Renouvellement microglial dans la neurodégénérescence liée au vieillissement : avenue thérapeutique pour intervenir dans la progression de la maladie, partie 2

Microglie et maladies neurodégénératives : relation fonctionnelle

La maladie d'Alzheimer

La maladie d'Alzheimer (MA) est la maladie neurodégénérative la plus répandue, qui a pour caractéristique de former des plaques contenant de l'A et des enchevêtrements neurofibrillaires (NFT) contenant des protéines tau hyperphosphorylées intracellulaires et entraînant une perte neuronale [61] (Figures 1 et 3). La microglie joue un rôle essentiel dans la progression et l'exagération de la MA, c'est-à-dire que l'accumulation de A déclenche la microglie pour favoriser l'hyperphosphorylation de tau qui finit par former des NFT, entraînant des troubles cognitifs. La microglie s'accumule autour des plaques séniles dans le parenchyme cérébral AD deux à cinq fois plus que dans les cerveaux fonctionnant normalement [62].

La microglie a des relations directes et indirectes avec AD. Les preuves des études d'association à l'échelle du génome (GAWS) ont montré qu'une variante des mutations Trem2 augmente le risque de 3 à 4,5 fois de développer une MA tardive [63], ce qui est aussi élevé que l'association trouvée avec ApoE-ε4 dans la MA [64]. Des mutations dans d'autres gènes microgliaux, tels que CR1, HLA-DRB1, CD33, MS4A6A et BIN1, ont également un rôle modéré dans la progression de la MA [64]. Bien que tous les patients atteints de MA n'aient pas de gène(s) microglial(s) mutant(s) similaire(s), étant donné qu'il s'agit de gènes régulateurs centraux des fonctions microgliales, l'étude de leur rôle dans la pathogenèse de la MA affectera tous les patients atteints de MA.

Un facteur clé de la pathogenèse de la MA est le dépôt de A, qui est un équilibre entre la production et la clairance de A. De petits changements dans ce rapport production-clairance entraînent une accumulation anormale du peptide A. Par conséquent, les récepteurs microgliaux scavenger (SR) ont un rôle actif dans la clairance de A [65] par phagocytose et endocytose [66,67]. La microglie peut également dégrader l'A extracellulaire à l'aide d'enzymes dégradant l'A [34, 65]. De plus, la microglie du modèle de souris A -déposé a montré une expression réduite des récepteurs A - phagocytaires et des enzymes dégradant A - [34]. Cela suggère un rôle actif de la microglie dans la pathogenèse de la MA et l'accumulation tardive d'A.

Cependant, les interactions microglie-A peuvent entraîner une perte de synapses [68], une production accrue d'espèces réactives neurotoxiques de l'oxygène et de l'azote (ROS et RNS), des inflammasomes NLRP3 activés et une libération accrue de cytokines pro-inflammatoires, dont le TNF [33,69,70 ]. De cette manière, A interagit avec les récepteurs de reconnaissance de formes microgliales (PRR), y compris les récepteurs de type Toll (TLR), les SR et le récepteur du complément 3 (CR3) [24, 71]. Ainsi, le rôle microglial dans la MA est une épée à double tranchant. Par exemple, la microglie détecte les peptides A et élimine ces agents nocifs avant la formation de plaques, tandis que l'interaction chronique de A avec la microglie réduit cette capacité de détection, entraînant un dépôt amyloïde supplémentaire. Cette réduction de la capacité de compensation microgliale fait partie de la production de cytokines pro-inflammatoires induites par A, qui active également NLRP3 et libère ASC, qui se lie à A et favorise l'agrégation A et la propagation de la pathologie amyloïde [70]. Par conséquent, si les microglies au début de la progression de la MA ont un rôle bénéfique, leur dysfonctionnement sera préjudiciable aux cellules au fur et à mesure de la propagation de la maladie. En outre, une étude a analysé le transcriptome de la microglie normale et peuplée de A et a défini la microglie associée à la maladie (DAM) [30, 72]. Bien que la différence entre le DAM et la microglie sombre ne soit pas claire, les deux ont une association directe avec le dépôt A et présentent des expressions élevées de CD11b et Trem2 [54]. Ces résultats ont indiqué une relation directe entre la transition microgliale de l'homéostatique au DAM au cours de la MA.

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La maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson (MP) est la deuxième maladie neurodégénérative la plus répandue, caractérisée par des symptômes moteurs et non moteurs. Les événements de progression de la MP comprennent le mauvais repliement de la protéine -synucléine et l'assemblage dans les corps de Lewy et les neurites de Lewy, ce qui conduit à la perte de neurones dopaminergiques dans la région de la substantia nigra du cerveau de la MP [73]. Il est devenu évident à partir de la substantia nigra des patients parkinsoniens que les microglies réactives exprimant HLA-DR sont abondantes [74]. De plus, l'oligomère -synucléine active la microglie via l'hétérodimère TLR1/2 et augmente la libération de cytokines pro-inflammatoires [75]. Cependant, le rôle néfaste de la -synucléine pourrait être réalisé via le récepteur phagocytaire Axl. Pour étayer cette hypothèse, une étude sur des souris mutantes -synucléine (SNCAA53T) a été menée, révélant un niveau élevé d'expression du récepteur Axl dans l'analyse de la moelle épinière [26], alors que la suppression d'Axl retardait l'apparition de la maladie. De plus, des recherches génétiques sur la MP sporadique et familiale ont identifié la kinase répétée riche en leucine 2 (LRRK2) comme le gène muté le plus courant dans la MP [76]. De plus, les rats déficients en LRRK2- n'ont montré aucune perte significative de neurones dopaminergiques et une activation réduite des cellules myéloïdes dans la substantia nigra ; cela a été démontré chez des rats injectés avec des particules virales de synucléine rAAV2 - [77].

Bien que le mécanisme exact qui pourrait relier la microglie à la pathogenèse de la MP ne soit pas encore connu, cette participation est proposée comme similaire à celle de la MA. Comme pour la clairance A, la microglie s'intériorise et dégrade la -synucléine pour la dégager. Ainsi, toute anomalie dans ce processus peut entraîner une agrégation de -synucléine extracellulaire [78]. Ces résultats, bien qu'ils nécessitent encore une validation dans des modèles animaux de MP, suggèrent que la MA et la MP partagent des voies pathogènes similaires. Cela soulève la possibilité que le ciblage de la microglie puisse également entraîner la métaphore de l'épée à double tranchant plus tôt, en fonction de la progression de la maladie.

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La sclérose latérale amyotrophique

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative qui provoque des caractéristiques de dommages progressifs dans les motoneurones du cortex cérébral, du tronc cérébral et de la moelle épinière, pouvant entraîner la paralysie et la mort. Bien que la plupart des patients soient signalés comme ayant une SLA sporadique, environ 10 % des patients atteints de SLA présentent des mutations dans des gènes spécifiques, notamment SOD1, C9orf72, TDP43 et FUS74 [8]. La tomographie par émission de positrons (TEP) a révélé une activation accrue de la microglie cérébrale dans les cerveaux SLA [79], et les autopsies cérébrales SLA ont montré que la microglie est associée à l'expression de la libération de cytokines pro-inflammatoires [80].

De plus, des souris transgéniques surexprimant la SOD1 mutante G93A (mSOD1^G93A) ont développé des symptômes de type SLA de perte progressive des motoneurones [81–83]. Au début de la progression de la maladie, les fonctions de la microglie ne sont pas affectées par mSOD1. Finalement, cependant, à mesure que la maladie progresse, la microglie aggrave les lésions neuronales en interagissant avec les motoneurones. Dans la SLA, la microglie s'active principalement par un mauvais repliement et une accumulation de mSOD1. De plus, d'autres facteurs de stress et mécanismes de libération de ROS activent également la microglie et favorisent la libération de cytokines pro-inflammatoires induites par la microglie. Dans une étude, la limitation de l'activation microgliale en inhibant la signalisation NF-κB a considérablement réduit la perte de neurones moteurs et prolongé la survie de mSOD1^G93A animaux [84].

La microglie change de phénotype avec la progression de la maladie, accélérant l'apparition de la maladie [85] et exacerbant la mort des motoneurones [86]. Cependant, au début, la microglie a montré des tendances neuroprotectrices chez les souris mSOD1, qui ont augmenté pendant la phase tardive de la maladie [87]. L'activation microgliale et la neurotoxicité dans la SLA sont des processus cellulaires autonomes et incluent non seulement la signalisation dépendante de NF-κB [84], mais impliquent également en partie l'IL-1 [88]. La mSOD1 mal repliée intraneuronale et extracellulaire est détectée par la microglie, et finalement, la microglie favorise la production de superoxyde en dérégulant la NADPH oxydase [89] et en devenant pro-inflammatoire [90]. Par conséquent, cela indique l'interrelation des voies neurodégénératives entre la SLA, la MA et la MP, car dans tous les cas où la microglie détecte des stimuli exogènes, elle répond au danger chez l'hôte et finit par changer de phénotype avec la progression de la maladie [8].

L'expansion de l'hexanucléotide se répétant dans les régions non codantes du gène C9orf72 a montré des caractéristiques pathologiques de la SLA chez la souris mais n'a pas montré d'anomalies comportementales ou de neurodégénérescence [91,92]. D'autre part, un manque de C9orf72 provoque une accumulation lysosomale et augmente la réponse immunitaire microgliale et l'activité pro-inflammatoire chez l'hôte [91]. De plus, C9orf72 est nécessaire au maintien du fonctionnement normal des cellules myéloïdes. Bien que ces résultats semblent se contredire, le mystère de C9orf72 dans la fonction microgliale normale a été découvert, au moins en partie. La modification de C9orf72 modifie également la clairance des protéines mal repliées médiée par la microglie en modulant la maturation phagosome-lysosome, ce qui suggère que ce sous-ensemble pourrait avoir un rôle potentiel dans la SLA. Par conséquent, de futures études fonctionnelles avec la microglie de patients SLA C9orf72 pourraient clarifier la complexité.

Les souris exprimant le TDP humain inductible-43 (hTDP-43) ont montré une perte progressive des motoneurones, mais la suppression du hTDP-43 a permis à la microglie d'éliminer le hTDP-43 existant [93]. Fait intéressant, le blocage de la microgliose au début de la phase de récupération en utilisant des inhibiteurs de CSF1R et de c-Kit a diminué la capacité des souris à conserver complètement les fonctions motrices, suggérant que la microglie joue un rôle neuroprotecteur [93]. En revanche, la suppression conditionnelle de TDP -43 dans la microglie a augmenté leurs fonctions phagocytaires et amélioré la perte synaptique [94]. Ainsi, les futures études devraient étudier plus avant le lien entre TDP-43, la microglie et la pathogenèse de la SLA, ce qui aiderait les patients SLA présentant des mutations TDP-43 en minimisant la dérégulation de la fonction phagocytaire microgliale. Cet article propose que le ciblage de la microglie pour la SLA intervenante devrait cibler plusieurs mutations associées aux fonctions de défense de l'hôte microglial, notamment mSOD1 (production de ROS), C9orf72 (cytokines) et C9orf72 et TDP43 (phagocytose). Ainsi, cibler la microglie au hasard dans la SLA pour rajeunir les fonctions de défense de l'hôte associées peut ne pas être une stratégie thérapeutique utile, mais l'adapter à une ou plusieurs voies spécifiques pourrait potentiellement l'affecter.

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Sclérose en plaques

Chez les jeunes adultes, la sclérose en plaques (SEP) est la maladie neuroauto-immune la plus fréquente et est associée à une incapacité physique grave non traumatique. Des lésions démyélinisantes neuro-inflammatoires bien définies et une perte neuronale sont les signes distinctifs de la SEP. Les patients atteints de ce trouble commencent par développer des plaques démyélinisées dans la substance blanche et grise, et la progression continue de la maladie entraîne une atrophie cérébrale et une neurodégénérescence. Étant donné que la neuroinflammation a été évidente à tous les stades de la SEP, il est proposé que la présence ou l'absence de microglie joue au moins un rôle dans le SNC inflammatoire des patients atteints de SEP [95,96]. Cependant, le défi est la distinction correcte entre la microglie résidente et les autres macrophages du SNC, ainsi que les macrophages infiltrants dérivés de monocytes au cours de la SEP progressive, car tous partagent les mêmes marqueurs de surface et fonctions.

Le rôle de la microglie dans la SEP n'est pas clair ; ils peuvent être préjudiciables ou bénéfiques. Au début de cette maladie, la microglie favorise la régénération axonale, élimine les débris de myéline et libère des facteurs neurotrophiques, indiquant leur rôle protecteur dans la SEP [97]. Cependant, une étude sur des souris atteintes d'encéphalite auto-immune expérimentale (EAE), un modèle animal de SEP, a montré une libération accrue de protéases, de cytokines pro-inflammatoires, de ROS et de RNS à partir de la microglie et le recrutement de lymphocytes T réactifs. Par la suite, cela conduit à une neurotoxicité, tandis que la suppression de la kinase 1 activée par le facteur de croissance transformant (TGF) - - dans la microglie du modèle de souris EAE a montré une réduction de l'inflammation du SNC. Dans le même temps, les dommages axonaux et myéliniques ont été réduits par l'inhibition cellulaire autonome des voies NF-κB, JNK et ERK1 / 2 [21], indiquant que la microglie peut aggraver les lésions tissulaires dans l'EAE. Ces résultats suggèrent que la microglie participe activement à différents stades de la progression de la SEP et que son rôle change éventuellement avec l'avancement de la maladie. En outre, l'altération de la fonction microgliale peut être associée à des lésions spécifiques dans la SEP, notamment des modifications de l'élimination des débris et de la réponse neuroprotectrice.

La maladie de Huntington

La maladie de Huntington (MH) est une maladie autosomique dominante caractérisée par une atrophie progressive du striatum et du cortex [98,99]. L'analyse immunohistochimique d'un cerveau MH humain a montré une microglie réactive présente dans le cortex, le néostriatum et le globus pallidum [100,101]. La microglie active dans le striatum et le cortex s'est également avérée être liée à l'apparition de la perte neuronale [101]. De plus, une analyse microscopique d'un modèle HD a montré des inclusions intranucléaires contenant la protéine huntingtine (HTT) et une neurodégénérescence des neurones inhibiteurs épineux de taille moyenne contenant de l'encéphaline [99]. Dans cette condition, la mutation de la protéine HTT (mHTT) étire le trinucléotide CAG et se traduit en polyglutamine dans le séquençage de la protéine HTT, conduisant à la MH [99].

Cependant, la microglie exprime l'ARNm de HTT à un niveau relativement élevé [24], et la présence de microglie pro-inflammatoire est corrélée à une probabilité plus élevée de développer une MH dans les cinq ans [102]. Par conséquent, la sévérité de la MH dépend de l'apparition de la microglie pro-inflammatoire chez les patients MH [101, 103]. De plus, la HD progressive modifie la fonction de la microglie et le profil génomique. L'augmentation de l'expression de mHTT est liée à l'augmentation des gènes pro-inflammatoires chez les patients MH et le modèle murin [104], favorisant les facteurs déterminants de la lignée myéloïde PU.1 et CCAAT/enhancer-binding protein (C/EBP)- , . Cette augmentation des facteurs transcriptionnels est corrélée à l'expression plus élevée d'IL-6 et de TNF, et ce changement se produit uniquement dans la microglie [104]. Parce que les microglies ont un rôle d'unités défensives innées chez leur hôte, les microglies mHTT ont augmenté plusieurs gènes qui détectent leur milieu, notamment Tlr2, Cd14, Fcgr1, Clec4d, Adora3, Tlr9 et Tnfrsf1b [24, 104], suggérant une augmentation de la capacité à détecter les stimuli extracellulaires. . En réponse, le système régule à la hausse les ARNm de l'IL-6 et du TNF [104], suggérant que les réponses microgliales ont une fonction de défense de l'hôte contre l'invasion du mHTT, aggravant ainsi la neurodégénérescence.

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Démence frontotemporale

La démence frontotemporale (DFT) est une atrophie neuronale progressive caractérisée par une perte neuronale rapide dans les cortex frontal et temporal [105]. L'analyse immunohistochimique des patients atteints de FTD a montré la présence de TDP -43 agrégé dans les inclusions cytoplasmiques [94]. Cependant, l'imagerie TEP des patients atteints de FTD a rapporté une microglie réactive corrélée à une expression accrue des cytokines pro-inflammatoires TNF et IL-1 dans le LCR [94]. De plus, des recherches récentes ont documenté que des mutations du gène Grn, codé pour la glycoprotéine progranuline, conduisent à la FTD. De plus, la progranuline est principalement exprimée par les neurones et la microglie du SNC [106]. Dans des conditions pathologiques, la microglie régule positivement la progranuline; cependant, on suppose qu'une carence en progranuline pourrait altérer l'autophagie et conduire à la progression de la DFT [106]. À l'appui de cela, la suppression de la progranuline chez la souris a montré une augmentation de la microgliose [107]. Sur la base de ces résultats, cette étude a proposé que la microglie joue un rôle potentiel dans la FTD et, comme dans d'autres maladies neurodégénératives, elle devrait être évaluée par une étude génomique à l'avenir.

Maladie à prions

Les maladies à prions incluent les encéphalopathies spongiformes et sont dues à l'agrégation progressive de la protéine prion PrPSc [7]. Dans cette veine, la PrPSc peut se transmettre à de nouveaux hôtes sous forme de graine exogène qui peut provoquer un mauvais repliement et une agrégation des protéines, ainsi qu'aggraver la maladie en l'absence d'agents microbiens, de virus ou d'inflammation. Cette caractéristique est appelée le paradigme du prion et a été mise en évidence dans des cas d'autres maladies neurodégénératives, notamment la MA, la MP, la SLA et la DFT [7,108]. La neurodégénérescence liée aux prions comprend une perte neuronale accrue et une microglie pro-inflammatoire. La microglie et d'autres macrophages du SNC phagocytent la PrPSc environ 60 jours plus tôt après avoir détecté l'infection [109], mais leur déplétion augmente la sensibilité à l'infection par le prion [110], ce qui suggère que la microglie joue un rôle majeur dans le contrôle de la maladie à prion. La métaphore de l'épée à double tranchant s'applique ici également aux microglies car elles produisent des ROS en réponse au fragment PrP106-126 et favorisent la neurotoxicité induite par la PrP. La suppression des enzymes productrices de superoxyde a produit des résultats protecteurs de la toxicité induite par la PrP chez la souris, suggérant en outre que la microglie médie la neurodégénérescence des prions [111].

Bien qu'il ne soit pas clair si les libérations pro-inflammatoires microgliales affectent ou non la progression de la maladie à prions, plusieurs cytokines pro-inflammatoires : IL-1, IL-6, oxyde nitrique synthase inductible (iNOS), NF-κB, cyclophiline A, métalloprotéinases matricielles et les composants de l'inflammasome NLRP3 - ont été régulés positivement dans la microglie de la maladie à prions [112, 113]. Il a également été démontré que l'infection à prion affecte la détection microgliale et la capacité de ménage par la perturbation de la voie Cx3cr1-fractalkine [114]. La protéine prion PrPSc altère la capacité microgliale à phagocyter les protéines aberrantes, y compris la PrPSc et les débris ou cellules apoptotiques. De plus, cette altération favorise la production du médiateur pro-inflammatoire microglial, qui dérégule la défense de l'hôte [115]. La fonction microgliale concernant la PrPSc est médiée par SR et TLR d'une manière dépendante de la Src-kinase [116, 117], ce qui suggère que la microglie pourrait initialement s'engager dans la clairance de la PrPSc, mais leurs dysfonctionnements et leur activation constants dans un autre exemple altèrent la réponse défensive de l'hôte. Ainsi, les fonctions microgliales normales entraînent une action neurotoxique et contribuent ensuite à la progression de la maladie.

Jusqu'à présent, deux thèmes communs pour l'implication de la microglie dans différentes maladies neurodégénératives ont émergé. Tout d'abord, la microglie remplit sa fonction de sentinelle régulière après avoir détecté les protéines aberrantes ou mal repliées telles que A , la synucléine agrégée, la SOD1 oxydée ou mutante ou la PrPSc (Figure 1). Ensuite, ils tentent d'éliminer ces stimuli toxiques via des SR et/ou d'autres PRR en tant que fonction de défense de l'hôte. Cependant, la production persistante de protéines aberrantes réduit les fonctions de régulation de la défense de l'hôte microglial et dérègle les points de contrôle immunitaires microgliaux qui contrôlent l'inflammation induite par la microglie, tels que les voies Cx3cr1 ou progranuline. Ainsi, la microglie normale est amenée à un état pro-inflammatoire et à une réponse supplémentaire dans la défense de l'hôte par une neuroinflammation et une neurodégénérescence exagérées. Deuxièmement, certaines maladies neurodégénératives provoquent des actions autonomes ; des mutations dans des gènes spécifiques, tels que Trem2, HTT et TDP43, et dérèglent les capacités de détection, d'entretien et de défense de l'hôte. De cette manière, les actions microgliales initient ou exagèrent la neurotoxicité et la neurodégénérescence.

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conclusion

La biologie microgliale a acquis une attention considérable au cours des dernières décennies. Plusieurs progrès ont été introduits, y compris les contrôles d'expression des gènes microgliaux, l'analyse de la longévité dans une seule cellule dans le modèle de maladie neurodégénérative, les voies qui régulent leurs réponses aux lésions neuronales, les voies qui vérifient les réponses inflammatoires microgliales et les voies qui favorisent la clairance des stimuli nuisibles. De plus, des recherches avancées ont montré comment les influences périphériques du microbiome intestinal peuvent modifier ces blessures. Cependant, il existe d'importantes lacunes dans les connaissances qui ralentissent le processus de recherche de thérapie par la voie régulée par la microglie. Une limitation majeure de ce processus est un modèle de maladie fiable. Des modèles de maladies cellulaires in vitro plus fiables et l'ajout de nouvelles technologies de modélisation in vivo pour une meilleure imagerie et analyse pourraient renforcer la compréhension de l'implication microgliale dans la neurodégénérescence. De plus, l'analyse des transcriptomes et des profils épigénétiques dans diverses maladies montre qu'il est essentiel de comprendre la pertinence du vieillissement et de la progression de la maladie sur l'altération de ces profils au niveau de la cellule unique et de corréler ensuite ces changements avec le comportement microglial. Enfin, ces étapes pourraient entraîner une percée cruciale dans l'intervention thérapeutique médiée par la microglie dans les maladies neurodégénératives.

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Shofiul Azam 1, Md. Ezazul Haque 1, In-Su Kim 2 et Dong-Kug Choi 1,2,*

1 Department of Applied Life Science & Integrated Bioscience, Graduate School, BK21 Program, Konkuk University, Chungju 27478, Corée ; shofiul_azam@hotmail.com (SA) ; mdezazulhaque@yahoo.com (MEH)

2 Department of Integrated Bioscience & Biotechnology, College of Biomedical and Health Science, Research Institute of Inflammatory Disease (RID), Konkuk University, Chungju 27478, Korea; kis5497@hanmail.net

* Correspondance : choidk@kku.ac.kr ; Tél. : plus 82-43-840-3610 ; Télécopie : plus 82-43-840-3872