Néphrotoxicité des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire : une analyse de disproportionnalité de 2013 à 2020

Néphrotoxicitése produit occasionnellement pendant le traitement parinhibiteurs de points de contrôle immunitaires(ICI). Peu d’études connexes comparent les différences entre ces médicaments. Cette étude visait à caractériser systématiquement la néphrotoxicité après l'initiation de l'ICI. Les données ont été extraites de la base de données FAERS (Adverse Event Reporting System) de la FDA américaine. Analyse de la disproportionnalité, y compriscomposants d'information(IC) et les rapports de cotes (ROR) ont été réalisés pour déterminer la toxicité rénale potentielle des ICI. Au total, 7 204 rapports d'événements indésirables (EI) rénaux ont été identifiés dans la base de données FAERS. Les EI rénaux ont été les plus fréquemment rapportés avec le nivolumab (46,84 %). Des signaux forts ont été détectés chez des patients de sexe masculin associés à des ICI. Lors de l'application clinique des ICI, une attention particulière doit être accordée aux patients, en particulier aux patients de sexe masculin, présentant une lésion rénale aiguë, une néphrite, une néphrite auto-immune et d'autres EI néphrotoxiques. L'utilisation d'ICI est susceptible d'aggraver leur état.

Mots clés:événements indésirables ; Système de notification des événements indésirables ; analyse de disproportionnalité ; inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ; néphrotoxicité

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Introduction

Inhibiteurs de points de contrôle immunitaires(ICI) constituent une nouvelle classe de médicaments utilisés dans le traitement du cancer. Ils ont rapidement gagné en popularité grâce à leur capacité à améliorer les résultats cliniques dans un grand nombre de types de cancer (Wrangle et al. 2018). La voie de la protéine 1 de mort cellulaire programmée par les points de contrôle immunitaire (PD-1/PD-L1) et la protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) ​​ont agi comme un rôle de « frein » dans la fonction immunitaire et ont suggéré que l’inhibition du point de contrôle immunitaire peut réactiver les cellules T et éliminer efficacement les cellules cancéreuses (Ljunggren et al. 2018). De plus en plus de preuves indiquent que l'inhibition de la PD-1 favorise une réponse immunitaire efficace contre les cellules cancéreuses (Messenheimer et al. 2017). De plus, le développement d'inhibiteurs de point de contrôle PD-L1 a modifié le paysage du traitement du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), avec deux approbations de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour des inhibiteurs de PD-1 pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC). traitement de deuxième intention (Sacher et Gandhi 2016). Concernant les manifestations cliniques du CTLA-4, le traitement de première intention par nivolumab plus ipilimumab a entraîné une durée de survie globale plus longue que la chimiothérapie chez les patients atteints de CPNPC, indépendamment du niveau d'expression de PD-L1 (Hellmann et al. 2019 ).

Cependant, lerisque d'événements indésirablesLes EI des ICI ont attiré l’attention dans la pratique clinique.Néphrotoxicitéest un EI très courant. Elle peut provoquer des événements graves, voire mortels, si les médecins ne la reconnaissent pas et ne la traitent pas rapidement. Les événements indésirables d'origine rénale sont rares, avec une incidence estimée à 2 % avec les anti-PD-1/PD-L1 et à 5 % avec les thérapies combinées dans une revue des essais publiés de phase 2 et 3, mais dans des études plus récentes. ont suggéré que l’incidence des lésions rénales aiguës est plus élevée que celle initialement signalée (Li et al. 2021).

Dans cette étude, une analyse de disproportionnalité a été menée pour caractériser et évaluer la néphrotoxicité associée aux schémas thérapeutiques ICI à l'aide des données sur les EI dans l'enquête FDA Adverse.Système de rapport d'événements(FAERS). Bien que les données de la base de données FAERS puissent manquer d’informations cliniques détaillées, cette approche peut aider à découvrir d’éventuelles associations médicamenteuses-toxicité.

Matériels et méthodes

Conception de l’étude et sources de données

Cette étude rétrospective de pharmacovigilance est une analyse de disproportionnalité basée sur la base de données FAERS, une collection de rapports d'EI rédigés par des consommateurs, des prestataires de soins de santé, des fabricants de médicaments et autres. Il permet la détection du signal et la quantification de l'association entre les médicaments et les rapports d'EI (Min et al. 2018). Les données d’entrée de cette étude proviennent de la diffusion publique de la base de données FAERS, couvrant la période du premier trimestre 2013 au deuxième trimestre 2020.

Procédure

Les médicaments étudiés comprenaient des anticorps ciblant PD{{0}} (nivolumab et pembrolizumab), PD-L1 (atezolizumab, nivolumab et durvalumab) et CTLA-4 (ipilimumab et tremelimumab). Des noms génériques et des noms de marque ont été utilisés pour identifier les dossiers associés aux ICI car il n'existe pas de système de codage uniforme pour les médicaments. Cette étude a inclus tous les troubles rénaux (hors néphropathies) (code 10038430 du Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)) et toutes les néphropathies (code MedDRA 10029149) selon MedDRA version 23.0. Dans la base de données FAERS, chaque rapport est codé à l'aide des termes préférés (PT) de MedDRA, la terminologie médicale internationale développée par le Conseil international pour l'harmonisation des exigences techniques pour l'enregistrement des produits pharmaceutiques à usage humain.

analyses statistiques

La disproportion apparaît lorsqu’un médicament est associé à un EI spécifique dans les études de pharmacovigilance. Des tableaux de contingence deux par deux ont été utilisés pour compter les déclarations d'EI des médicaments suspectés et d'autres médicaments (Tableau 1). Deux méthodes d'exploration de données, les rapports de cotes (ROR) et les réseaux neuronaux de propagation de confiance bayésienne (BCPNN) des composants d'information (CI), ont été utilisées pour calculer la disproportionnalité.

et ij {{0}}, je=1,=2, j=1 et=2 ; C est le nombre total de rapports dans la base de données, Cij est le nombre de combinaisons entre les médicaments ICI (i) et la réaction de néphrotoxicité (j), Ci est le nombre total de rapports sur les médicaments ICI (i) dans la base de données et Cj est le nombre total de rapports sur la réaction de néphrotoxicité (j) dans la base de données. Le signal était considéré comme significatif si la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % (ROR025) était supérieure à 1, ou si la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % de la composante informationnelle (IC025) était supérieure à 0. Toutes les analyses ont été effectuées. avec SAS version 9.4 et R version 3.6.3. L’approbation éthique et le consentement à participer ne sont pas applicables.

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