Inflammation médiée par l'ADN mitochondrial dans les lésions rénales aiguës et les maladies rénales chroniques

Lini Jin, 1 Binfeng Yu, 1 Ines Armando, 2 et Fei Han 1

1 Centre des maladies rénales, Premier hôpital affilié, École de médecine de l'Université du Zhejiang, Institut de néphrologie, Université du Zhejiang, Laboratoire clé de technologie de prévention et de contrôle des maladies rénales, Hangzhou, Zhejiang, Chine 2 Département de médecine, École de médecine et des sciences de la santé, The George Washington University, Washington, DC, USA La correspondance doit être adressée à Fei Han; hanf8876@zju.edu.cn

Reçu le 18 mars 2021 ; Accepté le 19 juin 2021 ; Publié le 30 juin 2021

Rédacteur académique : Stephan Immenschuh

Copyright © 2021 Lini Jin et al. Il s'agit d'un article en libre accès distribué sous la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation, une distribution et une reproduction sans restriction sur n'importe quel support, à condition que l'œuvre originale soit correctement citée.

L'intégrité et la fonction des mitochondries sont essentielles pour la physiologie rénale normale. L'ADN mitochondrial (ADNmt) a été largement préoccupant ces dernières années car ses anomalies peuvent entraîner une perturbation de la respiration aérobie, un dysfonctionnement cellulaire et même la mort cellulaire. En particulier, le nombre aberrant de copies d'ADNmt (ADNmt-CN) est associé au développement de lésions rénales aiguës et d'insuffisance rénale chronique, et l'ADNmt-CN urinaire montre le potentiel d'être un indicateur prometteur pour le diagnostic clinique et l'évaluation de la fonction rénale. Plusieurs sources de données suggèrent que l'ADNmt peut également déclencher une immunité innée, entraînant une inflammation et une fibrose rénales. Dans le mécanisme, l'ADNmt peut être libéré dans le cytoplasme sous stress cellulaire et reconnu par plusieurs mécanismes de détection de l'ADN, y compris le récepteur de type Toll 9 (TLR9), le stimulateur cytosolique cGAS de la signalisation des gènes d'interféron (STING) et l'activation de l'inflammasome, qui ensuite médient les cascades inflammatoires en aval. Dans cette revue, nous résumons les caractéristiques de ces voies de détection de l'ADNmt médiant les réponses inflammatoires et leur rôle dans la pathogenèse des lésions rénales aiguës, des maladies rénales chroniques non diabétiques et des maladies rénales diabétiques. En outre, nous mettons en évidence le ciblage des voies inflammatoires médiées par l'ADNmt en tant que nouvelle cible thérapeutique pour ces maladies rénales.

1. Introduction

Les mitochondries sont des organites à double membrane qui apparaissent dans presque toutes les cellules eucaryotes. En plus de la production d'adénosine triphosphate (ATP), les mitochondries participent à de multiples processus physiologiques, tels que la production de chaleur, l'homéostasie redox, la signalisation calcique, la voie de croissance et de mort cellulaire et l'immunité antimicrobienne [1, 2]. Compte tenu de son rôle essentiel dans la fourniture d'énergie, l'intégrité et le fonctionnement normal des mitochondries sont cruciaux pour le fonctionnement normal des cellules, en particulier dans les organes qui ont besoin de beaucoup d'énergie, comme le cœur et les reins. Lorsque les mitochondries sont blessées, une variété de composants mitochondriaux seront libérés dans le cytoplasme ou l'environnement extracellulaire et reconnus comme des modèles moléculaires associés aux dommages (DAMP) par les récepteurs de reconnaissance de formes (PRR), favorisant ainsi les réponses pro-inflammatoires en aval [3, 4 ]. Bien que de nombreux autres composants mitochondriaux tels que les peptides N-formyl, l'ATP et la cardiolipine puissent agir comme des DAMP mitochondriaux, nous nous concentrons sur l'ADN mitochondrial (ADNmt) dans cette revue.

L'ADNmt dérive du génome bactérien ancestral et a une structure circulaire à double brin, d'une longueur de 16,5 kb. Le nombre de copies d'ADNmt varie selon les différents types de cellules, allant de 100 à 10 000 [5]. L'ADNmt de mammifère code pour 11 ARN messagers qui peuvent être traduits en 13 protéines formant quatre complexes de phosphorylation oxydative (OXPHOS) [6]. Bien qu'un système de contrôle de qualité délicat ait évolué pour maintenir l'homéostasie mitochondriale [2], l'ADNmt est particulièrement vulnérable aux dommages oxydatifs par rapport à l'ADN nucléaire, en raison de sa localisation subcellulaire proche de la chaîne de transport d'électrons où les ROS sont générés et du manque d'histones protectrices. Les dommages ou mutations du génome mitochondrial peuvent entraîner une perturbation de la respiration aérobie, un dysfonctionnement cellulaire et même la mort cellulaire.L'accumulation de preuves suggère que l'ADNmt peut contribuer à l'activation de la réponse immunitaire innée qui agit comme la plaque tournante centrale de la pathogenèse de nombreuses maladies [7].

Figure 1 : Aperçu des voies de détection de l'ADNmt médiant les cascades inflammatoires. Dans des conditions de lésion cellulaire ou de stress, l'ADNmt aberrant est libéré des mitochondries et est reconnu par trois capteurs majeurs pour piloter les réponses immunitaires innées. Premièrement, TLR9 se lie à et est activé par l'ADNmt dans l'endosome facilitant le NF-κB en aval, conduisant à une expression régulée à la hausse de cytokines pro-inflammatoires telles que TNF- et IL-6. L'ADNmt cytosolique est également reconnu par le cGAS, ce qui entraîne la translocation de STING du RE vers l'appareil de Golgi, entraînant l'activation de TBK1-IRF3 et une expression accrue de l'IFN de type I. De plus, l'ADNmt mal localisé active également les PRR comme NLRP3, qui recrute l'ASC et la procaspase 1 pour former l'inflammasome et contribue au clivage de l'IL-1 et de l'IL-18 en leurs formes matures. ASC, protéine adaptatrice de la protéine de type speck associée à l'apoptose contenant un domaine de recrutement de caspase ; ATP, adénosine triphosphate ; cGAMP, guanosine monophosphate-adénosine monophosphate cyclique; cGAS, GAZ cyclique ; ER, réticulum endoplasmique ; GTP, triphosphate de guanosine ; IFN, interféron ; IRF3, facteur de régulation IFN 3 ; ADNmt, ADN mitochondrial ; PRR, récepteur de reconnaissance de formes ; STING, stimulateur des gènes de l'interféron ; TBK1, kinase de liaison TANK 1 ; TLR9, récepteur Toll-like 9.

L'insuffisance rénale aiguë (IRA) se caractérise par un déclin rapide de la fonction rénale, qui peut évoluer vers une insuffisance rénale chronique (IRC) et une insuffisance rénale terminale (IRT). Il reste un défi mondial pour sa morbidité et sa mortalité élevées [8, 9]. Les principales causes d'IRA sont l'ischémie rénale, la septicémie et la néphrotoxicité.La pathogénie de l'IRA et de l'IRC n'est toujours pas claire, bien qu'un rôle clé de l'inflammation prolongée ou excessive soit reconnu depuis longtemps. Dans le mécanisme, les lésions des cellules épithéliales tubulaires se sont avérées essentielles pour initier la réponse inflammatoire via l'activation des cellules immunitaires résidentes telles que les macrophages et les leucocytes infiltrants dans le rein, qui libèrent des médiateurs inflammatoires pour amplifier les cascades [10-13]. De plus, des études récentes ont démontré que les réponses inflammatoires associées à l'ADNmt étaient impliquées dans la pathogenèse de l'IRA et la progression de l'IRC [14–16].

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Dans cette revue, nous résumons les connaissances actuelles sur la façon dont l'ADNmt anormal stimule l'immunité innée et sur son rôle dans l'inflammation rénale et dans le développement de plusieurs maladies rénales, notamment l'IRA, l'IRC non diabétique et l'insuffisance rénale diabétique (DKD). De plus, nous avons mis en évidence le potentiel de l'ADNmt en tant que nouvel indicateur ainsi qu'une cible thérapeutique putative pour ces troubles.

2. Mécanismes de détection d'ADNmt

Bien que l'ADNmt soit un composant inhérent des mitochondries, il peut être reconnu dans le cytosol pour déclencher l'immunité innée par différents mécanismes car il est relativement isolé, comme le montre la figure 1. De plus, des preuves croissantes suggèrent également que des interactions sous-jacentes existent entre ces ADN- voies de détection.

2.1. ADNmt et récepteur Toll-Like 9 (TLR9). Les récepteurs de type Toll (TLR) appartiennent à des PRR hautement conservés qui jouent un rôle essentiel dans la reconnaissance des modèles moléculaires associés aux agents pathogènes (PAMP) et dans le déclenchement des réponses immunitaires innées et des cascades inflammatoires [17-19]. Parmi eux, TLR9 s'est révélé essentiel dans la détection de l'ADN bactérien, en particulier l'ADN cytosine-guanosine dinucléotide (CpG) non méthylé, pour provoquer une immunité innée [20, 21]. Mécaniquement, la liaison de TLR9 à l'ADN CpG bactérien est précédée de l'endocytose de bactéries étrangères et de la translocation subséquente de TLR9 du réticulum endoplasmique vers les vésicules endocytaires [19, 22, 23]. Dérivé évolutivement de l'ADN bactérien, l'ADNmt conserve ainsi des motifs CpG non méthylés ainsi que la capacité d'activer la voie TLR9 de manière parallèle [24].

Il a été démontré que l'interaction entre l'ADNmt et le TLR9 est impliquée dans le développement de divers troubles, tels que l'infarctus aigu du myocarde [25], le carcinome hépatocellulaire [26, 27], la stéatohépatite non alcoolique [28, 29] et les lésions pulmonaires stériles. [30, 31]. En règle générale, l'ADNmt mal localisé active la signalisation TLR9 et le facteur de différenciation myéloïde en aval 88 (MyD88), entraînant une expression régulée à la hausse du facteur nucléaire - (NF-) κB et d'autres facteurs pro-inflammatoires tels que le facteur de nécrose tumorale - et l'interleukine 6, pour amplifier l'inflammation et exagérer les dommages cellulaires [31]. En outre, il a été rapporté que l'ADNmt circulant stimule le TLR9 dans les neutrophiles polymorphonucléaires, puis facilite la voie p38-MAPK et contribue à la sécrétion des neutrophiles [4].

2.2. Voie de signalisation ADNmt et cGAS-STING. Au cours des dernières années, la guanosine monophosphate-(GMP-) cyclique adénosine monophosphate (AMP) (cGAMP) synthase (cGAS) a été identifiée comme un capteur d'ADN cytosolique important qui peut déclencher la signalisation de l'interféron de type I (IFN) dans les cellules de mammifères. Dans des conditions de stress cellulaire ou de lésion cellulaire, l'auto-ADN du noyau ou des mitochondries peut s'infiltrer dans le cytosol et sensibiliser le cGAS, qui convertit ensuite l'ATP et le GTP en GAMP cyclique, un second messager médiant l'activation du stimulateur des gènes de l'interféron ( PIQUER). Par la suite, les trafics STING stimulés de la membrane du réticulum endoplasmique à l'appareil de Golgi et interagissent avec la kinase IκB (IKK-) liée à la kinase TANK-binding kinase 1 (TBK1), qui phosphoryle le facteur régulateur de l'IFN 3 (IRF3) pour induire l'IFN de type I [32–35]. La voie de signalisation cGAS-STING a été largement reconnue comme la voie prédominante de détection de l'ADN et de défense immunitaire dans un certain nombre de maladies infectieuses causées par divers agents pathogènes.En outre, le cGAS agit comme la première ligne de défense antitumorale car il peut détecter l'ADN cytosolique des cellules présentatrices d'antigène ou des cellules tumorales et déclencher une réponse immunitaire antitumorale. La sénescence cellulaire, les maladies auto-immunes et l'insuffisance cardiaque sont également associées à l'activation cGAS-STING médiée par l'ADN.[36, 37].

L'ADNmt cytosolique est l'une des principales causes de l'activation de la voie cGAS-STING. À ce jour, il a été largement admis que la perméabilisation de la membrane externe mitochondriale (MOMP) dépendante de Bak/Bax initie la libération d'ADNmt et contribue ainsi à la voie de détection de l'ADN médiée par cGAS-STING. En 2018, un groupe australien utilisant la microscopie à feuille de lumière en réseau de cellules vivantes a découvert que des pores de Bak/Bax se formaient sur la membrane externe conduisant à l'extrusion de la membrane mitochondriale interne dans le cytosol, qui porte le génome mitochondrial [38]. Plus tard, un groupe au Royaume-Uni utilisant l'imagerie à superrésolution a montré que pendant la mort cellulaire, la perméabilisation de la membrane interne mitochondriale (MIMP) se produisait après MOMP et permettait l'efflfflfflux d'ADNmt [39]. D'autre part, une étude récente a montré que dans les cellules non apoptotiques, de petits fragments d'ADNmt étaient libérés à travers les pores de la membrane externe mitochondriale (MOM) formée par des oligomères de canaux anioniques dépendants de la tension (VDAC). Sous un stress oxydatif modéré, le squelette chargé négativement de l'ADNmt interagit directement avec le domaine N-terminal chargé positivement de VDAC1 pour faciliter l'oligomérisation de VDAC1 et augmenter la libération d'ADNmt, qui entraîne la réponse de signalisation IFN et contribue à la pathogenèse des maladies auto-immunes [40, 41 ]. De plus, Tigano et al. ont décrit que les cassures double brin de l'ADNmt (mtDSB) déclenchaient une réponse IFN de type I via un nouveau mécanisme de surveillance immunitaire intrinsèque par lequel la hernie formée par Bak et Bax libérait de l'ARN mitochondrial dans le cytoplasme et activait la voie de signalisation RIG-I – MAVS [42].

Le facteur de transcription mitochondrial A (TFAM) est une protéine essentielle requise pour la transcription et la réplication de l'ADNmt. Normalement, le TFAM, avec l'ADNmt et d'autres protéines, constitue un nucléoïde et régule son architecture, son abondance et sa ségrégation. West et al. ont révélé qu'une déficience en TFAM pouvait favoriser le stress mitochondrial et conduire à un conditionnement anormal de l'ADNmt, qui serait libéré dans le cytosol, puis déclencherait cGAS-STING pour déclencher une signalisation antivirale [43].

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2.3. ADNmt et Inflflammasomes. Les inflammasomes sont des complexes multiprotéiques et sont bien connus pour leurs rôles fondamentaux dans l'activité des caspases, l'immunité innée et la mort cellulaire. Les inflammasomes canoniques sont constitués de PRR, la protéine adaptatrice de la protéine speck-like associée à l'apoptose contenant un domaine de recrutement de caspase (CARD) (ASC) et la procaspase 1. Lors de l'activation par les PAMP ou les DAMP, les PRR assemblent et activent la caspase 1, qui favorise la maturation des cytokines pro-inflammatoires IL-18 et IL-1 , ainsi que le clivage de la gastrine D (GSDMD), conduisant à la pyroptose, une forme inflammatoire de nécrose régulée [44, 45]. Les récepteurs de type domaine d'oligomérisation de liaison aux nucléotides (NOD-) (NLR) et absents dans le mélanome 2- (AIM2-) comme récepteurs (ALR) sont deux des quinze PRR qui forment des inflammasomes. En particulier, l'inflammasome NLRP3 et l'inflammasome AIM2 ont été fréquemment liés à la signalisation de l'ADNmt.

L'inflammasome NLRP3 constitue une partie importante de la défense immunitaire innée contre diverses infections et participe à la physiopathologie de multiples maladies inflammatoires [46, 47]. La fuite d'ADNmt [48, 49], ainsi que d'autres stimuli tels que K plus efflfflfflux [50] et la production mitochondriale de ROS [51], est suffisante pour déclencher les cascades d'inflammasomes NLRP3. Plus précisément, l'ADNmt cytosolique se lie à l'inflammasome NLRP3 et l'active sous une forme oxydée [48]. D'autres preuves suggèrent également que l'ADNmt est libéré des mitochondries de manière dépendante de l'inflammasome NLRP3 [52]. Par conséquent, une rétroaction positive entre la libération d'ADNmt et l'activation de l'inflammasome NLRP3 peut renforcer le processus inflammatoire et aggraver les lésions tissulaires.

AIM2 détecte l'ADN double brin (ADNdb), plutôt que l'ADN ou l'ARN simple brin, et provoque l'assemblage et l'activation de l'inflammasome. L'ADNdb endogène dérivé de dommages à l'ADN induits par une irradiation ou une chimiothérapie a été impliqué dans la mort cellulaire médiée par l'inflammasome AIM2 [53–56]. En plus de «l'auto-ADN» cytosolique intracellulaire, l'ADNmt acellulaire sécrétoire et circulatoire de l'exosome est également suggéré pour contribuer à l'inflammation médiée par l'inflammasome AIM2 [57].

2.4. L'interaction entre les différentes voies de détection de l'ADNmt. Il a été démontré que la voie cGAS-STING et l'activation de l'inflammasome sont associées dans plusieurs ensembles, tels que les lésions pulmonaires aiguës [58] et les lésions d'ischémie-reperfusion hépatique (IRI) liées à l'âge [59]. Typiquement, l'axe cGAS-STING stimulé initie l'assemblage et l'activation de l'inflammasome via la signalisation IFN de type I [60, 61] ou K plus efflfflfflux induit par la translocation de STING vers le lysosome et la rupture lysosomale subséquente [62]. Dans la cardiomyopathie induite par le LPS, IRF3 phosphorylé par STING circule vers le noyau et augmente l'expression de NLRP3, fournissant le signal d'amorçage de l'activation de l'inflammasome [63]. Cependant, l'activation de l'inflammasome a été suggérée pour supprimer la voie cGAS-STING [64]. Wang et al. ont constaté qu'en réponse à une infection par le virus de l'ADN, l'activation canonique ou non canonique de l'inflammasome entraînait un clivage dépendant de la caspase-1 ou de la caspase-4, de la caspase-5 et de la caspase-11-du cGAS et réduisait Production d'IFN [65]. De plus, Banerjee et al. ont montré que le GSDMD activé par l'inflammasome AIM2 formait des pores sur la membrane cellulaire et induisait un efflfflfflux de K plus, provoquant une diminution du K plus intracellulaire qui sapait la capacité de liaison à l'ADN et l'activité enzymatique du cGAS [66]. Néanmoins, IL-1, le produit de l'activation de l'inflammasome et de la pyroptose, s'est avéré induire la libération d'ADNmt et activer la signalisation cGAS-STING qui protégeait les cellules contre l'infection par le virus à ARN [67]. Par conséquent, les relations positives et négatives complexes entre la voie cGAS-STING et l'activation de l'inflammasome restent insaisissables et nécessitent une enquête plus approfondie.

L'activation de l'inflammasome NLRP3 médiée par le TLR9-a été décrite dans plusieurs modèles de maladie [68–70]. Cependant, les mécanismes de cette interrelation ne sont pas complètement élucidés. En outre, les voies de signalisation cGAS-STING et TLR9 à détection d'ADN ont été suggérées dans des études limitées pour fonctionner en synergie dans la réponse immunitaire innée [71, 72].

Tableau 1 : Les altérations de l'ADNmt circulant et urinaire acellulaire et leurs corrélations avec les lésions rénales aiguës et les maladies rénales chroniques.

Remarque : AKI, lésion rénale aiguë ; CKD, maladie rénale chronique ; DKD, maladie rénale diabétique ; eGFR, taux de filtration glomérulaire estimé.

3. ADNmt et maladies rénales

3.1. ADNmt et AKI.L'importance de l'intégrité et de la fonction des mitochondries pour la fonction rénale normale a été universellement établie. En tant qu'indicateur clé de la fonction mitochondriale, des anomalies du nombre de copies d'ADNmt (ADNmt-CN) ont été fréquemment observées au cours du développement de l'IRA dans les modèles animaux et les essais cliniques, comme le montre le tableau 1. Dans le modèle murin de lésion rénale induite par le LPS, le L'ADNmt-CN des lysats de cellules entières a diminué [73], tandis que l'ADNmt-CN des extraits cytoplasmiques a augmenté [15], indiquant probablement qu'en cas de stress cellulaire, la réplication de l'ADNmt était restreinte mais que l'ADNmt préexistant continuait d'être libéré des mitochondries vers le cytosol. L'analyse de l'ADNmt circulant-CN a révélé que la concentration d'ADNmt dans le plasma avait tendance à augmenter, bien que de manière non significative, dans les modèles d'obstruction urétérale bilatérale (BUO) et d'ischémie-reperfusion chez la souris [16]. Comparé à l'ADNmt-CN circulant, l'ADNmt- (UmtDNA-) CN urinaire a un plus grand potentiel en tant qu'indicateur idéal de l'IRA en raison de son accessibilité, de sa corrélation avec la fonction rénale et de sa valeur prédictive pour le pronostic rénal [74–76]. Une étude cas-témoins sur le syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS) a montré qu'une augmentation de l'ADNmt circulant n'était pas liée à la fonction rénale, alors que le niveau d'ADNmt était corrélé à la sévérité de l'IRA. L'étude a également démontré que les cellules épithéliales tubulaires exprimaient des cytokines pro-inflammatoires en réponse à l'intervention de l'ADNmt [77].

Plusieurs études ont été menées pour évaluer si et comment l'ADNmt aberrant contribue à l'inflammation rénale et à l'apparition de l'IRA. Au début de 2008, Yasuda et al. ont montré que le déficit en TLR9 ou la suppression de TLR9 par un inhibiteur sélectif H154 protégeait les souris de l'IRA septique, comme en témoignent une survie accrue, une fonction rénale améliorée et une diminution de la libération de cytokines inflammatoires et de l'apoptose splénique [78]. En 2016, le même groupe a découvert que des souris injectées par voie intraveineuse avec des débris mitochondriaux exogènes présentaient des lésions rénales, des lésions mitochondriales et une production de cytokines, qui étaient inversées chez les souris Tlr9 KO ou par un prétraitement à la DNase [14]. Leurs résultats ont suggéré que l'ADNmt facilitait l'activation de TLR9 et contribuait à l'IRA septique. Cependant, la suppression globale de Tlr9 chez la souris n'a eu aucun effet protecteur sur les lésions rénales ischémiques [79, 80], tandis que la déficience spécifique du tubule rénal proximal ou l'inhibition de TLR9 a amélioré de manière significative les dommages et le dysfonctionnement rénaux après une ischémie rénale [81, 82]. Les différents résultats impliquent diverses fonctions de TLR9 en fonction des types de cellules spécifiques qui méritent une enquête plus approfondie. Dans l'IRA induite par le cisplatine, l'expression de cGAS et de STING est améliorée, accompagnée d'une phosphorylation accrue de TBK1 et p65 en aval, et d'une translocation de STING vers l'appareil de Golgi. L'épuisement de STING à l'aide de souris knock-out et l'inhibition pharmacologique de STING par C-176 ont tous deux atténué les réponses inflammatoires et amélioré le dysfonctionnement rénal. Cependant, les molécules classiques en aval, y compris l'IRF3 et les IFN de type I, sont restées inchangées, ce qui devait être davantage clarifié [15]. De plus, des dommages mitochondriaux et l'activation de l'inflammasome NLRP3 ont été décrits dans des modèles d'IRA causés par des produits de contraste. L'inhibition de la mitophagie médiée par la voie de la parkine PINK 1- a amélioré la génération de mt-ROS et l'activation de l'inflammasome NLRP3 dans une lignée cellulaire tubulaire proximale rénale humaine (cellule HK2),qui pourrait être atténuée par l'administration de MitoTEMPO, un antioxydant ciblant les mitochondries. Cependant, seul l'ADN nucléaire oxydé mais pas l'ADNmt a été analysé dans ce settin expérimentalg [83].

3.2. ADNmt et IRC non diabétique. De plus en plus de preuves suggèrent que l'ADNmt-CN est étroitement corrélé à la progression de l'IRC (tableau 1). Une diminution de la teneur en ADNmt a été observée dans le cortex rénal de rats partiellement néphrectomisés, un modèle CKD couramment utilisé [84]. L'étude Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) a montré qu'un niveau plus élevé d'ADNmt dans la couche leucocytaire était associé à une diminution de l'incidence de l'IRC indépendamment des facteurs de risque traditionnels tels que le diabète et l'hypertension [85]. En accord, une étude de cohorte récente impliquant 4812 patients atteints d'IRC a démontré qu'une diminution de l'ADNmt-CN dans le sang total était corrélée à une augmentation de la mortalité toutes causes confondues et des décès liés aux infections [86]. Le niveau d'ADNmt-CN dans les cellules sanguines est négativement corrélé à la survenue et au pronostic de l'IRC, alors que l'ADNmt-CN circulant acellulaire a tendance à être positivement corrélé aux lésions rénales [16]. Il convient de noter que l'ADNmt circulant acellulaire a également été détecté en abondance chez les individus en bonne santé [87]. Fondamentalement, le rôle de l'ADNmt circulant acellulaire n'est pas bien compris, car la qualité autre que la quantité d'ADNmt est rarement évaluée, et les dommages à l'ADNmt tels que l'oxydation, la fragmentation et la rupture peuvent être des déclencheurs plus directs pour agir comme DAMP. De plus, un UmtDNA élevé a été détecté chez les patients souffrant d'hypertension par rapport à celui des individus en bonne santé, et cette élévation était associée à des marqueurs de lésions rénales [88]. Dans une étude longitudinale, une analyse de 131 patients atteints d'IRC a montré qu'un UmtDNA inférieur au départ était lié à des résultats rénaux favorables à 6 mois [89]. De même, une étude observationnelle portant sur 32 patients IRC non diabétiques a montré que le niveau d'UmtDNA était corrélé au taux de déclin de la fonction rénale et prédisait le risque de doublement de la créatinine sérique ou le besoin de dialyse [90]. Cependant, dans une plus grande cohorte de 102 patients CKD non diabétiques, il n'y avait pas de corrélation significative entre le niveau d'UmtDNA et le taux de déclin de l'eGFR, bien que le niveau d'UmtDNA ait été associé à l'eGFR de base, à la protéinurie et aux dommages pathologiques [91]. Sur la base de ces résultats, il reste à déterminer si UmtDNA peut servir d'indicateur fiable de la progression de l'IRC.

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Des anomalies de l'ADNmt peuvent également favoriser l'inflammation et la fibrose rénales et favoriser la progression de l'IRC. Le dysfonctionnement mitochondrial associé au TFAM est impliqué dans le développement de diverses maladies rénales, notamment l'IRA induite par le cisplatine [92], l'IRC [93] et la maladie kystique rénale [94]. Chung et al. ont démontré que les souris avec knock-out conditionnel de Tfam dans les cellules des tubules rénaux présentaient une déplétion de l'ADNmt et une altération bioénergétique à 6 semaines et une fibrose rénale, une infiltration de cellules immunitaires et une azotémie à 12 semaines. Mécaniquement, le déficit en TFAM provoque un mauvais emballage de l'ADNmt et une fuite dans le cytosol, entraînant l'activation de la voie cGAS-STING et la régulation positive du NF-κB en aval qui sous-tend la fibrose rénale et l'inflammation dans la progression de la MRC [93].

Le dysfonctionnement mitochondrial et l'activation ultérieure de l'inflammasome NLRP3 ont été liés à une lésion tubulaire rénale et à une fibrose tubulo-interstitielle dans des modèles murins de surcharge d'albumine et des cellules épithéliales tubulaires humaines traitées à l'aldostérone [95, 96]. Dans les modèles CKD de néphrectomie et d'obstruction urétérale unilatérale (UUO), le knock-out Nlrp3 a amélioré les anomalies morphologiques mitochondriales et la réduction de l'ADNmt-CN, atténuant ainsi la fibrose rénale [97, 98]. De même, l'administration de cyclosporine A (CSA), un inhibiteur du pore de transition de perméabilité mitochondriale (mPTP), a également atténué les dommages mitochondriaux et l'activation de l'inflammasome NLRP3 [95]. Les premières études ont démontré que des fragments d'ADNmt pouvaient être libérés dans le cytosol par mPTP, et que la CsA empêchait l'ouverture des pores et la libération ultérieure d'ADNmt [99, 100].Pris ensemble, ces résultats suggèrent que l'ADNmt cytosolique contribue à la progression de l'IRC via l'activation de l'inflammasome NLRP3.

3.3. ADNmt et maladie rénale diabétique (DKD). La DKD est la principale cause d'IRC et d'IRT dans le monde. Les patients DKD sont prédisposés aux maladies cardiovasculaires, aux infections et à la mortalité [101]. Néanmoins, la pathogenèse de la DKD est encore insaisissable. Les complications du diabète dans des organes autres que le rein, telles que la rétinopathie diabétique [102], la neuropathie périphérique diabétique [103] et les affections cutanées [104] ont été associées à un dysfonctionnement mitochondrial et à des modifications de l'ADNmt. L'implication du stress oxydatif et des dommages à l'ADNmt est également progressivement reconnue comme un facteur clé sous-jacent au développement de la DKD. Il y a environ 20 ans, des dommages oxydatifs à l'ADNmt induits par l'hyperglycémie ont été trouvés impliqués dans la néphropathie diabétique (DN), comme en témoigne l'augmentation de l'expression de 8-OHdG et la suppression ultérieure de l'ADNmt [105, 106]. En utilisant la chromatographie en phase gazeuse et la spectrométrie de masse, Sharma et al. ont constaté que la plupart des métabolites urinaires exprimés de manière différentielle chez les patients DKD par rapport à ceux des individus sains étaient liés aux fonctions mitochondriales. La réduction de l'ADNmt dans les exosomes urinaires, qui reflétait les niveaux d'ADNmt intrarénal, a confirmé davantage les dommages mitochondriaux dans la DKD [107]. De plus, les niveaux d'ADNmt dans les surnageants d'urine étaient corrélés négativement avec les niveaux d'ADNmt intrarénal et pourraient servir d'indicateur potentiel de la sévérité de la fibrose interstitielle chez les patients diagnostiqués pathologiquement avec DN [108]. Cependant, l'altération de l'ADNmt du sang périphérique chez les patients DKD est controversée. Une première étude a révélé une augmentation de l'ADNmt-CN dans le sang périphérique chez les patients diabétiques de type -2 atteints de néphropathie, par rapport à celle des patients sans néphropathie et chez les témoins sains [109], alors qu'un autre résultat a récemment montré un faible ADNmt-CN dans le sang périphérique. chez les patients DN [110]. Par conséquent, des études à grande échelle et à long terme sont encore nécessaires pour déterminer l'importance des modifications de l'ADNmt dans le sang périphérique chez les patients DKD.

Un taux élevé de glucose a régulé négativement l'ADNmt intracellulaire dans les cellules endothéliales et les podocytes murins et a facilité la libération d'ADNmt dans la circulation qui a filtré à travers le rein et déclenché une inflammation rénale chronique [111]. Cependant, les cellules mésangiales humaines traitées avec du glucose élevé ont montré une teneur élevée en ADNmt cellulaire, une accumulation de ROS et une fragmentation mitochondriale accrue [112]. Après cela, un excès de ROS a causé des dommages à l'ADNmt et activé la voie TLR9, comme en témoigne l'expression accrue de NF-κB et MYD88 [113]. Il a également été suggéré que le contenu altéré de l'ADNmt et les dommages à l'ADNmt se produisaient plus tôt que le dysfonctionnement bioénergétique.Ces résultats indiquent que la modification de l'ADNmt dans les cellules mésangiales peut contribuer au développement de la DKD.

4. Cibles thérapeutiques et perspectives d'avenir

Une série de mécanismes intracellulaires, y compris le nettoyage des mt-ROS, la biogenèse mitochondriale, la mitophagie et la réparation de l'ADNmt, font partie du système de contrôle de la qualité mitochondrial, qui fonctionne en synergie pour maintenir l'homéostasie mitochondriale [2]. Étant donné que l'étape d'amorçage commune des voies de détection de l'ADNmt médiant les réponses inflammatoires est l'endommagement ou la libération de l'ADNmt, on peut théoriser que les stratégies de protection spécifiques à l'ADNmt ou aux mitochondries peuvent être des choix préférés pour le traitement des lésions rénales, comme le montre le tableau 2. Premièrement, il a été démontré que plusieurs antioxydants ciblant les mitochondries, tels que le mésylate de mitoquinol (MitoQ), le SS -31 ou le plastoquinol décyl rhodamine 19 (SkQR1), atténuent efficacement l'accumulation de ROS et les lésions rénales et favorisent la récupération de la fonction rénale [114– 117]. Dans l'IRA induite par l'IR, l'administration de MitoTEMPO, un piégeur spécifique du superoxyde mitochondrial, atténue les dommages et l'inflammation mitochondriales, en partie en sauvant la diminution de la transcription du TFAM et la déplétion de l'ADNmt causée par un excès de mt-ROS [118].De plus, le traitement au diazoxide, un ouvreur de canal KATP mitochondrial, s'est également avéré réduire l'accumulation de ROS et l'oxydation de l'ADNmt et ainsi améliorer les lésions ischémiques rénales.[119].

Les mitochondries sont constamment renouvelées en éliminant les anciennes ou endommagées par la mitophagie et en produisant de nouvelles mitochondries fonctionnelles par la biogenèse mitochondriale. Le coactivateur gamma du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (PGC-1) est le régulateur principal de la biogenèse mitochondriale et est fortement exprimé dans le rein, ce qui en fait une cible thérapeutique potentielle pour différentes maladies rénales [120, 121]. Le traitement au formotérol, un 2-agoniste adrénergique spécifique, a stimulé la biogenèse mitochondriale et facilité la récupération de la fonction rénale via une régulation à la hausse de la PGC1- après une IRA induite par l'IR chez la souris [122].De plus, l'agonisme des récepteurs 5-hydroxytryptamine 1F (5-HT1F) a également augmenté les niveaux de transcription PGC1- et restauré l'expression des protéines mitochondriales et de l'ADNmt-CN altéré par l'IRA[123, 124].

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Cependant, il manque encore des traitements ciblant directement l'ADNmt [125, 126]. Malgré la capacité d'auto-réparation limitée de l'ADNmt par rapport à celle de l'ADN du noyau, plusieurs mécanismes de réparation de l'ADNmt ont déjà été déterminés, y compris la réparation par excision de base, la réparation des cassures de l'ADN, la réparation des mésappariements et la recombinaison homologue (RH) [127, 128]. . Dans le rein, certaines molécules clés impliquées dans le maintien de l'ADNmt ont également été identifiées, telles que la polymérase et TWNK [129, 130]. De plus, la 8- hydroxylamine ADN glycosylase (OGG1), une protéine de réparation de l'ADNmt, était élevée dans les reins des souris atteintes d'IRA septique [131]. En outre, la protéine de liaison à la boîte Y 1 (YBX1), qui a médié la réparation de l'ADNmt de mésappariement, a été régulée positivement dans les reins des patients CKD et DKD et des modèles de souris UUO [132]. De plus, une étude récente sur la polyarthrite rhumatoïde a révélé que l'inhibition de MRE11A, une nucléase de réparation de l'ADN située dans les mitochondries, entraînait l'oxydation et la translocation de l'ADNmt, déclenchant l'assemblage de l'inflammasome et l'inflammation des tissus, qui étaient inversées par la surexpression de MRE11A [133]. Cependant, il reste à déterminer si des interventions sur les protéines de réparation de l'ADNmt feraient une différence dans la progression de l'IRA et de l'IRC. En outre,la suppression de la libération d'ADNmt semble être une autre option pour limiter l'inflammation en aval, en tenant compte des mécanismes déjà dévoilés, notamment le MOMP dépendant de Bak/Bax, les pores formés par des oligomères VDAC et le mPTP.

La technologie de détection de l'ADNmt-CN est un autre problème notable. Jusqu'à présent, la méthode la plus largement utilisée pour mesurer l'ADNmt-CN est la réaction quantitative en chaîne par polymérase (qPCR), en calculant le rapport du nombre de copies d'un gène mitochondrial à celui d'un gène nucléaire [134]. La limitation de la qPCR pour la mesure de l'ADNmt-CN est qu'elle ne peut quantifier qu'un nombre de copies relatif. Récemment, la PCR numérique (dPCR) est apparue comme une nouvelle méthode pour quantifier l'ADNmt absolu [90, 91]. D'autres méthodes telles que le test basé sur la PCR normalisée par plasmide et les puces à ADN ont également été essayées pour estimer l'ADNmt-CN [85, 86]. Donc,plus de progrès technologiques sont nécessaires à l'avenir pour la haute précision et la commodité de la mesure de l'ADNmt-CN.

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En conclusion, le dysfonctionnement mitochondrial et l'anomalie de l'ADNmt sont associés à l'IRA et à l'IRC, et l'ADNmt-CN peut être un biomarqueur potentiel pour l'évaluation des lésions rénales et pour la prédiction du pronostic rénal. De plus, la fuite d'ADNmt dans le cytoplasme peut déclencher une immunité innée via plusieurs mécanismes de détection de l'ADN, notamment la signalisation de l'inflammasome TLR9, cGAS-STING et NLRP3/AIM2, ainsi que les interactions entre ces voies, entraînant une inflammation et une fibrose rénales qui sont impliquées dans la pathogenèse de l'IRA, de l'IRC non diabétique et de la DKD. FDe plus, les stratégies ciblant l'inflammation médiée par la voie de détection de l'ADNmt, y compris l'utilisation d'antioxydants ciblant les mitochondries, les inhibiteurs de STING ou de TLR9, l'amélioration de la biogenèse mitochondriale ou de la dégradation de l'ADNmt et la réduction de la libération d'ADNmt, peuvent être des thérapies prometteuses pour ces maladies rénales.

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