Renouvellement microglial dans la neurodégénérescence liée au vieillissement : avenue thérapeutique pour intervenir dans la progression de la maladie Partie 1

Abstrait

Les microglies sont des macrophages cérébraux et des parties majeures du système neuro-immunitaire qui contribuent largement au développement du cerveau, à l'homéostasie, au vieillissement et à la réparation des lésions dans le système nerveux central (SNC). Outre les autres macrophages cérébraux, ils peuvent constamment détecter les changements dans le microenvironnement du cerveau, fonctionnant comme des aides ménagères pour le bien-être neuronal et fournissant une neuroprotection dans la physiologie normale. La microglie utilise un ensemble de gènes pour ces fonctions qui impliquent des cytokines pro-inflammatoires. En réponse à des stimuli spécifiques, ils libèrent ces cytokines pro-inflammatoires, qui peuvent endommager et tuer les neurones via la neuroinflammation. Cependant, les altérations du fonctionnement microglial sont une physiopathologie courante dans les maladies neurodégénératives liées à l'âge, telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington et les maladies à prions, ainsi que la sclérose latérale amyotrophique, la démence frontotemporale et l'encéphalopathie traumatique chronique. Lorsque leurs fonctions sentinelles ou ménagères sont gravement perturbées, elles aggravent les conditions neuropathologiques en surstimulant leur fonction défensive et par neuroinflammation. Plusieurs voies sont impliquées dans le fonctionnement microglial, y compris les voies Trem2, Cx3cr1 et progranuline, qui maintiennent la réponse inflammatoire microgliale sous contrôle et favorisent l'élimination des stimuli nuisibles. Au fil du temps, un déséquilibre de ce système conduit à ce que la microglie protectrice devienne préjudiciable, initiant ou exacerbant la neurodégénérescence. La correction de ces déséquilibres pourrait être un mode potentiel d'intervention thérapeutique dans les maladies neurodégénératives.

Mots clés

microglie; neurodégénérescence; neuroinflammation; les macrophages ; homéostasie;Avantages Cistanche.

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Introduction

Les microglies sont des macrophages parenchymateux vivant dans le cerveau [1] qui se distinguent des autres populations de macrophages non parenchymateux vivant dans le cerveau et des macrophages tissulaires [2,3]. Dans des conditions saines et normales, la microglie est auto-entretenue sans apport considérable de cellules myéloïdes périphériques [4]. De plus, environ 5 % des cellules totales du néocortex sont normalement microgliales [5]. Ces macrophages ont une distribution uniforme dans tout le parenchyme du système nerveux central (SNC), avec une population d'environ 10 % des cellules totales du SNC. De plus, ils peuvent former une grille cellulaire avec leur processus ramifié et hautement mobile [6]. Au cours de la phase de développement du cerveau, la microglie aide à façonner les circuits neuronaux en modulant la force des transmissions synaptiques et en sculptant les synapses neuronales. Lorsqu'ils détectent une lésion du SNC, ils deviennent phagocytaires et éliminent les microbes, les débris cellulaires, les agrégats de protéines ou toute forme d'insulte du SNC. Cependant, l'activation microgliale a été rapportée au cours de plusieurs affections neurologiques [7,8], dans lesquelles elles ont joué à la fois des rôles bénéfiques et néfastes, en fonction de la progression de la maladie.

Le bon fonctionnement de la microglie est nécessaire pour le remodelage du circuit neuronal et la fonction synaptique, mais leur implication dans la pathogenèse des maladies neurologiques soulève le débat quant à savoir si l'activation microgliale est bénéfique ou préjudiciable. En réponse aux insultes du SNC, la microglie prolifère rapidement [9], mais leurs taux de prolifération et de renouvellement dans des conditions homéostatiques n'ont pas été bien documentés. Combler cette lacune de la recherche pourrait les différencier des agents pathogènes [10]. Plusieurs études ont montré des résultats intéressants mais contradictoires, soit un renouvellement microglial très faible ou très élevé chez la souris et le cerveau post-mortem [11-13], bien que la validité de ces techniques ait été discutable et limitée [14,15]. Cependant, comprendre la régulation des populations microgliales dans le cerveau est crucial pour comprendre leur fonctionnement à différentes phases de l'âge et des maladies liées à l'âge. Dans un cas, le modèle murin de la MA a montré que l'amorçage précoce de la microglie individuelle peut induire des changements fonctionnels durables dans la vie, alors que la sénescence microgliale peut jouer un rôle dans la neurodégénérescence liée à l'âge [10]. Par exemple, la stimulation du système immunitaire du cerveau au cours du développement peut induire des changements durables dans les réponses immunitaires microgliales [16,17], et le vieillissement et la sénescence de la microglie contribuent aux troubles neurodégénératifs [18].

Cependant, les modifications de l'homéostasie et du fonctionnement de la microglie au cours de l'âge et des maladies neurodégénératives liées à l'âge pourraient être dues à des altérations du microenvironnement cérébral ou à la longévité de la microglie, des possibilités qui restent floues. Par conséquent, cet article discutera en détail du rôle physiologique de la microglie et des changements dus à l'exposition à différentes insultes dans la neurodégénérescence individuelle liée à l'âge.

Pilules de cistanche

Contexte moléculaire et fonctionnel de la microglie

Les microglies sont les cellules immunitaires résidentes du cerveau et couvrent près de 5 à 12 % des cellules du SNC [19]. De plus, les microglies sont impliquées dans l'homéostasie de la défense de l'hôte contre les agents pathogènes et les troubles neurologiques qui en découlent [20,21]. Ces cellules sont mésenchymateuses, originaires du sac vitellin, et ne nécessitent pas de cellules souches hématopoïétiques pour se renouveler [13,22]. Leur survie et leur maintien dépendent des cytokines, dont le CSF1 et l'interleukine (IL)-34 [23], et de facteurs de transcription comme l'IRF8 [22]. Cependant, la microglie peut être simplement définie comme des cellules immunitaires innées du SNC qui proviennent de cellules myéloïdes et expriment plusieurs gènes, dont Cx3cr1, CD11b, Iba1 et F4/80 [21]. En fonction d'une connaissance approfondie de l'expression des gènes microgliaux et des fonctions pertinentes [21, 24], cette étude a tenté de déterminer les fonctions microgliales par leurs expressions géniques. La microglie a trois fonctions de base : détecter son environnement, maintenir l'homéostasie physiologique et se protéger contre les agents nocifs auto-modifiés et exogènes. De plus, ces fonctions normales sont des régulateurs importants depuis les stades embryonnaires d'un être humain jusqu'à la vieillesse.

La détection est la principale exigence pour que la microglie fonctionne dans le ménage et défende son hôte contre les blessures (Figure 1). La microglie forme un réseau qui s'étend sur tout le SNC. Leurs processus minces sont dynamiques et en mouvement constant, ce qui leur permet de balayer la zone entourant leur corps cellulaire toutes les quelques heures et de se polariser rapidement vers une lésion focale [8,19]. Ce réseau comprend environ 100 gènes ou plus qui analysent constamment les corps cellulaires environnants et détectent tout changement dans leur microenvironnement [24-26]. L'ARNm sens est exprimé uniformément dans la microglie de différentes régions du cerveau, ce qui indique que toutes les microglies sont capables de détecter des fonctions.

La deuxième et la plus importante partie de la fonction microgliale est l'homéostasie physiologique. Cette fonction comprend des remodelages synaptiques tels que le développement et le maintien du SNC, la neurodégénérescence [27, 28], la phagocytose de cellules neuronales mortes ou défectueuses ou de débris cellulaires [29, 30] ou l'homéostasie de la myéline [31] (Figure 2). De plus, la microglie active plusieurs voies inflammatoires qui provoquent une neuroinflammation et éventuellement une neurodégénérescence. Dans ce processus, la microglie interagit avec les astrocytes, et leur interaction est également importante dans la régulation de l'homéostasie. Plusieurs gènes domestiques chimiokines et chimioattractants sont impliqués dans la phagocytose (Trem2), l'élagage synaptique et le remodelage (C1q et Cx3cr1) [24], et des anomalies dans ces gènes domestiques peuvent entraîner une neurodégénérescence.

En tant que porteurs de l'immunité innée, les microglies défendent leur hôte contre les agents pathogènes (Figure 1) protéines nuisibles, y compris Ap, a-synucléine agrégée, huntingtine mutante (mHtt), mutation (mPrp^Se) et la superoxyde dismutase oxydée (SOD). La microglie active plusieurs récepteurs pour inciter les défenses de l'hôte, telles que l'expression des récepteurs Fc, les récepteurs de type Toll (TLR) et plusieurs peptides antimicrobiens, dont Camp et Ngp (24). Par conséquent, la microglie approche le seuil neuroinflammatoire en produisant des cytokines inflammatoires périphériques telles que le TNF. -a et IL-1 (33 34). De plus, ce processus implique des chimiokines (par exemple, Ccl2 qui recrutent des cellules supplémentaires et travaillent ensemble pour éliminer les agents pathogènes et normaliser le cerveau dans un état homéostatique (35). Cependant , la neuroinflammation induite par la microglie constante conduit à la neurotoxicité et, éventuellement, à la neurodégénérescence Contrairement aux anomalies de ce fonctionnement microglial, la microglie neurale saine fonctionne toujours activement par la détection, l'entretien ménager et la protection de son hôte.

Microglie et vieillissement

Le vieillissement est inévitable et plusieurs changements structurels et fonctionnels se produisent dans le cerveau avec le vieillissement avancé. Par exemple, le cerveau perd une masse totale d'environ 2 à 3 % par décennie après l'âge de 50 ans. Cette perte de masse avec l'âge affecte spécifiquement le volume de matière grise et blanche dans les zones préfrontale, pariétale et temporale ({{ 3}}]. Par conséquent, un individu perd progressivement des capacités d'apprentissage complexes et décline sa fonction cognitive (38,39]. Plusieurs changements au niveau cellulaire se produisent également dans le cerveau vieillissant, tels que l'instabilité génomique, le raccourcissement des télomères et l'activation des gènes suppresseurs de tumeurs. , mutation et accumulation de protéines, stress oxydatif, autophagie réduite et inflammation légère à chronique. Il est impératif de maintenir l'équilibre entre les cytokines pro- et anti-inflammatoires. Cependant, un cerveau qui subit un vieillissement avancé montre un déséquilibre entre ces niveaux de cytokines en réponse à l'exposition chronique à des agents physiques, chimiques ou biologiques, tels que les rayonnements ioniques, les polluants et les agents pathogènes (40,41). Des études ont montré que l'exposition chronique à des agents pathogènes endogènes ou exogènes diminue la cytokine anti-inflammatoire IL-10 (42. En revanche, une telle exposition augmente également les cytokines inflammatoires telles que le TNF-a et l'IL-1 dans le SNC (43] et l'IL-6 dans le plasma (44). De plus, une inflammation systémique accrue provoque la mort des cellules neuronales et une déséquilibre entre la clairance et la production de ROS, endommageant également gravement la plasticité synaptique (figures 2 et 3). Bon nombre de ces altérations dans le cerveau vieillissant comprennent une altération de l'autophagie basale qui commence par un stress cellulaire. L'analyse du cerveau humain vieillissant a montré une réduction des gènes de l'autophagie , y compris Atg5, Atg7 et Becn1 (45], et une régulation négative similaire des protéines Atg a été évidente dans le vieillissement du cerveau des souris. En revanche, il a été constaté que le vieillissement régule positivement mTORC1 (45, 46] et mTOR accéléré réduit la macroautophagie et favorise l'agrégation perturbations protéiques et métaboliques au cours du vieillissement. Ces données ont été corroborées par le développement rapide de la neurodégénérescence chez les souris appauvries en Atg5- [47] et Atg7- (48). La microglie, première ligne de défense de l'hôte , activent sélectivement l'autophagie pour piéger les molécules menaçantes dans les autophagosomes et les éliminent par dégradation autophagique. Par exemple, l'activation induite par le TLR microglial du facteur nucléaire kB (NF-KB) régule à la hausse la signalisation sp62/SOSTM1, qui dégrade les protéines a-syn mal repliées via l'autophagie et protège contre la perte neuronale dopaminergique du mésencéphale (49). l'altération médiée des fonctions microgliales perturbe la régulation microgliale de l'autophagie et favorise la perte neuronale.

Le vieillissement a été reconnu comme un facteur de risque majeur pour de nombreuses maladies neurodégénératives. ordres. Le vieillissement avancé comprend plusieurs caractéristiques indiquant les risques de développement de neu. les maladies dégénératives telles que la maladie d'Alzheimer (AD), la maladie de Parkinson (PD), la maladie de Huntington (HD) et la maladie lobaire frontotemporale (FID). De plus, les cellules microgliales changent avec le vieillissement, ce qui est l'un des principaux facteurs de risque de développement de la neurodégénérescence liée à l'âgeBien que les maladies neurodégénératives soient des affections multifactorielles et que leur complexité ne soit pas encore bien comprise, il existe un accord scientifique sur les maladies dégénératives et changements qu'ils peuvent provoquer dans le microenvironnement neuronal.

Le vieillissement produit la caractéristique commune d'une forte hétérogénéité dans la microglie, qui est également un phénotype commun de différentes maladies neurodégénératives 39]. De plus, le schéma d'expression des gènes microgliaux change avec le vieillissement et les conditions neurodégénératives (50Les principaux changements phénotypiques dans la microglie vieillissante sont une augmentation du volume somatique, une rétraction des processus et une perte de distribution uniforme des tissus (51). De plus, l'activation microgliale ralentit avec l'âge , réduisant l'activité de détection et altérant le contact synaptique (6)Ce processus d'activation microgliale vieillissante est distinct de l'activation classique et est appelé dystrophie microgliale ; l'activation anormale est plus susceptible d'être sensible plutôt qu'un phénotype classique (52,53 De plus, un nouveau phénotype de microglie a été défini - la microglie sombre - caractérisée par un cytoplasme et un nucléoplasme condensés denses aux électrons, un remodelage de la chromatine nucléaire et des niveaux élevés d'activité de décapage synaptique et de stress oxydatif [54,55]. ont été observés non seulement dans des populations microgliales associées à un stress chronique ou à des maladies telles que la MA, mais aussi dans la microglie de cerveaux normalement vieillissants [54]. Bien que la connaissance de ces changements structurels moléculaires en soit encore à ses balbutiements, il a déjà été établi que la microglie vieillissante est très granuleuse et présente un aspect sombre inhabituel dans les préparations immunohistologiques. Un autre changement phénotypique dans la microglie âgée est une digestion lysosomale défectueuse. Ce défaut privilégie largement l'accumulation de matière indigeste composée de lipofuscine et d'autres pigments autofluorescents [56,57]. Par conséquent, l'utilisation de l'immunofluorescence ou de la cytométrie en flux est devenue familière parmi les chercheurs pour faire la distinction entre la microglie normale et âgée. L'accumulation de ces pigments autofluorescents et de la lipofuscine est considérée comme un sous-produit de mécanismes d'élimination altérés et censée avoir une relation directe avec plusieurs maladies neurodégénératives, y compris la maladie d'Alzheimer [58,59].

Les changements microgliaux avec l'âge ne suivent pas un processus spécifique mais changent plutôt tout au long de la vie; après avoir atteint un certain âge, des impacts seuils apparaîtront. L'analyse du transcriptome de la région du cortex frontal de cerveaux sains post-mortem sur une large tranche d'âge (des jeunes adolescents aux personnes de plus de 80 ans) a montré que les marqueurs de gènes microgliaux s'assemblent en un module de transcription dans un réseau de co-expression de gènes [60], et ce modèle d'expression est corrélé négativement avec l'âge. Une autre étude a révélé que les gènes qui codent pour les récepteurs de surface de la microglie pour la diaphonie neuronale et/ou microgliale sont particulièrement affectés. Plusieurs facteurs de transcription exprimés dans le cerveau, dont RUNX1, IRF8, PU.1 et TAL1, sont les principaux régulateurs de la modulation microgliale dépendante de l'âge [39]. Cela soulève la question de l'importance d'identifier la modulation génétique dépendante de l'âge à l'âge adulte pour comprendre la pathologie des maladies neurodégénératives. L'identification au début des changements génétiques à l'âge moyen ou tardif pourrait être corrélée à plusieurs initiations de neurodégénérescence chronique et ainsi aider à bloquer la progression de la maladie.

Herba Cistanche

L'efficacité de l'extrait de Cistanche dans l'amélioration de la mémoire

Le cistanche est une herbe médicinale traditionnelle chinoise utilisée depuis des siècles pour traiter divers problèmes de santé, notamment les problèmes de mémoire. Les chercheurs s'intéressent de plus en plus au potentiel de l'extrait de Cistanche en tant que remède naturel contre le déclin cognitif et la perte de mémoire, car il existe de plus en plus de preuves suggérant que l'herbe peut offrir plusieurs avantages pour la santé du cerveau.

L'un des composants clés de l'extrait de Cistanche est l'échinacoside, dont il a été démontré qu'il a des effets neuroprotecteurs, ce qui signifie qu'il aide à protéger les cellules cérébrales des dommages causés par le stress oxydatif et l'inflammation. De plus, l'échinacoside peut augmenter la production de facteurs de croissance nerveuse, qui sont essentiels à la croissance et à la survie des neurones dans le cerveau.

Plusieurs études ont étudié l'efficacité de l'extrait de Cistanche dans l'amélioration de la fonction de mémoire, avec des résultats prometteurs. Une étude publiée dans le Journal of Ethnopharmacology a révélé que le traitement à l'extrait de Cistanche améliorait les performances de la mémoire chez les rats présentant des troubles cognitifs induits par la scopolamine. Les chercheurs ont conclu que l'extrait de Cistanche pourrait être un agent thérapeutique potentiel pour la prévention et le traitement des déficits de mémoire.

Une autre étude publiée dans la revue Nutrients a examiné les effets de l'extrait de Cistanche sur la fonction cognitive chez de jeunes adultes en bonne santé. Les participants qui ont pris l'extrait de Cistanche ont connu des améliorations de l'attention, de la mémoire de travail et du temps de réaction par rapport à ceux qui ont pris un placebo. Les chercheurs ont suggéré que l'extrait de Cistanche pourrait être un complément utile pour les personnes cherchant à améliorer la fonction cognitive.

Malgré ces découvertes prometteuses, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour bien comprendre les avantages potentiels de l'extrait de Cistanche pour l'amélioration de la mémoire. Il est également important de noter que même si l'extrait de Cistanche semble être sûr, il peut avoir des interactions avec certains médicaments et ne doit pas être pris sans d'abord consulter un professionnel de la santé.

Suppléments Cistanche

En résumé, bien que d'autres études soient nécessaires, les recherches actuelles suggèrent que l'extrait de Cistanche pourrait avoir le potentiel d'améliorer la fonction de mémoire. Ses propriétés neuroprotectrices, couplées à sa capacité à favoriser les facteurs de croissance nerveuse, en font un remède naturel prometteur contre le déclin cognitif et les pertes de mémoire. Cependant, les personnes intéressées à prendre l'extrait de Cistanche doivent d'abord consulter leur fournisseur de soins de santé pour garantir une utilisation sûre et appropriée.

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