Récepteurs microgliaux de l'adénosine : du préconditionnement à la modulation de l'équilibre M1/M2 dans les cellules activées, partie 2

3. Potentiel des récepteurs de l'adénosine (AR) comme cibles thérapeutiques

Après plusieurs déboires dans la course à l'obtention de nouveaux médicaments agissant sur les AR, il existe d'excellentes perspectives pour l'approbation de l'utilisation humaine des ligands de ces récepteurs. Pendant de nombreuses années, l'adénosine elle-même a été le seul médicament ciblant les AR qui a été approuvé pour un usage humain. .

Ces dernières années, avec les progrès et l’application continus de la technologie, de plus en plus d’études ont montré un lien étroit entre la technologie AR et la mémoire. Grâce à l'interaction entre le monde virtuel et le monde réel, la technologie AR peut stimuler les sens des gens, fournir des informations intuitives et vivantes et améliorer leurs connaissances et leur compréhension. Dans le même temps, la technologie AR peut offrir des expériences d’apprentissage et de formation personnalisées, ouvrant ainsi de nouvelles opportunités au développement intellectuel et éducatif des individus.

De nombreuses études et pratiques ont confirmé le lien entre la technologie AR et la mémoire. Par exemple, en médecine et en psychologie, les chercheurs ont utilisé la technologie AR pour développer de nombreux programmes d’intervention contre les troubles de la mémoire et les troubles cognitifs. Ces solutions s'appuient sur les théories des neurosciences modernes et de la psychologie cognitive, combinées aux avantages de la technologie AR, pour améliorer la mémoire et les capacités d'apprentissage des personnes grâce à une variété de méthodes et de moyens, tels que la formation virtuelle, les environnements réels simulés, les représentations améliorées, etc. .

En outre, la technologie AR peut également être appliquée dans le domaine de l’éducation et de la formation pour offrir aux étudiants et aux professionnels une expérience d’apprentissage complète et personnalisée. Grâce à la technologie AR, les étudiants peuvent interagir avec des objets ou des scènes dans un environnement virtuel, mappant les connaissances qu'ils ont acquises dans des scènes spécifiques et acquérant une compréhension et une mémoire plus approfondies. En termes de formation professionnelle, la technologie AR peut offrir aux professionnels une expérience de formation plus intuitive et pratique, les aidant à maîtriser et à appliquer plus rapidement les compétences et connaissances requises.

En résumé, la relation entre la technologie AR et la mémoire présente de larges perspectives et potentiels d’application. La technologie AR offre aux gens une meilleure expérience d’apprentissage et de formation et apporte une réflexion plus amusante et innovante. Je crois qu'à l'avenir, la technologie AR continuera de se développer et de s'améliorer, apportant davantage d'avantages et de résultats à l'éducation, à la santé et à la vie des gens. On peut voir que nous devons améliorer la mémoire, et Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire, car Cistanche deserticola a des effets antioxydants, anti-inflammatoires et anti-âge, qui peuvent aider à réduire l'oxydation et les réactions inflammatoires dans le cerveau, protégeant ainsi le santé du système nerveux. De plus, Cistanche deserticola peut également favoriser la croissance et la réparation des cellules nerveuses, améliorant ainsi la connectivité et le fonctionnement des réseaux neuronaux. Ces effets peuvent contribuer à améliorer la mémoire, l’apprentissage et la vitesse de réflexion, et peuvent également prévenir le développement de dysfonctionnements cognitifs et de maladies neurodégénératives.

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Malgré la découverte précoce des actions de l'adénosine sur le système cardiovasculaire [78], à notre connaissance, il n'existe aucun médicament lié à l'AR pour lutter contre les maladies cardiovasculaires.

Cependant, l'adénosine a sauvé des vies aux urgences car elle convertit la tachycardie paroxystique en rythme sinusal. La principale base pour proposer cette intervention, réalisée uniquement dans les hôpitaux, était le travail réalisé dans la seconde moitié des années cinquante par différents laboratoires. Les données du laboratoire de Berne ont permis de breveter l'utilisation du nucléoside pour lutter contre la tachycardie [79-81].

Il est curieux de savoir pourquoi il n’existe pas de nouveaux médicaments ciblant les récepteurs de l’adénosine capables de combattre les maladies cardiaques, en particulier après la découverte que les antagonistes des récepteurs de l’adénosine A2A (A2AR), qui sont sûrs, sont efficaces pour inverser une manipulation anormale du calcium dans les cellules de patients atteints de fibrillation auriculaire [82-84]. ], une maladie dépourvue de médicaments efficaces. En général, les antagonistes des AR sont sans danger.

Les composés psychoactifs les plus consommés (dans le monde) sont les antagonistes des AR. Nous faisons référence aux méthylxanthines naturelles, par exemple la caféine dans le café, la théophylline dans le thé et la théobromine dans le cacao. Ces méthylxanthines sont considérées comme généralement sûres [76,85–87]. Ils ont été approuvés pour un usage humain ; ils sont présents dans une variété de médicaments en vente libre et dans certains traitements pour les maladies respiratoires.

De plus, la consommation de méthylxanthines diminue le risque de souffrir de maladies neurodégénératives, dont le principal facteur de risque est l'âge [67,71,72,76,86,88,89]. Des antagonistes A2AR ont été développés en parallèle dans différents laboratoires pharmaceutiques. entreprises.

Ils ont été conçus pour pénétrer dans le cerveau et être efficaces contre la maladie de Parkinson (MP), une maladie neurodégénérative qui implique la dégénérescence des neurones producteurs de dopamine dans la substance noire. En raison de la fonctionnalité dopamine-adénosine opposée dans le striatum, il a été émis l'hypothèse que l'action de la dopamine chez les patients parkinsoniens pourrait être renforcée si l'A2AR était bloqué (90-96).

De plus, des expériences sur des modèles animaux ont suggéré que le blocage de l'A2AR confère une neuroprotection, soulevant ainsi la possibilité que les antagonistes de l'AR retardent la progression de cette maladie neurodégénérative (74, 75, 97-107).

Des antagonistes A2AR hautement sélectifs ont été développés et, il y a quelques années, le premier médicament de sa classe a été approuvé pour le traitement adjuvant de la MP. C'est le KW-6002, également connu sous le nom d'istradefylline(PD) [108,109], qui a été approuvé pour la première fois au Japon (NouriastTM) et des années plus tard, aux États-Unis (NourianzTM).

De telles décisions prises par les organismes de réglementation de deux pays différents et peuplés ouvrent la voie à l’approbation de ligands AR pour diverses maladies. Même dans le cancer, il existe un grand espoir car les antagonistes des AR améliorent l’efficacité des immunothérapies [110-114].

4. Neurone contre Glia dans la neurodégénérescence

Une question fondamentale à aborder dans le domaine de la neuroprotection est de savoir s’il faut cibler les neurones ou les cellules gliales. À notre avis, les neurones ont été au centre de la scène pour explorer et tester des interventions neuroprotectrices visant à ralentir la progression des maladies neurodégénératives. Cependant, l'action directe sur les neurones est remise en question par les faibles perspectives de survie des neurones qui rencontrent des problèmes et qui le feront, tôt ou tard. , mourir.

Le blocage d'un mécanisme de mort présumé dans les neurones peut ne pas être efficace pour les neurones sénescents ou dysfonctionnels [115]. La thérapie cellulaire peut surmonter des problèmes tels que la neuroprotection consistant à augmenter le nombre de cellules sans nécessairement affecter le sort des neurones existants.

Au contraire, il est douteux que la thérapie génique par vecteurs viraux, visant à infecter les neurones souffrants, puisse prévenir la neurodégénérescence : elle peut contribuer à réduire les symptômes, mais il n’y a aucune raison de croire que la thérapie génique puisse augmenter la durée de vie d’un neurone infecté. gliales pour survivre et maintenir une fonctionnalité appropriée. Les cellules gliales peuvent certes contribuer à accélérer la mort cellulaire, mais elles sont efficaces pour prévenir ou retarder la mort neuronale (115).

Il est bien connu que les astroglies échangent des molécules régulatrices avec les neurones qui fournissent également des molécules nécessaires à la production d'énergie. L'interaction neurone-microglie est moins évidente dans des conditions homéostatiques. Cependant, ces interactions jouent un rôle important dans l’hypoxie/ischémie cérébrale et les maladies neurologiques associées à l’inflammation.

De plus, la fonctionnalité des microglies est essentielle dans la mort physiologique des neurones, qui survient à la fois lors du développement du système nerveux et plus tard dans la vie humaine. Les interactions neurones-microglies ont deux aspects, l’un lié à l’élimination des composants neuronaux après la mort et l’autre visant à la fois au démarrage et à l’arrêt de l’inflammation.
En résumé, les cellules gliales semblent une meilleure cible que les neurones pour assurer la neuroprotection. Conformément au titre du numéro spécial dans lequel cet article est inclus, nous aborderons le potentiel des microglies à protéger les neurones et/ou à fournir une neuroprotection grâce à une manipulation appropriée de l'équilibre phénotypique M1/M2 (voir ci-dessous).

5. Microglie

Les microglies sont considérées comme faisant partie du système immunitaire situé dans le SNC. Leur rôle est similaire à celui des macrophages sanguins, caractérisés par deux fonctions, phagocytaire et inflammatoire. Les cellules microgliales ont été identifiées par Pio del Rio Hortega, contemporain de Santiago Ramón y Cajal [116-118]. L'activation des microglies a été, pendant plusieurs années, considérée comme nuisible ; les cellules activées ont été décrites comme des microglies réactives (voir [119] pour une revue).

On sait maintenant que ces cellules sont importantes pour la neuroprotection et la raison en est qu'il existe différents phénotypes résultant de l'activation microgliale [11]. Les macrophages jouent un rôle clé dans la lutte contre diverses infections d'origine parasitaire, fongique, bactérienne et virale.

À partir d'un état de repos, ils subissent une activation pour afficher un phénotype M1, ou proinflammatoire, ou suivent une voie d'activation alternative menant au phénotype dit M2, qui participe à la résolution de l'inflammation et au nettoyage.

Les propriétés des deux populations dans le contexte d'une infection bactérienne ont été décrites de manière concise dans [120] : « Sur la base d'un nombre limité de marqueurs, les macrophages activés peuvent être classés en macrophages classiquement activés (M1) qui soutiennent l'activité microbicide ou en macrophages activés (M2) qui ne sont pas compétents pour éliminer les agents pathogènes".

L'ontogenèse et les études anatomiques ont conduit à i) reconnaître les microglies comme cellules résidentes du SNC, ii) reconnaître que ces cellules résidentes peuvent s'activer, et iii) des lésions majeures peuvent conduire à l'entrée et à l'activation de macrophages à partir du sang [121, 122]. Dans des conditions homéostatiques, le les microglies sont au repos (M0). Toute condition dommageable entraîne une activation cellulaire qui, de manière analogue aux macrophages, peut conduire à différents phénotypes microgliaux. Comme indiqué ailleurs, les principaux phénotypes d'activation sont M1 et M2, bien que le M2, en fonction de la fonction spécifique et des marqueurs exprimés, puisse être subdivisé en 2a, 2b, 2c et 2d [18]. régulation de la polarisation microgliale.

Des indices importants liés à la polarisation microgliale proviennent d'études détaillées sur la façon dont les neuropeptides inhibent l'activation microgliale classique, suggérant ainsi qu'ils peuvent induire la polarisation M2. Les actions du peptide intestinal vasoactif (VIP) sur la réduction de la production microgliale de cytokines pro-inflammatoires sont dues à l'activation du peptide intestinal vasoactif. récepteurs 1 et 2 (VPAC1 et VPAC2) [123,124]. La neuroprotection par VIP agissant sur les récepteurs microgliaux peut être due à la production d'IL -4 et à la protection des cellules souches/progénitrices neurales de l'hippocampe (125).

Les voies engagées lors de l'activation du GPCR peuvent réguler l'activation et la polarisation microgliales. Le couplage Gs et l'activation de la voie PKA ont un impact sur l'activité transcriptionnelle de NFKB, inhibant ainsi l'expression des gènes des chimiokines. L'expression des complexes formés par la protéine de liaison CREB (CBP) et le NFKB peut être régulée via les GPCR (Delgado, 2002). En conséquence, les GPCR via Gs/Gi, c'est-à-dire via la modification des niveaux d'AMPc, modulent l'activation microgliale en équilibrant l'action de ces facteurs de transcription ( Figure 1) [126,127].

Les neuropeptides agissant via Gs/cAMP/PKA inhibent MAPK4, impactent la voie JNK et la composition des complexes cJun/cFos et cJunB, réduisant ainsi l'expression de l'IFN-gamma, CD40, CXCL10 et iNOS (126,128). Cependant, tous les récepteurs couplés au Gs dans la microglie n'assurent pas la neuroprotection, l'activation du récepteur de l'adénosine A2A augmente l'expression de l'oxyde nitrique dans la microglie [129] tandis que les récepteurs cannabinoïdes assurent la neuroprotection bien qu'ils soient couplés au Gi.

Cela signifie que différentes voies ont un impact sur le résultat final en termes de production de médiateurs pro-inflammatoires ou anti-inflammatoires (Figure 2A). Il serait très intéressant d’étudier les variations temporelles du programme d’activation des différentes filières. Conformément aux différences d'expression/fonctionnalité des protéines dans la microglie tout au long de l'inflammation, il existe des GPCR exprimés à de faibles niveaux dans la microglie au repos mais surexprimés lors de l'activation.

Les récepteurs A2A en sont un exemple, ils sont à peine exprimés dans les microglies au repos mais sont nettement régulés positivement dans les plaques microgliales environnantes trouvées chez les patients atteints de MA (130). Il est intéressant de noter que le récepteur de l'adénosine A1 est également régulé positivement dans les structures neurodégénératives de la MA et que son activation module à la fois la phosphorylation et la translocation de la protéine tau ainsi que le traitement de la protéine précurseur amyloïde (130).

Il existe une sorte de controverse autour du terme « neuroinflammation » car il est douteux que le SNC devienne enflammé. De plus, la fonction des microglies activées dans le développement du SNC n’est pas considérée comme entraînant une neuroinflammation.

Par conséquent, il est suggéré que la neuroinflammation soit remplacée par une activation microgliale ou CNSpseudoinflammation 6]. Les microglies sont activées dans le développement physiologique/sain du SNC. Si la mort neuronale survient (i) occasionnellement tout au long de la vie humaine et (ii) progressivement chez les individus en bonne santé, les microglies sont susceptibles d'être activées.

Dans diverses conditions pathologiques, notamment les maladies neurodégénératives, les microglies sont activées. Quand l’activation microgliale doit-elle être considérée comme une inflammation ? Et si un certain type d’activation microgliale était nécessaire à la survie neuronale, tant en bonne santé qu’en cas de maladie ? De plus, la mort neuronale nécessite l’élimination de ces débris par l’activité phagocytaire des microglies activées.

Sans aucun doute, la surproduction de cytokines pro-inflammatoires en cas de déséquilibre du rapport M1/M2 peut entraîner une nouvelle mort neuronale. En résumé, l'activation microgliale est un mécanisme physiologique qui peut devenir dangereux et potentialiser certaines neuropathologies si le biais vers le phénotype M2 ne se produit pas dans le délai approprié.

Bien que l'expression des AR dépende de l'état de la microglie (au repos ou activée) et du phénotype spécifique, il a été rapporté que tous les AR, à l'exception de l'A2B, étaient exprimés dans des cellules au repos. [131,132]. L'expression peut varier en fonction de la localisation microgliale dans le cerveau. Le récepteur A2B est probablement exprimé dans les cellules asymétriques M1 et/ou M2.

L'A2BR est présent dans les microglies primaires du cerveau antérieur du rat et son activation (cellules au repos) engage la voie p38 MAPK pour induire la libération d'interleukine (IL) -6 [133]. Après une insulte excitotoxique dans le cortex ou le striatum, les antagonistes de l'A2AR moduler différentiellement l'astrogliose et l'activation des microglies. Dans les microglies activées lors de l'excitotoxicité induite par l'acide quisqualica, les antagonistes de l'A2AR inhibent l'expression de la cyclooxygénase -2(COX-2) ​​(134).

D’autre part, l’excitotoxicité du glutamate active les récepteurs du glutamate NMéthyl-D-Aspartate (NMDA) exprimés dans la microglie et conduit à la libération de cytokines pro-inflammatoires [135]. Un cercle vicieux entretenant la microglie M1 et la mort des cellules neuronales peut s'établir à moins qu'une action physiologique ne soit rétablie à l'homéostasie ou qu'une intervention pharmacologique ne soit effectuée.

Par exemple, le ciblage des récepteurs de l’adénosine entraîne une distorsion M2. La fonction des récepteurs NMDA dans la microglie est augmentée par les interactions directes avec les A2AR, augmentant la possibilité que les antagonistes des A2AR puissent être neuroprotecteurs en réduisant la charge excitotoxique associée aux maladies neurodégénératives (136).

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