Lésion hépatique induite par la mifépristone chez un patient atteint du syndrome de Cushing : rapport de cas et revue de la littérature

Abstrait

Arrière-planLa mifépristone, également connue sous le nom de RU-486, est un stéroïde anti-progestatif dont la structure chimique est similaire à celle des stéroïdes anabolisants. Administrée en dose unique en association avec le misoprostol, la mifépristone est utilisée pour provoquer un avortement médicamenteux. La mifépristone administrée de manière chronique à une dose plus élevée est également approuvée pour la prise en charge de l'hypercar-titlist. Seuls 2 cas de lésions hépatiques associées à la mifépristone ont été signalés, dans les deux cas, dans le cadre du syndrome de Cushing. Nous rapportons un troisième patient atteint du syndrome de Cushing avec lésion hépatique induite par la mifépristone avec des résultats histologiques uniques qui donnent un aperçu de la physiopathologie des lésions hépatiques provoquées par la mifépristone et les stéroïdes anabolisants.

Cistanche peut agir comme un anti-fatigue et un stimulateur d'endurance, et des études expérimentales ont montré que la décoction de Cistanche tubulosa pourrait protéger efficacement les hépatocytes hépatiques et les cellules endothéliales endommagées chez les souris nageuses en charge, réguler positivement l'expression de NOS3 et favoriser le glycogène hépatique. synthèse, exerçant ainsi une efficacité anti-fatigue. L'extrait de Cistanche tubulosa riche en phényléthanoïdes glycosides pourrait réduire considérablement les taux sériques de créatine kinase, de lactate déshydrogénase et de lactate, et augmenter les taux d'hémoglobine (HB) et de glucose chez les souris ICR, ce qui pourrait jouer un rôle anti-fatigue en diminuant les dommages musculaires. et retarder l'enrichissement en acide lactique pour le stockage d'énergie chez la souris. Les comprimés composés de Cistanche Tubulosa ont prolongé de manière significative le temps de nage en charge, augmenté la réserve hépatique de glycogène et diminué le taux d'urée sérique après l'exercice chez la souris, montrant son effet anti-fatigue. La décoction de Cistanchis peut améliorer l'endurance et accélérer l'élimination de la fatigue chez les souris en exercice, et peut également réduire l'élévation de la créatine kinase sérique après un exercice de charge et maintenir l'ultrastructure du muscle squelettique des souris normale après l'exercice, ce qui indique qu'elle a les effets d'améliorer la force physique et d'anti-fatigue. Les cistanchis ont également prolongé de manière significative la durée de survie des souris empoisonnées aux nitrites et amélioré la tolérance à l'hypoxie et à la fatigue.

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Présentation du casLa patiente est une femme de race blanche âgée de 63- ans atteinte de la maladie de Cushing et sans antécédents de maladie du foie. Elle a commencé à prendre de la mifépristone et du sémaglutide. Quatre-vingt-dix jours après avoir commencé à prendre de la mifépristone, elle a développé une jaunisse profonde, un prurit sévère, de la fatigue et des nausées. Les tests hépatiques ont révélé un profil mixte hépatocellulaire/cholestatique. Les sérologies virales et auto-immunes étaient négatives et il n’y avait pas de dilatation biliaire à l’imagerie. Une biopsie hépatique a montré une cholestase sévère mais aucune lésion des voies biliaires. Une endothélialité focale était présente au sein d’une veinule centrale. Les symptômes cholestatiques ont persisté pendant un mois après la présentation avant de disparaître lentement. Quatre mois après l'arrêt de la mifépristone, les symptômes du patient ont complètement disparu et les tests hépatiques sont devenus normaux. La compilation du score de la méthode d'évaluation de la causalité Roussell Uclaf a indiqué une causalité probable.

ConclusionsLa mifépristone partage une structure chimique similaire à celle des stéroïdes anabolisants/androgènes synthétiques et il existe de nombreuses similitudes dans la présentation clinique des lésions hépatiques. Ce cas et les 2 autres cas rapportés partagent des caractéristiques cliniques similaires. L'observation d'une endothélialité chez notre patient pourrait fournir un lien mécanistique entre la mifépristone, ou les stéroïdes anabolisants en général, et le développement de complications vasculaires telles que la péliose.

Mots clésLésions hépatiques d'origine médicamenteuse, cholestase, endothélialité, stéroïdes anabolisants, méthode d'évaluation de la causalité Roussell Uclaf

Arrière-plan

La mifépristone, également connue sous le nom de RU-486, est un stéroïde anti-progestatif administré en une dose unique de 600 mg en association avec le misoprostol qui est utilisé pour provoquer un avortement jusqu'à 10 semaines de gestation [1]. La mifépristone est également approuvée et commercialisée sous le nom de Korlym, prescrite à une dose de 300 mg à 1 200 mg par jour, pour la prise en charge de l'hypercortisolisme associé à des anomalies glycémiques chez les patients pour lesquels la chirurgie n'est pas une option [2]. Les effets secondaires les plus courants de la mifépristone sont des douleurs abdominales/gastriques, des crampes utérines, des maux de dos, de la diarrhée, des étourdissements, des maux de tête, des nausées et des vomissements [3]. La demi-vie d'élimination moyenne de la mifépristone est de 18 heures. Le métabolisme de la mifépristone s'effectue principalement via le système du cytochrome P450 impliquant la N-déméthylation et l'hydroxylation terminale de la chaîne 17-propynyle [3, 4].

Seuls 2 cas de lésions hépatiques associées à la mifépristone ont été signalés [5, 6]. Dans les deux cas, les patients prenaient de la mifépristone pour traiter le syndrome de Cushing. Le système de notification des événements indésirables (FAERS) de la Food and Drug Administration (FDA) est une base de données qui comprend les événements indésirables graves, les rapports d'erreurs de médicaments et les plaintes relatives à la qualité des produits soumises à la FDA. Plus de 6 800 événements indésirables liés à la mifépristone (Korlym) ont été signalés au FAERS jusqu'au début de 2022. Lorsque l'enquête s'est limitée aux événements indésirables liés au foie (en utilisant les termes : jaunisse, insuffisance hépatique, cholestase, lésion hépatique, foie d'origine médicamenteuse). lésion hépatique, augmentation des tests de la fonction hépatique, test de la fonction hépatique anormal, test de la fonction hépatique diminué, fonction hépatique anormale, augmentation des enzymes hépatiques, hépatite, hépatite aiguë et hépatite cholestatique), un total de 49 cas documentés ont été identifiés dans la base de données. Trois de ces 49 cas (6,1 %) ont entraîné des décès. Malgré de multiples tentatives utilisant le Freedom of Information Act, nous n’avons pas pu obtenir d’informations sur ces cas auprès de la FDA.

Nous rapportons un troisième patient présentant une lésion hépatique induite par la mifépristone et avons utilisé la méthode d'évaluation de la causalité Roussel Uclaf (RUCAM) mise à jour pour déterminer la causalité [7]. Les résultats cliniques et histologiques de ce patient ont été comparés aux 2 cas antérieurs de lésion hépatique à la mifépristone.

Rapport de cas

La patiente est une femme de race blanche âgée de {{0}}ans ayant des antécédents d'hypothyroïdie qui a développé un diabète sucré insulino-résistant se manifestant par une prise de poids de 20-livres et de l'anxiété. On lui a diagnostiqué un microadénome hypophysaire et la maladie de Cushing. Ses tests hépatiques de base étaient normaux. La patiente a refusé la chirurgie hypophysaire et elle a commencé à prendre 3 00 mg de mifépristone per os par jour et 0,5 mg de sémaglutide par injection sous-cutanée par semaine. Sept semaines et demie plus tard, la dose de mifépristone a été augmentée à 300 mg deux fois par jour. Le taux de phosphatase alcaline avait augmenté à 187 U/dL, mais le reste de ses tests hépatiques, y compris le taux de bilirubine et les activités des aminotransférases, étaient initialement normaux. Cinq semaines après l'augmentation de la dose de mifépristone, elle a développé une jaunisse, de la fatigue et des nausées. Le patient ne présentait ni douleurs abdominales, ni fièvre, ni frissons. Le sémaglutide et la mifépristone ont été arrêtés. Le patient a bu modérément. Ses signes vitaux étaient normaux et son examen physique révélait un ictère profond et le bord du foie était palpable au niveau du bord costal. Études en laboratoire ; phosphatase alcaline 147 U/L, protéines totales 6,3 g/dL, albumine 4,1 g/dL, bilirubine totale 11,3 mg/dL, aspartate aminotransférase (AST) 68 U/L, alanine aminotransférase (ALT) 73 U/L, lactate déshydrogénase (LDH ) 390 U/L, rapport de normalisation international (INR) 1,1, numération globulaire blanche 8600, 4 % d'éosinophiles, hémoglobine 11,8 g/dL, plaquettes 397,000. Les sérologies virales (IgM anti-VHA, AgHBs, IgM anti-HBc et anti-VHC) et auto-immunes (anticorps anti-nucléaire, anticorps anti-muscles lisses, anticorps anti-mitochondrial) étaient négatives, IgA 86 mg/ dL, IgM 60 mg/dL, IgG 567 mg/dL, hormone stimulant la thyroïde 7,69 µUI/mL, T libre4 1,0 ng/dL. L'imagerie par résonance magnétique et la cholangiographie ont montré un foie mesurant 17,5 cm et une vésicule biliaire contractée sans dilatation canalaire biliaire intra ou extrahépatique. La biopsie hépatique a montré une cholestase avec une inflammation caractérisée par une cholestase canaliculaire centrolobulaire marquée, de légers infiltrats neutrophiles des lobules et des voies portes avec des éosinophiles rares et des hépatocytes apoptotiques minimes (Fig. 1A). Il n’y avait pas d’infiltrats lymphoplasmocytaires significatifs ni de stéatose. Il est important de noter qu’aucune lésion des voies biliaires n’a été identifiée dans le matériel de biopsie. Il est intéressant de noter qu’une endothélialite focale était présente dans une veinule centrale (Fig. 1B). Seule une fibrose minime a été appréciée dans l'espace sinusoïdal par coloration au trichrome (Fig. 1C).

Elle a développé un prurit qui s'est aggravé malgré la prise d'acide ursodésoxycholique pendant 2 semaines. Ses symptômes cholestatiques ont persisté pendant un mois avant de disparaître lentement. (Fig. 2) Quatre mois après l'arrêt de la mifépristone, les symptômes du patient ont complètement disparu et les tests hépatiques sont devenus normaux (Tableau 1). Le nouveau défi n’a pas été effectué. La compilation du score de la méthode d'évaluation de la causalité Roussell Uclaf (RUCAM) a indiqué une causalité probable [7] (Tableau 2)

Discussion

Nous rapportons un troisième cas de lésion hépatique d'origine médicamenteuse (DILI) causée par la mifépristone. Comme les 2 cas précédents, la mifépristone a été prescrite pour le traitement de la maladie de Cushing. En utilisant le RUCAM mis à jour, le score indiquait une causalité probable [7] (Tableau 2). Aucun cas de lésion hépatique n’a été signalé lorsque la mifépristone a été prise comme contraception d’urgence. Notre patient prenait également du liraglutide, un inhibiteur peptidique de type glucagon, qui a été associé à un risque accru de lithiase biliaire, de cholécystite et de maladie biliaire lorsqu'il est utilisé pendant une durée plus longue et avec une perte de poids [8]. Cependant, aucun cas de DILI associé au sémaglutide n’a été rapporté [4] bien que son rôle dans ce cas ne puisse être totalement exclu.

The clinical course and pattern of liver injury of this patient and the 2 previously reported cases are similar [5, 6] (Table 3). All 3 patients were women, and the latency period was 90  days. Our patient developed increasing alkaline phosphatase before the onset of jaundice. These patients all experienced deep jaundice (bilirubin>20 mg/dL) et prurit. Le facteur R était faible (lésion hépatique hépatocellulaire cholestatique mixte) mais était<2 in only one case  (cholestatic liver injury) [9]. Prothrombin time was intact and none of the patients had mental status changes. All patients recovered, but the time from presentation to recovery was protracted; lasting 3 months for symptoms resolution, and 40 weeks for normalization of liver tests.

L'histologie de ce cas diffère quelque peu des rapports précédents. Les rapports de Funke et al. [5], et Shah et al. [6], décrivent une cholestase douce, généralement définie comme une cholestase sans activité nécro-inflammatoire significative. En revanche, l’histologie hépatique de notre patient montre une hépatite cholestatique avec une inflammation neutrophile et éosinophile significative qui accompagne la cholestase ainsi que de rares hépatocytes apoptotiques et une concentration sur l’ite endothéliale veinulaire centrale. L'histologie hépatique est cohérente avec le schéma biochimique de l'atteinte hépatique de ce patient. Mifépristone, également connue sous le nom de 11 -(4-(diméthylamino)phényl)-17 -(1-propynyl)estra-4,9-dien{{9 }}ol-3-one, est un stéroïde synthétique étrange. En ayant une structure de cycle 17-carbone, la mifépristone partage cette structure chimique fondamentale similaire aux stéroïdes anabolisants-androgènes synthétiques. En plus d'avoir un groupe phényl-aminométhyle sur le carbone 11, la mifépristone possède un groupe propynyle sur le carbone 17, ce qui en fait un stéroïde alkylé en C-17 [10] (Fig. 2).

Comme indiqué précédemment [3], le tableau clinique des lésions hépatiques liées à la mifépristone est presque identique à celui de la cholestase provoquée par les stéroïdes anabolisants/androgènes en ce qui concerne la latence, le schéma biochimique des lésions hépatiques et l'histologie. La durée de la cholestase observée dans les 3 cas de lésions hépatiques à la mifépristone est également similaire à l'évolution prolongée des stéroïdes anabolisants/androgènes [11-15]. L'endothélialite est généralement associée au rejet d'une allogreffe hépatique, à des lésions médiées par les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, à l'hépatite virale, au COVID{{ 4}} infection et hépatite radiologique [16, 17]. Cependant, l'utilisation de stéroïdes anabolisants a été traditionnellement associée à la complication de la péliose hépatique, une maladie dans laquelle la muqueuse endothéliale des sinusoïdes est perdue et de grands lacs remplis de sang forment des masses dans le parenchyme hépatique (18). L'observation d'une ite endothéliale chez notre patient pourrait fournir un lien mécanistique entre la mifépristone, ou les stéroïdes anabolisants en général, et le développement de complications vasculaires telles que la péliose.

Conclusion

En résumé, nous rapportons le troisième cas de lésion hépatique cholestatique associée à la mifépristone prescrite pour la prise en charge du syndrome de Cushing. Ce cas et les 2 autres cas signalés partagent des caractéristiques similaires ; Latence de 90- jours, ictère profond et récupération prolongée. Des cas supplémentaires de mifépristone ont été signalés dans la base de données FDA MedWatch. La mifépristone partage une structure chimique similaire à celle des stéroïdes anabolisants/androgènes synthétiques et il existe de nombreuses similitudes dans la présentation clinique des lésions hépatiques. L'observation d'une ite endothéliale sur la biopsie hépatique de notre patient pourrait fournir un lien mécanistique entre la mifépristone, ou les stéroïdes anabolisants en général, et le développement de complications vasculaires telles que la péliose.

Remerciements

Aucun

Contributions d'auteur

TAA A collecté et analysé les données, rédigé et approuvé la version finale du manuscrit. DRB A interprété l'histologie, rédigé et approuvé la version finale du manuscrit. RAW a comparé la structure biochimique de la mifépristone et des stéroïdes anabolisants, a rédigé et approuvé la version finale du manuscrit. AOM A collecté et analysé les données, rédigé et approuvé la version finale du manuscrit. T-LF a conçu l'étude, collecté et analysé les données, puis rédigé et approuvé la version finale du manuscrit. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

Financement

Aucun.

Disponibilité des données et du matériel

Les ensembles de données au cours et/ou analysés au cours de l’étude en cours sont disponibles auprès de l’auteur correspondant sur demande raisonnable.

Déclarations

Approbation éthique et consentement à participer

La CISR locale a renoncé à l'examen.

Consentement à la publication

Un consentement éclairé écrit a été obtenu du patient pour la publication de ce rapport de cas et de toutes les images qui l'accompagnent. Une copie du consentement écrit est disponible pour examen par le rédacteur en chef de cette revue.

Des intérêts concurrents

Les auteurs déclarent qu'ils n'ont aucun intérêt concurrent

Les références

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Note de l'éditeur

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