,9 %,="" p="0" 0,029="" chez="" les="" patients="" légers ;="" 78,1 %="" contre="" 58,1 %,="" p="0" .025="" en="" mode="" modéré).="" en="" outre,="" les="" patients="" présentant="" une="" légère="" réduction="" du="" dfge="" ont="" également="" montré="" une="" prévalence="" plus="" élevée="" d'hypertension="" artérielle="" selon="" la="" définition="" du="" mets="" par="" rapport="" à="" ceux="" présentant="" un="" dfge="" normal="" (75,2 %="" contre="" 67,3 %,="" p="0" 0,048).="" les="" patients="" présentant="" une="" légère="" réduction="" du="" dfge="" ont="" également="" présenté="" une="" fréquence="" plus="" élevée="" de="" mets="" par="" rapport="" aux="" autres="" (63,0 %="" contre="" 54,6 %,="" p="0.048)">

À univariable, légère réduction du DFGe corrélée au MetS (odds ratio (OR)) et à 95 % de l'intervalle de confiance (IC) pour l'OR : 1,42 (1.00–2.00), hypertension artérielle pression (OR : 1,48 (1,01–2,15)) et hypertension artérielle (Tableau 2, panneau A). Au lieu de cela, une réduction modérée du DFGe n'était corrélée qu'à l'hypertension artérielle (OR : 2,57 (1,09–6,06)). (Tableau 2, panneau B). Après ajustement pour les facteurs de confusion, le MetS (aOR : 1,58 (1,10–2,28)) et l'hypertension artérielle (aOR : 1,50 (1,05–2,14)) étaient corrélés à une légère réduction du DFGe (tableau 2, panneau A) tandis que seule l'hypertension artérielle (2,79 (1,16– 6,68)) corrélé à une réduction modérée de l'eGFR (tableau 2, panneau B). Au contraire, aucun des quatre variants et génotypes de gènes ou le GRS pondéré/non pondéré calculé, ni les analyses univariables ou multivariables n'étaient corrélés à une réduction légère ou modérée de l'eGFR (tableau 2 et tableau S1). Il convient de noter que pour explorer la présence d'un seuil GRS spécifique pondéré ou non pondéré qui pourrait identifier avec précision les patients présentant une réduction légère ou modérée du DFGe, nous avons également effectué des analyses ROC. Cependant, les AUROC n'étaient pas significatifs (Figure S2).

Nous avons en outre effectué une analyse multivariable supplémentaire, incluant l'âge comme covariable, confirmant les résultats précédents (tableau S2). Aucune corrélation significative entre le génotype PNPLA3, le score GRS et l'eGFR n'a été trouvée. Il convient de noter que, dans la même analyse, après avoir inclus l'âge comme covariable, les associations entre une réduction légère du DFG et l'hypertension artérielle ainsi qu'entre le DFG modéré et l'hypertension ont été perdues (tableau S2). Cet effet pourrait être dû à la forte corrélation entre l'âge et le MetS (OR : 1.04 (1,02–1,05)) et l'hypertension artérielle (OR : 1,07 (1,05–1,09)) (Tableau S3). Pour confirmer davantage nos résultats, nous avons testé les méthodes d'appariement des scores de propension, y compris le sexe, l'âge, le MetS et l'hypertension artérielle comme covariables. Soixante-quatre patients avec le génotype PNPLA3 GG ont été appariés avec 64 patients avec le génotype PNPLA3 CC sans trouver de différence dans les valeurs médianes de DFGe (GG vs CC : 93,7 (82,0–104,8) vs 94,6 (81,2–104,2) mL/min/1,73 m2, p=ns) (tableau S4).

4. Discussion

La stéatose hépatique non alcoolique est associée à un risque accru d'IRC chez les adultes. Cependant, il n'est pas certain que cette association soit influencée par les variantes du gène de susceptibilité à la NAFLD ou la charge de troubles métaboliques caractérisant les patients NAFLD. À notre connaissance, il s'agit de la première étude portant sur la relation entre les quatre principaux allèles à risque de NAFLD dans les gènes PNPLA3, TM6SF2, GCKR et MBOAT7 et la fonction rénale dans une large population de 538 patients adultes. Nous avons démontré que les variants de susceptibilité NAFLD n'avaient aucun impact sur le déclin de l'eGFR et que le MetS était le principal facteur indépendamment associé à l'altération du DFG. Des études antérieures ont décrit un lien possible entre la variante du gène PNPLA3 et la fonction rénale chez les patients avec ou sans NAFLD. La plupart de ces études ont été réalisées chez des enfants atteints de NAFLD. Targher et ses collègues [17] ont constaté que chez 142 enfants atteints de NAFLD prouvée par biopsie, ceux avec le génotype PNPLA3 GG avaient un DFGe inférieur (107,5 ± 20 contre 112,8 ± 18 contre 125,3 ± 23 mL/min/1,73 m2, p {{22 }}.002) par rapport à ceux avec les génotypes CG et CC, respectivement. Cependant, ces patients présentaient une prévalence très élevée de l'allèle PNPLA3 G qui représentait probablement la principale cause physiopathologique de leur maladie hépatique sévère. Plus tard, ces données ont été confirmées par Marzullo et al. [30], qui ont trouvé une réduction du DFGe chez les enfants obèses.

Cependant, l'association a persisté après ajustement pour les facteurs de risque métaboliques uniquement chez les patients atteints de NAFLD. Ces résultats sont conformes aux travaux récents de Di Costanzo et ses collègues [20] qui ont trouvé une association entre l'allèle de risque PNPLA3 G et l'eGFR chez les enfants obèses atteints de NAFLD, même après ajustement pour l'IMC et la fraction de graisse hépatique. Cependant, lorsque les auteurs ont testé l'association entre la variante du gène de susceptibilité NAFLD et la réduction du DFGe dans l'ensemble de la cohorte, la NAFLD était le seul facteur associé à la réduction du DFG, démontrant ainsi que la stéatose hépatique et les facteurs de risque métaboliques partagés ont un effet plus important sur le déclin de fonction rénale que l'allèle à risque PNPLA3 G. Fait intéressant, dans cette étude, les variantes TM6SF2, GCKR et MBOAT7 n'ont montré aucun impact sur la fonction rénale. Alors que les données sont sensiblement homogènes chez les enfants, les études sont contradictoires chez les adultes. Dans deux études différentes réalisées chez des patients âgés (âge moyen d'environ 70 ans) atteints de diabète de type 2, Mantovani et ses collègues [19, 31] ont trouvé un eGFR plus faible et une prévalence plus élevée d'IRC chez ceux porteurs du polymorphisme PNPLA3 rs738409, indépendamment de la NAFLD. En revanche, dans les études menées auprès de populations adultes plus jeunes, l'association était plus faible ou absente. Dan-Qin Sun et al. [32] n'ont trouvé aucune association entre les génotypes PNPLA3 dans l'ensemble de leur population de 217 NAFLD prouvées histologiquement mais seulement dans le sous-groupe de 75 patients avec des ALT normales persistantes.

Enfin, Yuya Seko et al. [33], dans la plus grande cohorte précédemment étudiée de patients NAFLD confirmés par biopsie (n=344), ont constaté que les génotypes PNPLA3 n'étaient pas associés à l'eGFR de base ni au déclin de l'eGFR et au développement de l'IRC à la fin du suivi. en haut. Nos données proviennent de celles de Yuya Seko et Dan-Qin Sun. Comme dans leur étude, les patients inclus dans la présente analyse sont presque d'âge moyen, différents des plus âgés inclus dans l'étude de Mantovani [19,31]. De plus, Mantovani et ses collègues ont évalué des cohortes composées exclusivement de patients diabétiques, et les résultats ne pouvaient pas nécessairement être étendus à toutes les populations NAFLD, le diabète n'étant qu'un des facteurs de risque de stéatose hépatique. De plus, une de ces études a été réalisée uniquement sur des femmes post-ménopausées, amplifiant les possibles facteurs de confusion. Contrairement aux études précédentes, nous avons également étudié, dans une population adulte, l'effet combiné de toutes les variantes de risque génétique NAFLD sur la fonction rénale. Le GRS pondéré combinant les allèles de risque PNPLA3, GCKR et TM6SF2 a déjà été associé à un risque presque huit fois plus élevé de NAFLD chez les enfants obèses, ce qui constitue un outil utile pour prédire l'accumulation de graisse hépatique. Selon ce qui a été trouvé par Di Costanzo et al. [20], le NAFLD GRS n'a pas montré d'effet délétère sur la fonction rénale chez les enfants obèses. Dans notre étude, nous avons constaté que le MetS et l'hypertension artérielle, parmi ses composants, sont les seuls facteurs indépendamment associés à un DFG altéré. Ces résultats confirment, d'une part chez les patients NAFLD, ce qui était précédemment observé dans la population générale [34–36].

Nous supposons que l'association entre le polymorphisme PNPLA3 rs738409 et l'eGFR trouvé chez les enfants pourrait être une conséquence de la fréquence plus élevée de variantes alléliques et du temps d'exposition plus faible aux facteurs de risque métaboliques chez les enfants NAFLD. À l'inverse, les facteurs de risque environnementaux de la NAFLD deviennent prévalents chez les adultes, comme le démontre l'association que nous avons trouvée entre MetS et l'âge des patients, influençant à leur tour la fonction rénale. Sur la base de ces considérations, nous ne pouvons pas exclure que le développement de l'IRC chez les patients NAFLD puisse être multifactoriel, étant déterminé par l'accumulation chez le même patient de facteurs de risque à la fois métaboliques et génétiques, en particulier avec l'âge avancé que nous savons être l'un des principaux déterminants du déclin de l'eGFR. Notre étude a quelques points forts. Nous avons soigneusement défini les patients selon les quatre variantes majeures du gène de susceptibilité à la NAFLD, en considérant chaque polymorphisme seul et en les incluant dans un score de risque génétique. De plus, par rapport à d'autres études, notre population d'étude est plus représentative de la physiopathologie complexe de la NAFLD chez des patients adultes avec des profils métaboliques et des caractéristiques démographiques diversifiés. Notre étude comporte également certaines limites qu'il convient de mentionner. Premièrement, le diagnostic de NAFLD a été réalisé par échographie qui ne représente pas l'étalon-or pour le diagnostic de NAFLD. Cependant, en raison du caractère invasif élevé de la biopsie hépatique, les États-Unis sont la technique la plus largement utilisée pour le dépistage de la NAFLD dans la pratique courante. De plus, les États-Unis ont une spécificité d'environ 100 % pour la NAFLD [1] et notre étude ne comprend que des patients atteints d'US-NAFLD. Deuxièmement, nous n'avons pas mesuré le DFG mais il est estimé par une équation validée. De plus, nous n'avons pas récupéré de données sur l'albuminurie, de sorte que le diagnostic d'IRC, en raison de la conception post hoc de l'étude, ne peut être estimé que lorsqu'un DFGe est inférieur à 60 mL/min/1,73 m2, mais nous ne pouvons pas exclure la présence d'albuminurie. > 30 mg/g chez certains patients avec un DFGe supérieur à 60 mL/min/1,73 m2. Enfin, nous ne pouvons pas exclure une confusion résiduelle résultant de facteurs de risque non mesurés.

5. Conclusions

Nos résultats montrent que dans une large cohorte de patients adultes NAFLD, la contribution majeure au déclin de l'eGFR est la présence d'un syndrome métabolique, principalement l'hypertension artérielle. Aucune des variantes de risque génétiques associées à la NAFLD n'a contribué au déclin de l'eGFR, ce qui suggère que chez les patients adultes, les facteurs de risque métaboliques sont plus importants que le génotype pour les modifications de la fonction rénale.

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