Récepteurs microgliaux de l'adénosine : du préconditionnement à la modulation de l'équilibre M1/M2 dans les cellules activées, partie 3

Il est bien connu que le développement du système nerveux nécessite la mort programmée d'un nombre important de neurones [137]. Ce que l’on sait moins, c’est que la mort neuronale est un processus physiologique qui dure toute la vie.

Le système nerveux est une partie importante du corps humain. Il est responsable du contrôle de diverses activités physiologiques et psychologiques du corps humain, dont la mémoire. La mémoire humaine est très importante, elle affecte notre vie et notre travail. La relation entre le système nerveux et la mémoire est également de plus en plus valorisée.

Le rôle du système nerveux dans la mémoire se reflète principalement sous deux aspects :

Premièrement, les neurones forment des réseaux neuronaux complexes en se connectant et en transmettant continuellement des informations. Ces réseaux jouent un rôle important dans la formation, le stockage et la récupération des souvenirs. La mémoire est une forme de réseau neuronal. Lorsque nous apprenons de nouvelles connaissances ou expérimentons de nouvelles choses, les connexions et la transmission des signaux entre les neurones changent. Ce changement permet aux informations d'être mieux stockées et récupérées à tout moment. sortir. La santé des réseaux neuronaux est donc essentielle pour garantir que notre mémoire puisse continuer à fonctionner.

Deuxièmement, le système nerveux affecte également notre mémoire grâce à l’action des neurotransmetteurs. Il existe de nombreux types de neurotransmetteurs dans le corps humain, comme l’acétylcholine, la dopamine, etc., et leur libération et leur action affecteront directement notre mémoire. Par exemple, l’acétylcholine est un neurotransmetteur important qui affecte la mémoire. Sa libération resserrera les connexions entre les neurones, augmentant ainsi la capacité de stockage et de récupération des informations mémorisées.

De plus, certaines études ont montré qu’un système nerveux sain peut également prévenir la maladie d’Alzheimer. La maladie d'Alzheimer est principalement causée par la mort des neurones du cerveau et la rupture des connexions entre les neurones. La santé du système nerveux peut ralentir ce processus et protéger la mémoire des personnes âgées.

Bref, la relation entre le système nerveux et la mémoire est très étroite. Les connexions entre les neurones et l’action des neurotransmetteurs sont des facteurs clés dans la construction de réseaux mnésiques et dans l’influence de la mémoire. Par conséquent, nous devons veiller à protéger la santé du système nerveux, participer à davantage d'exercices et maintenir de bonnes habitudes de vie pour maintenir notre bonne mémoire et notre qualité de vie globale. On voit que nous devons améliorer la mémoire, et Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire, car Cistanche deserticola peut également réguler l'équilibre des neurotransmetteurs, comme en augmentant les niveaux d'acétylcholine et de facteurs de croissance. Ces substances sont très importantes pour la mémoire et l’apprentissage. En outre, Cistanche deserticola peut également améliorer la circulation sanguine et favoriser l'apport d'oxygène, ce qui peut garantir que le cerveau reçoive suffisamment de nutriments et d'énergie, améliorant ainsi la vitalité et l'endurance du cerveau.

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En effet, les personnes souffrant de crises d'épilepsie perdent des neurones à chaque épisode [138,139]. Mais aussi, les individus en bonne santé perdent apparemment des neurones en vieillissant. Heureusement, la perte de neurones en soi ne conduit pas à la maladie, soit en raison de la redondance des circuits neuronaux, soit parce que la mort neuronale n'est pas concentrée sur une région spécifique.

Une redondance est également observée dans les circuits de contrôle moteur des noyaux gris centraux puisqu'on estime que les symptômes cliniques chez les patients parkinsoniens apparaissent lorsque le nombre de cellules nigrales perdues est de 70 %.

L'âge est le principal facteur de risque des maladies neurodégénératives du SNC les plus répandues, à savoir la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer. En conséquence, la perte progressive des neurones dans le SNC de l'humain âgé ne conduit pas à une maladie liée au vieillissement physiologique, mais peut conduire à des maladies neurodégénératives pour lesquelles il n'existe aucun remède. Il existe peu de thérapies non optimales pour lutter contre les maladies d'Alzheimer ou de Huntington.

Dans le cas du parkinsonisme, les travaux et la sagesse de Hornykiewicz et ses collègues ont permis de détecter une perte de dopamine dans certaines zones cérébrales des patients. Ils ont remarqué la faible pénétrance cérébrale de la dopamine et ont suggéré un traitement avec le précurseur du neurotransmetteur, la lévodopa (L-DOPA). La L-DOPA peut traverser la barrière hémato-encéphalique et est facilement transformée en dopamine dans le SNC [140-144].

La L-DOPA est encore utilisée aujourd’hui pour traiter les symptômes de la MP mais, malheureusement, elle ne retarde pas la progression de la maladie. La question est donc de savoir comment assurer la neuroprotection contre les maladies neurodégénératives et, à terme, chez les individus en bonne santé qui vivent longtemps.

Nous discuterons ici de la façon dont les microglies peuvent jouer un rôle neuroprotecteur dans le vieillissement physiologique et pathologique. Les difficultés rencontrées pour démontrer l’efficacité des interventions de neuroprotection chez l’homme (voir [75]) sont un sujet brûlant dont la discussion sort du cadre du présent article.6. Préconditionnement ischémique après une ischémie cérébrale

Le préconditionnement est un mécanisme par lequel l'exposition à une insulte prépare l'ensemble du système à mieux répondre à une deuxième insulte similaire. À notre connaissance, il a été découvert pour la première fois dans le système cardiovasculaire.

En cas de survie à un infarctus cardiaque, le système cardiovasculaire est mieux adapté pour réagir à un deuxième infarctus. Ce préconditionnement est mécaniquement complexe, mais les récepteurs de l'adénosine (AR) sont des acteurs clés. Cela est probablement dû au fait qu'en cas de privation de glucose et/ou d'oxygène, l'ATP est facilement convertie en adénosine, dont la concentration augmente dans le sang et dans tout environnement extracellulaire (local).

Les premiers résultats reliant l’AR au préconditionnement dans le cœur ischémique (de lapin) sont apparus dans les années 90 [145]. Le type A1 a été présenté comme le récepteur le plus important dans le préconditionnement [146], mais cela était probablement dû à la négligence pendant des décennies du rôle pertinent des autres types d'AR dans la fonction cardiaque.

Dans un modèle d'ischémie-reperfusion, l'action synergique des agonistes A1R et A2AR sur la cardioprotection a été rapportée en 2010 [147]. Le préconditionnement ischémique dans le système cardiovasculaire a incité les scientifiques à se concentrer sur l'apparition d'un mécanisme similaire dans le cerveau ischémique. La protection contre la mort des cellules hippocampiques offerte par l'ischémie sublétale fait partie des premières découvertes de ce numéro (148).

Peu de temps après, il a été rapporté que les AR microgliaux étaient impliqués dans les mécanismes de préconditionnement [149-152]. La question pertinente pour le présent article est de savoir si les AR microgliaux jouent un rôle dans le préconditionnement. Tout d’abord, on a vite compris que les microglies et les astroglies jouaient un rôle important dans le préconditionnement ischémique [153, 154]. Malgré le rôle pertinent de l'AR modulant la fonction microgliale, les études visant à répondre à la question de l'implication de l'AR microgliale dans le préconditionnement après une hypoxie cérébrale sont rares (131, 155).

Soit les AR microgliales ne sont pas importants pour le préconditionnement ischémique cérébral, soit les travaux liés au cerveau ischémique se sont concentrés sur les neurones, car l'accent dans le cœur ischémique a été placé sur les cardiomyocytes.

Dans les lésions d'ischémie-reperfusion cérébrale, le rôle neuroprotecteur du ciblage des AR a été démontré, bien que l'activation du récepteur A1R soit neuroprotectrice, les médicaments qui activent ces récepteurs ont des effets secondaires cardiovasculaires ; ainsi l'alternative consiste à bloquer l'effet induit par l'A2AR par l'utilisation d'antagonistes qui, en général, sont très sûrs [156]. De plus, l'expression des AR peut être modifiée après une agression ischémique [105, 157-162].

En résumé, les AR sont probablement pertinents pour la fonctionnalité et le devenir des microglies activées lors de l'ischémie (97, 163-167). Abbracchio et Cattabeni, déjà en 1999, suggéraient que les antagonistes de l'A2AR pourraient être utiles en neuroprotection à la fois en réduisant la libération neuronale de glutamate, un neurotransmetteur excitateur, et en régulant l'activation des cellules microgliales [105].

7. Les microglies dans le vieillissement et les maladies neurodégénératives, amies ou ennemies ?

Les microglies jouent un rôle déterminant dans les événements provoquant la mort neuronale au cours du développement du système nerveux et, également, dans le nettoyage après une telle mort neuronale. Il serait naïf de penser qu'en l'absence de tout événement entraînant des symptômes cliniques, c'est-à-dire dans un cerveau physiologique/sain tout au long de la vie, les microglies restent statiques.

Bien que les données soient rares, la mort neuronale survient tout au long de la vie de l'individu, bien qu'à un rythme beaucoup plus lent que lors du développement du système nerveux. Une revue fondamentale de 2007 [168] souligne que les interactions entre les microglies et les neurones aux stades de développement englobent, entre autres, la mort des cellules de Purkinje via une explosion respiratoire induite par les microglies, la libération par les microglies de facteurs conduisant à la neuronalapoptose et à la synaptogenèse et aux synapses induites par les microglies. propriétés. Le rôle des microglies dans le maintien de l’homéostasie du SNC dans un cerveau sain est moins connu.

Selon les mots de Graeber, il se réfère aux microglies comme suit : "à l'instar des électriciens, ils sont capables d'éliminer les terminaisons des défunctaxons, aidant ainsi les connexions neuronales à rester intactes" [169].

Outre le rôle dans l'élimination des cellules destinées à mourir au cours du développement, l'hypothèse est que, chez l'adulte, les microglies aident à éliminer les cellules destinées à mourir, par exemple celles qui ne sont pas très actives et meurent, afin de renforcer les connexions synaptiques des cellules survivantes. cellules et raffermir les circuits neuronaux qui semblent plus nécessaires.

L’évaluation de la mort neuronale vise généralement à détecter une pathologie sous-jacente.

Selon nous, cela doit être remis en question, car la mort neuronale ne peut être exclue dans un cerveau sain. Il est tentant de supposer que le vieillissement physiologique est en corrélation avec la perte neuronale, mais renforce les connexions synaptiques dont l'individu a le plus besoin dans sa vie quotidienne. Il y a quelques années, il a été noté que les neurones peuvent mourir de plusieurs manières : "apoptose intrinsèque et extrinsèque, nécrose, nécroptose, parthanatos, ferroptose, apoptose, mort cellulaire autophagique, autos, autolyse, exophtalmie, pyroptose, apoptose et transition de perméabilité mitochondriale" [115 ].

Certains d'entre eux pourraient probablement opérer dans le cerveau d'un individu âgé en bonne santé, c'est-à-dire pas seulement chez les patients souffrant de maladies neurodégénératives ou chez les patients souffrant d'un accident vasculaire cérébral. Malgré les difficultés rencontrées pour évaluer la mort neuronale et les interactions neurones-microglies dans le cerveau adulte, des travaux futurs sont nécessaires pour confirmer les interactions bidirectionnelles et déchiffrer les mécanismes sous-jacents.

8. Biais l’équilibre M1/M2 vers le phénotype neuroprotecteur M2

L’état réel des microglies dans le cerveau âgé n’est pas entièrement élucidé. Cependant, il est suggéré que les microglies sénescentes pourraient contribuer aux maladies neurologiques liées à l'âge. La réduction de la phagocytose dans les microglies sénescentes empêche probablement l'élimination adéquate des débris et la prédisposition à être activée par la voie M1, tandis que la difficulté de développer un phénotype M2 peut entraver la fonction physiologique de protection des neurones contre la mort [170-172]. Dans tous les cas, éviter la sénescence des microglies apparaît comme une bonne stratégie pour diminuer le risque de maladies neurodégénératives.

En d’autres termes, une sénescence réduite des microglies peut être à l’origine du vieillissement physiologique. Il est à noter qu'une partie des cellules microgliales est activée lors du vieillissement physiologique. À l'aide d'un marqueur des microglies activées, (R)-[11C]PK11195, des tomographies par émission de positons (TEP) du cerveau de sujets sains âgés de 19 à 79 ans ont montré une activation accrue avec le vieillissement. Les auteurs concluent que « les microglies activées apparaissent dans plusieurs zones corticales et sous-corticales ». au cours du vieillissement en bonne santé, suggérant une perte neuronale généralisée" [173].

En travaillant sur l'expression et la fonction des récepteurs cannabinoïdes dans les microglies au repos et activées, nous avons constaté que l'expression des récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2 dans les microglies (au repos) d'un modèle de rongeur transgénique de la maladie d'Alzheimer était similaire à celle observée lors de l'activation des microglies de souris de type sauvage. Comme les déficits cognitifs des modèles animaux atteints de MA ne sont évidents qu’avec le vieillissement, il était tentant de spéculer qu’un certain degré d’activation chronique était neuroprotecteur. On suppose qu'une telle activation est constituée par des cellules biaisées vers le phénotype M2 (174).

La fonction GPCR est modulée par l'interaction avec d'autres membres de la superfamille. Nous avons trouvé des résultats intéressants avec les récepteurs cannabinoïdes. Il existe deux types de récepteurs cannabinoïdes, CB1 et CB2, et tous deux sont capables d'interagir avec l'AR. Dans la microglie, l'A2AR peut interagir directement avec le CB2R et la structure du complexe résultant est telle que le blocage de l'A2AR par un antagoniste sélectif augmente la signalisation via CB2R (54).

Les antagonistes de l’A2AR apparaissent, une fois de plus, comme bénéfiques ; dans ce cas, en augmentant l'action d'un récepteur qui, exprimé dans les cellules gliales, est considéré comme neuroprotecteur [175-177]. Les récepteurs cannabinoïdes sont désormais considérés comme des cibles thérapeutiques prometteuses pour lutter contre les maladies neurodégénératives (178-180). Un examen du rôle des événements neurodégénératifs de l'hétéromersine contenant l'A2AR et de l'activation des microglies est fourni dans [57]. L'A2AR régule plusieurs fonctions dérivées de l'activation microgliale.

Tout d’abord, l’activation de l’A2AR module la motilité microgliale [181]. De plus, dans des cultures gliales mixtes (astrocytes/microglies), nous avons constaté que l'activation de l'A2AR entraîne une potentialisation de la libération d'oxyde nitrique par les microglies activées. L'effet dépendait de la présence d'astroglies, bien que l'expression de A2AR et l'immunoréactivité de la NO synthase-II n'aient été observées que dans les microglies.

Ces actions, qui n'ont pas été détectées dans les cocultures obtenues à partir d'animaux A2AR KO, suggèrent que la neuroprotection fournie par le blocage de l'A2AR provient, au moins en partie, d'effets médiés par les récepteurs exprimés dans la microglie activée [129]. Une autre action des antagonistes de l'A2AR résulte d'effets négatifs. diaphonie lorsque les récepteurs A2A et CB2 sont exprimés sous forme d'hétéromères (54, 182).

Par les interactions interprotomères au sein de l'hétéromère, l'activation de A2AR bloque partiellement la signalisation médiée par CB2R, qui, dans la microgliale, conduit à la production de facteurs neuroprotecteurs. Ainsi, bloquer A2AR réduirait l’expression de médiateurs pro-inflammatoires (via l’A2AR) et relâcherait le frein à l’activation de CB2R, conduisant à la production de molécules neuroprotectrices (Figure 2B). Des études sur l'hippocampe ont également identifié l'A2AR comme modulant le recrutement et l'activation des microglies [102]. Dans des expériences réalisées sur une lignée cellulaire microgliale, les antagonistes A2AR diminuent la prolifération des microglies activées et la libération par ces cellules du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) [182].

Une revue du potentiel du ciblage de l’A2AR microglial pour lutter contre les maladies neurodégénératives se trouve dans [183]. D'autres types d'AR peuvent participer à l'ajustement de l'activation des microglies liées aux maladies neurodégénératives mais ils semblent moins pertinents que l'A2AR. Alors que l'A3R est exprimé dans les cellules microgliales [184], un article récent montre l'action des antagonistes de l'A2AR et des agonistes de l'A1R sur la production de cytokines pro-inflammatoires [185].

Ce qui est maintenant nécessaire est d'aborder l'expression des types AR dans les microglies au repos et activées M1 et M2 et d'aborder les mécanismes de biais vers le phénotype M2 ciblant les hétéromères AR et contenant AR.

Contributions des auteurs : RF et GN ont conçu le document. IR-R., AL et RR-S. des bases de données numérisées pour sélectionner des articles ad hoc et les regrouper selon le titre des différentes sections. RF a rédigé les sections 1 à 5 et GN 6 à ​​8. Tous les auteurs ont édité le manuscrit et approuvé la version finale. Tous les auteurs ont lu et accepté la version publiée du manuscrit.

Financement : Ce travail a été en partie soutenu par la subvention MCIU/AEI #RTI2018-094204-BI00 et SAF2017-84117-R du "Ministerio de Ciencia, Universidades e Investigación" espagnol et de l'"Agencia" espagnole. Estatal de Investigación" (il comprend les fonds FEDER de l'UE). Le groupe de recherche de l'Université de Barcelone est considéré d'excellence (groupe consolidé #2017 SGR 1497) par le Gouvernement Régional de Catalogne, qui ne prévoit aucun financement spécifique pour les réactifs ou le paiement de services ou de frais d'Open Access).

Déclaration du comité d'examen institutionnel : sans objet.

Déclaration de consentement éclairé : sans objet.

Déclaration de disponibilité des données : les données du tableau 1 peuvent être directement récupérées à partir de https://www.proteinatlas.org/search/adenosine+receptor (consulté le 12 avril 2021).

Conflits d'intérêts : les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêts. Les bailleurs de fonds n’ont joué aucun rôle dans la conception de l’étude ; dans la collecte, l’analyse ou l’interprétation des données ; dans la rédaction du manuscrit, ou dans la décision de publier les résultats.

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