Sénescence neurogliale, synucléinopathie et potentiel thérapeutique des sénolytiques dans la maladie de Parkinson, partie 3

Concernant la pathologie de la MP, la caspase activée -1 clive la synucléine en une forme tronquée très susceptible de former les agrégats insolubles caractéristiques des corps de Lewy (Wang et al., 2016).

En vieillissant, de nombreuses personnes constatent que leur mémoire commence à décliner. Cela peut entraîner toute une série de problèmes, notamment des rendez-vous oubliés, des noms de membres de la famille proche et même des anniversaires importants. Cependant, des recherches récentes suggèrent que les changements pathologiques associés à la MP (maladie de Parkinson) pourraient avoir un impact positif sur la mémoire.

La MP est une maladie neurodégénérative qui provoque la mort des neurones dans une zone spécifique du cerveau. La mort dans ce domaine peut avoir des conséquences sur de nombreux aspects de la fonction cognitive, notamment sur la mémoire. Cependant, les changements pathologiques de la MP peuvent avoir des effets positifs sur la mémoire.

Dans le cadre de recherches sur la maladie de Parkinson, une substance dans le cerveau appelée « corps de Lewy » a été découverte, qui sont de petites structures formées par une agrégation anormale de protéines. Ces petits corps apparaissent principalement dans le cerveau des patients parkinsoniens, mais ne sont pas directement liés aux problèmes de mémoire qui surviennent aux stades précoces et intermédiaires de la maladie de Parkinson.

Des recherches récentes suggèrent que les corps de Lewy présents dans le cerveau des patients parkinsoniens pourraient protéger leur mémoire dans une certaine mesure. En particulier en termes de mémoire visuospatiale, les patients parkinsoniens peuvent avoir certains effets protecteurs. En effet, ces corps activent et améliorent des zones spécifiques de la fonction de mémoire. Bien que cette recherche en soit encore à ses balbutiements, il est clair qu’il existe un lien entre la pathologie de la MP et la mémoire.

Dans l’ensemble, même si les patients parkinsoniens peuvent être confrontés à de nombreux problèmes cognitifs et vitaux, la recherche suggère que la présence de corps de Lewy dans le cerveau des patients parkinsoniens pourrait avoir un impact positif sur la mémoire visuospatiale. Bien que cette étude en soit encore à sa phase exploratoire, elle constitue un bon point de départ pour de futures recherches visant à comprendre l’impact de la pathologie de la MP sur la cognition humaine. Cela montre également que nous devons rester optimistes et que même si la MP peut nuire à nos vies, nous ne devons pas renoncer à notre mémoire ou à toute autre capacité cognitive. On voit que nous devons améliorer la mémoire, et Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire, car Cistanche deserticola peut également réguler l'équilibre des neurotransmetteurs, comme en augmentant les niveaux d'acétylcholine et de facteurs de croissance. Ces substances sont très importantes pour la mémoire et l'apprentissage. En outre, Cistanche deserticola peut également améliorer la circulation sanguine et favoriser l'apport d'oxygène, ce qui peut garantir que le cerveau reçoive suffisamment de nutriments et d'énergie, améliorant ainsi la vitalité et l'endurance du cerveau.

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Il existe des preuves in vitro solides selon lesquelles la synucléinopathie activée par l'inflammasome et induite par la caspase-1-est cytotoxique (Wang et al., 2016 ; Ma et al., 2018). Il a également été démontré que la caspase -1 tronque la -synucléine à l'extrémité C-terminale dans le modèle de souris transgénique protéolipide protéine -synucléine (PLP-SYN) de MSA, ce qui favorise l'agrégation de la -synucléine, les déficits moteurs et une réduction de la tyrosine hydroxylase. -neurones positifs dans la substance noire (Bassil et al., 2016).

De plus, l'inhibiteur de la caspase-1 VX-765 est neuroprotecteur dans le modèle murin PLPSYN (Bassil et al., 2016). Une troncature de type caspase de l'extrémité C-terminale de la -synucléine a été découverte et caractérisée dans d'autres modèles de MP de souris transgéniques, de cultures cellulaires et de virus adéno-associés recombinants injectés à des rats (Li et al., 2005 ; Liu et al., 2005 ; Ulusoy et al., 2010).

La -synucléine tronquée ainsi que la -synucléine complète ont été largement observées dans les cerveaux post-mortem de patients parkinsoniens et de patients atteints de démence à corps de Lewy (Suzuki et al., 2018).

Par conséquent, lorsque les microglies et les astrocytes sont exposés au stress oxydatif chronique lié au vieillissement, ils progressent vers la libération du SASP pro-inflammatoire et convertissent la WT-synucléine en espèces toxiques liées à la MP. La névroglie sénescente stimule les neurones de la neurodégénérescence et contribue à la pathologie précoce. Par exemple, lorsque des neurones sains sont co-cultivés avec des névroglies sénescentes, ils subissent une réduction de leur fonction, de leur maturation synaptique, de leur plasticité synaptique, de la taille de leurs vésicules synaptiques et d'une perturbation de l'homéostasie neuronale (Bussian et al., 2018 ; Han et al., 2020 ; Limbad et coll., 2020 ; Sheeler et coll., 2020).

Les facteurs impliqués dans les dommages neuronaux sénescents à médiation neurogliale comprennent la sécrétion proinflammatoire, la sécrétion réduite de facteurs neurotrophiques, la sécrétion réduite de glutathion et la capacité réduite à éliminer la -synucléine extracellulaire (Rodriguez et al., 2015 ; Burtscher et Millet, 2021).

En outre, il a été démontré que la suppression de la névroglie sénescente des modèles de neurodégénérescence atténue la gliose réactive et la mort neuronale tout en préservant la physiologie organique normale (Chinta et al., 2018 ; Salas et al., 2020).

La dégénérescence des neurones dopaminergiques dans la MP peut initier un cycle d'auto-propagation de stress oxydatif, de neuroinflammation, de sénescence neurogliale, d'activation neurogliale et de mort neuronale. Les neurones dopaminergiques blessés et dégénératifs de la MP libèrent des fibrilles de synucléine insolubles, de l'ATP, des MMP-3 , et la neuromélaninine dans l'espace extracellulaire (He et al., 2021).

Pour maintenir l'homéostasie cérébrale, les microglies et les astrocytes sont invités à absorber les débris cellulaires des neurones dégénérés et à initier les réponses ultérieures au stress inflammatoire et oxydatif.

Bien que ces actions de la névroglie soient nécessaires et bénéfiques dans un état non pathologique, lorsqu'elles ne peuvent plus lutter contre la vague de dégénérescence, le cycle devient auto-amplifié et destructeur.

Les effets de l'absorption neurogliale de la -Synucléine et de l'activation par la -Synucléine

Les neurones sécrètent de la -synucléine dans l'espace extracellulaire de manière exosomale et calcium-dépendante (Emmanouilidouet al., 2010). Le taux de sécrétion de -synucléine des neurones et des neuroblastomes dans l'espace extracellulaire, ainsi que la concentration d'agrégats de -synucléine insolubles sécrétés, augmentent en cas de mauvais repliement et de dommages des protéines induits par le stress cellulaire (Jang et al., 2010).

La synucléine endommagée et aberrante est sécrétée dans l'espace extracellulaire sous stress par exocytose plutôt que dans les exosomes (Jang et al., 2010). La synucléine extracellulaire sauvage et mutante peut être absorbée par les neurones ou les cellules gliales via l'endocytose et transmise entre les cellules gliales et les neurones, même sous forme agrégée, conduisant à la propagation des corps de Lewy (Lee et al., 2011, 2014).

Les oligomères extracellulaires de synucléine non mutés provoquent une réponse inflammatoire de la microglie via l'activation paracrine du récepteur Toll-like 2 (TLR2) (Kim et al., 2013 ; Lee et al., 2014). De plus, la -synucléine extracellulaire peut agir comme des modèles moléculaires associés aux dommages (DAMP) pour activer d'autres récepteurs microgliaux et voies intracellulaires, tels que le récepteur gamma Fc IIB (Fc RIIB) et la voie NF-κB (Kam et al., 2020).

L'activation de ces récepteurs et voies entraîne une réduction de la phagocytose microgliale, une réponse inflammatoire régulée positivement, une nitration de -synucléine et une libération accrue de ROS (Zhang et al., 2007 ; Kam et al., 2020 ; Mavroeidi et Xilouri, 2021).

Un débat animé sur la question de savoir si les microglies activées sont nocives ou bénéfiques remonte à plus de 20 ans (Streitet al., 1999). Dans la MP, les microglies activées de manière chronique augmentent la susceptibilité neuronale à la neurodégénérescence.

Les microglies sénescentes en permanence diffèrent des microglies activées de manière transitoire. Les microglies sont activées de manière transitoire en réponse à une lésion cérébrale et régulent simultanément à la hausse les gènes pro-inflammatoires et anti-inflammatoires (Osman et al., 2020).

Cependant, les microglies chroniquement activées qui sont couramment observées dans la neurodégénérescence semblent différer significativement des microglies sénescentes uniquement sur le plan sémantique (Lull et Block, 2010 ; Woodburn et al., 2021). Naturellement, il existe de légères différences entre les microglies sénescentes et chroniquement activées, mais elles semblent être fonctionnellement très similaires dans la MP.

Nous émettons l'hypothèse que les destins sénescents, activés de manière chronique ou transitoire reflètent l'hétérogénéité des populations microgliales et les effets des microenvironnements microgliaux individuels (Masuda et al., 2020 ; Tan et al., 2020). Fonctionnant selon cette hypothèse, certaines microglies sénescentes pourraient adopter un phénotype activé de manière chronique en raison d'un milieu neurodégénératif précoce et contribuer au développement ultérieur de la neurodégénérescence de manière chronique (Masuda et al., 2020).

Les microglies activées de manière chronique contribuent au développement précoce de la MP en réponse à l'interaction avec la -synucléine et restent activées de manière chronique tant que la -synucléine est présente. Par exemple, un modèle de souris in vivo qui surexprimait la -synucléine humaine de pleine longueur, de type sauvage, sous la le promoteur murin Thy-1 a connu une activation permanente de la microglie (Chesselet et al., 2012).

Les microglies activées sont apparues pour la première fois dans les striata à l'âge d'un mois et dans le SNpc vers l'âge de 5 mois, avant que des lésions neuronales ne soient observées (Chesselet et al., 2012). Les personnes présentant un comportement de sommeil idiopathique à mouvements oculaires rapides (IRBD) constituent une population intéressante pour étudier les caractéristiques précliniques de la MP. Neuf personnes sur dix atteintes d'IRBD reçoivent un diagnostic de MP dans les 14 ans suivant le diagnostic d'IRBD (Iranzo et al., 2016).

La pathologie est étonnamment similaire entre les deux maladies. Par exemple, la 18F-DOPA striatale est réduite chez 90 % des patients IRBD, associée à une activation unilatérale des microglies dans le SNpc, ce qui est cohérent avec une MP précoce (Ouchi, 2017).

Ces observations sont en corrélation avec l'idée selon laquelle l'inflammation due à des microglies activées de manière chronique facilite le passage de l'IRBP à la MP au fil du temps. En effet, les cerveaux post-mortem de la maladie de Parkinson contiennent des quantités substantielles de microglies et d'astrocytes pro-inflammatoires dans les mêmes zones affectées par la -synucléinopathie (Freund et al., 2012 ; Chinta et al., 2018 ; Brás et al., 2020 ; Harms et al., 2021). .

La synucléine extracellulaire endocytosée par les astrocytes provoque la libération de sécrétions pro-inflammatoires et neuroinhibitrices, telles que le GFAP, les cytokines, les chimiokines et le protéoglycane chondroïtine sulfate (Vieira et al., 2020). Cependant, il existe certaines preuves que l'absorption de la -synucléine par les astrocytes suit la liaison de la -synucléine aux récepteurs des astrocytes pour stimuler les sécrétions pro-inflammatoires (Vieira et al., 2020).

La synucléine endocytosée dans les astrocytes provoque une perturbation de l'homéostasie du Ca2+ et des mitochondries, un stress oxydatif et des taux élevés de glutathionperoxydase (Mavroeidi et Xilouri, 2021). Les astrocytes peuvent héberger des agrégats de -synucléine insolubles (Lee et al., 2010).

L'absorption des agrégats de -synucléine par les astrocytes est initialement un mécanisme de protection qui vise à éliminer la protéine toxique (Booth et al., 2017). Cependant, l'inclusion pathologique peut provoquer un dysfonctionnement lysosomal, peut rester dans les astrocytes et, par conséquent, s'accumuler et provoquer des dommages cellulaires (Booth et al., 2017). Les astrocytes ont une susceptibilité unique à devenir sénescents en réponse au stress cellulaire.

En réponse au stress oxydatif, les astrocytes deviennent sénescents avant les fibroblastes, les neurones et éventuellement les microglies (Bitto et al., 2010 ; Chinta et al., 2018). Dans le tissu PD SNpc post-mortem, le seul type de cellule surveillé à présenter une réduction de la lamine nucléaire B1 par rapport au tissu SNpc témoin était les astrocytes (Chinta et al., 2018). Les niveaux réduits de lamine B1 sont un biomarqueur de longue date de la sénescence cellulaire (Freund et al., 2012).

Cependant, les microglies constituent la première ligne de défense en réponse aux blessures et au stress oxydatif. Elles migrent rapidement vers la zone blessée pour initier la phagocytose et s'activent rapidement. Peu de temps après, les microglies recrutent des astrocytes pour s'activer, libérer des facteurs pro-inflammatoires et favoriser l'excitotoxicité induite par le glutamate (Liddelow et al., 2017 ; Iovino et al., 2020 ; Liu et al., 2020 ; Matejuk et Ransohoff, 2020).

Si ce même schéma est observé dans l'activation neurogliale chronique liée à la neurodégénérescence, alors les microglies deviendraient « sénescentes » en premier. Même si les astrocytes deviennent sénescents avant leurs voisines cellulaires, l’effet spectateur assure la propagation de la sénescence à d’autres types de cellules (Nelson et al., 2012).

Les effets de l'exposition neurogliale aux fibrilles de synucléine préformées

Il existe trois espèces morphologiques de -synucléine. Du plus petit au plus grand, ce sont des monomères, des oligomères et des fibrilles. Les principaux composants pathologiques des corps de Lewy sont les fibrilles de synucléine. Des « synucléinfibrilles » (PFF) synthétisées artificiellement peuvent être injectées dans des modèles animaux de MP pour étudier la dynamique spatio-temporelle du mouvement de la -synucléine, de l'inflammation, du stress oxydatif et de la neurodégénérescence.

En réponse à la présence de fibrilles de -synucléine, la névroglie génère du superoxyde (O2-), des ROS et des facteurs cytotoxiques (He et al., 2021). Les PFF exercent également une forte réponse dans les neurones dopaminergiques.

Par exemple, les neurones dopaminergiques traités avec des PFF synthétisés présentent des taux élevés de sérine 129-synucléine phosphorylée, une agrégation accrue de -synucléine, des niveaux réduits de protéine présynaptique, une perturbation de la protéine de transport axonal et une survie dopaminergique réduite (Tapias et al., 2017). Ces résultats sont attribuée à un dysfonctionnement mitochondrial induit par le PFF, à une augmentation de la production d'O2-, à une augmentation de la production d'oxyde nitrique (NO), aux niveaux de nitration des protéines et à une inflammation (Tapias et al., 2017).

Dans une étude récente, des PFF ont été injectés dans les striata de souris mâles jeunes adultes en bonne santé de type sauvage (C57BL/6), ce qui a initialement provoqué une réponse inflammatoire dans les astrocytes et les microglies (Lai et al., 2021). L'état inflammatoire a culminé 7 jours après l'injection (dpi). Les agrégats de -synucléine ont ensuite augmenté en concentration et en propagation après quatorze dpi et ont culminé entre trente et quatre-vingt-dix dpi (Lai et al., 2021).

Enfin, une perte de neurones dopaminergiques striatum et un dysfonctionnement moteur ont été observés (Lai et al., 2021). Des résultats similaires ont été observés chez des rats mâles Fischer 344 ayant reçu des injections intrastriatales unilatérales de PFF (Duffy et al., 2018).

L'activation microgliale et l'inflammation associée étaient les réponses initiales à l'injection de PFF chez les rats (Duffy et al., 2018). L'activation microgliale en réponse au PFF a duré au moins 3 mois avant que la dégénérescence neuronale SNpc ne se produise et a persisté tout au long du processus dégénératif, indiquant que les microglies étaient activées de manière chronique (Duffy et al., 2018).

Dans une autre étude récente décrite ici, la PFF a donné lieu à des névrogles activées, à des névrogles sénescentes et à la mort neuronale (Verma et al., 2021). Le traitement MPP+ ou PFF de cellules N27 de rat opaminergiques en culture a amené les cellules à exprimer des marqueurs de sénescence, tels qu'une réduction des taux de Lamin B1 et de HMGB1 et une augmentation des taux de p16 et p21.

Le traitement PFF des astrocytes primaires cultivés et des microglies de souris de type sauvage C57BL/6 conduit également à la sénescence, comme en témoigne la diminution des niveaux de Lamnine B1, HMGB1, de protéine de liaison de séquence riche en AT 1 (SATB1) et de p16, mais une p21 élevée. Il est intéressant de noter qu'il y a eu production simultanée d'astroglies sénescentes et réactives en réponse au traitement par PFF en culture primaire.

Cette observation pourrait refléter les différentes sous-populations d'astrocytes (Miller, 2018). Les souris ayant reçu des injections cérébrales de PFF via la canule ont présenté les mêmes changements dans les marqueurs sénescents. Par exemple, le mésencéphale ventral et le SNpc de ces souris ont présenté des niveaux réduits de lamnine B1, HMGB1 et p16 et des niveaux accrus de p21. Des niveaux accrus de GFAP et d'Iba -1 ont également été observés, indiquant respectivement des astroglies et des microglies réactives. De plus, il y avait des preuves de mort neuronale en raison de niveaux réduits de -IIItubuline.

Enfin, les tissus SNpc de patients atteints de MP post-mortem ont confirmé l'implication de la sénescence cellulaire par analyse Westernblot. Lamnin B1, HMGB1 et SATB1 ont été réduits, les niveaux de p21 ont été augmentés et les niveaux de p16 sont restés inchangés dans les cerveaux post-mortem de la maladie de Parkinson par rapport aux tissus témoins du mésencéphale. Les résultats expérimentaux de Verma et al. (2021) soulignent comment la synucléine pathologique déclenche simultanément une sénescence neurogliale et une activation neurogliale qui conduisent finalement à la mort neuronale liée à la MP.

LES SÉNOLYTIQUES COMME VOIE THÉRAPEUTIQUE POUR LA MALADIE DE PARKINSON

Les cellules sénescentes contribuent à diverses maladies liées à l’âge. À l’inverse, leur élimination atténue les effets pathologiques associés et augmente la durée de vie. L'activité réduite de la protéine SATB1 dans les neurones dopaminergiques a récemment été identifiée comme un facteur de risque de MP (Brichta et al., 2015 ; Changet al., 2017 ; Nalls et al., 2019 ; Riessland, 2020).

De plus, l'inactivation génétique de Satb1 entraîne une sénescence cellulaire et une expression accrue de p21 et de CDKN1A dans les cellules souches embryonnaires humaines qui se sont différenciées en neurones dopaminergiques (Riessland et al., 2019). Riessland et coll. (2019) ont également montré ce phénomène dans le mésencéphale de souris en utilisant une injection astéréotaxique de virus adéno-associé 1 exprimant un shARN (AAV 1- shARN) pour réguler négativement Satb1, ce qui a ensuite augmenté l'expression de p21 et la sénescence neuronale.

Finalement, le traitement avec l'AAV1-shRNA a éliminé les neurones exprimant la tyrosine hydroxylase, a réduit le nombre de mitochondries, a régulé positivement Cdkn1a et a déclenché une réponse immunitaire (Riessland et al., 2019). De plus, les tissus SNpc post-mortem des patients atteints de MP présentent une expression élevée de p21 et une diminution de la fonction régulatrice de SATB1 (Brichta et al., 2015 ; Riessland et al., 2019 ; Riessland, 2020). L'inhibition de p21 dans les neurones dopaminergiques humains knock-out de SATB1 via l'inhibiteur de p21 UC2288 a réduit de manière significative les effets de la sénescence sans produire de prolifération (Riessland et al., 2019).

De plus, le traitement des neurones dopaminergiques humains knock-out de SATB1 avec l'ARN en épingle à cheveux court CDKN1A (shRNA) a considérablement réduit les niveaux de p21 et d'autres caractéristiques de la sénescence (Riessland et al., 2019). De plus, il a récemment été démontré que l'UC2288 réduit les marqueurs de sénescence tels que le stress oxydatif et l'inflammation dans le modèle murin MPTP de la MP (Im et al., 2020). Par conséquent, UC2288 pourrait être un agent anti-sénescent aviable pour la maladie de Parkinson.

L'astragaloside IV (AS-IV) est un agent pharmacologique actif dérivé de la plante Astragalus membranaceus. L'ASIV a une longue histoire dans la phytothérapie chinoise en raison de ses nombreuses propriétés bénéfiques, telles qu'être un puissant agent antioxydant, antifibrotique et anti-inflammatoire (Li et al., 2017). L'AS-IV est neuroprotecteur dans les cultures de cellules nigrales dopaminergiques primaires exposées à l'6-hydroxydopamine (Chan et al., 2009).

Les souris traitées avec des injections chroniques de MPTP et de probénécide subissent une perte importante de neurones dopaminergiques dans le SNpc et souffrent d'une perte de force musculaire et d'équilibre (Xia et al., 2020). Cependant, lorsqu'elles reçoivent un co-traitement avec AS-IV, les neurones dopaminergiques et les déficits moteurs chez Les souris traitées au MPTP et au probénécide bénéficient d'une protection significative sans altérer le métabolisme du MPTP (Xia et al., 2020).

Une découverte importante de l'étude de Xia et al. (2020) était que le traitement AS-IV réduisait la concentration SNpc des astrocytes sénescents dans le modèle murin MPTP et améliorait de nombreux marqueurs de la sénescence cellulaire, tels que des niveaux élevés de p16 et des niveaux réduits de lamine B1 dans le noyau cellulaire. . De plus, il a été démontré que la sénescence naturelle liée à l'âge et la sénescence prématurée dues au traitement MPP + dans la culture primaire d'astrocytes de souris étaient inhibées par le traitement AS-IV (Xia et al., 2020).

Il a été démontré que l'AS-IV exerce son effet anti-sénescent en favorisant la mitophagie et ses propriétés antioxydantes (Xia et al., 2020). Il a récemment été démontré que la sénescence des astrocytes et des microglies dans la MP peut être atténuée par un traitement sénolytique avec le sérum et la kinase liée aux glucocorticoïdes. 1 (SGK1)inhibiteur GSK-650394 (Kwon et al., 2021). Les facteurs de transcription NF-kB sont responsables de la transcription des gènes pro-inflammatoires, notamment ceux des cytokines et des chimiokines (Liu et al., 2017).

Grâce à la phosphorylation, SGK1 active les voies NF-kB et favorise les réponses inflammatoires (Lang et Voelkl, 2013). GSK650394 réduit les niveaux de cytokines et la surexpression de SGK1 augmente les niveaux de cytokines dans les astrocytes et les microglies de souris en culture du cortex et du mésencéphale ventral (Kwon et al., 2021). De plus, Nurr1 et Foxa2 régulent négativement Sgk1 dans la glie cultivée chez la souris, comme le montrent les données de puces à ADN et de séquençage d'ARN (Kwon et al., 2021). Sept des dix principaux gènes régulés négativement par GSK-650394 étaient immunisés. -ontologies liées (Kwon et al., 2021).

Par conséquent, les effets anti-inflammatoires de Nurr1 et Foxa2 inglia sont dus à une action inhibitrice sur Sgk1. Il a également été démontré que l'inhibition de SGK1 supprime les voies d'inflammation associées à l'inflammation NLRP3 et au CGAS-STING, régule positivement la clairance du glutamate de la glie et prévient les dommages mitochondriaux gliaux (Kwon et coll., 2021).

Enfin, l'inhibition de SGK1 a réduit les marqueurs glialessénescents tels que SA- -gal, les gènes régulés négativement associés à SASP, les niveaux de protéines pro-sénescentes réduits, la production réduite d'espèces réactives de l'oxygène et les gènes pro-oxydants régulés négativement (Kwon et al., 2021). Il est important de noter que les neurones dopaminergiques du mésencéphale de souris qui surexprimaient la synucléine humaine ont été co-cultivés avec des strocytes du mésencéphale ventral de souris et des microglies.

Ces cultures ont été traitées avec des PFF. Traitement de culture avec GSK-650394 ou SGK1 knockdown dans la pathologie gliale réduite à la -synucléine dans les neurones, y compris le transfert de neurone à neurone -synucléine, à condition qu'elles soient co-cultivées avec la gliale ventrale du mésencéphale (Kwon et al., 2021).De plus, l’inhibition de SGK1 dans les strocytes mésencéphaliques ventraux de souris et les microglies co-cultivées avec des neurones indo-opaminergiques du mésencéphale de souris ont protégé les neurones des insultes toxiques du H2O2.

Enfin, le silençage génétique SGK1 ou l'inhibition médiée par GSK650394- dans le modèle murin MPTP de PD a protégé contre les déficits comportementaux, la perte de neurones dopaminergiques du mésencéphale et a supprimé l'inflammation et la sénescence du SNpc (Kwon et al., 2021).Lymphome à cellules B-extra large (Bcl-xL) est membre de la famille des protéines Bcl-2 et réside dans les membranes mitochondriales. Bcl-xL possède des propriétés anti-apoptotiques médiées par son inhibition de la libération du cytochrome c mitochondrial (D'Aguanno et Del Bufalo, 2020).

De plus, Bcl-xL possède également des propriétés pro-sénescentes. Par exemple, il est émis l’hypothèse que des cellules endommagées, autrement destinées à l’apoptose, pourraient devenir sénescentes par la surexpression de Bcl-xL (Mas-Bargues et al., 2021). Bcl-xL améliore également le métabolisme mitochondrial et augmente l'efficacité de la synthèse d'ATP, deux éléments nécessaires au soutien métabolique de la production accrue de SASP par les cellules sénescentes (Herranz et Gil, 2018 ; Mas-Bargues et al., 2021).

Dans des échantillons de cerveau post-mortem de patients atteints de MP, il a été démontré que l'expression de Bcl-xL dans les neurones dopaminergiques du mésencéphale était près de deux fois plus élevée que chez les témoins (Hartmannet al., 2002). Il est intéressant de noter que Bcl-xL est probablement impliqué dans la MP sporadique par le biais de la pro-sénescence et de l'activité anti-Parkin. Dans des conditions normales, la protéine PINK1 coopère avec la protéine Parkin pour se déplacer vers les mitochondries polarisées et induire la mitophagie. Cependant, l'ubiquitine ligase Parkin E3 mutée et la bioénergétique mitochondriale pathologique sont impliquées dans la MP familiale autosomique récessive (Dawson et Dawson, 2010). Il a été démontré que Bcl-xL s'oppose à la capacité de PINK1 et Parkin à stimuler la mitophagie (Mas-Bargues et al., 2021). ).

La mitophagie perturbée du mésencéphale est une caractéristique pathologique fondamentale commune chez les patients parkinsoniens et les modèles animaux parkinsoniens (Liuet al., 2019). Par conséquent, il semble probable que les inhibiteurs de Bcl-xL, tels que A1331852 et A1155463, pourraient être des agents thérapeutiques efficaces dans la MP en favorisant la mitophagie (Zhu et al., 2017). La relation entre la pathologie de la MP et Bcl-xL est compliquée. Comme la sénescence cellulaire, Bcl-xL semble avoir la capacité dans la MP de neuroprotection, ainsi que d'exacerber la pathologie.

Par exemple, les cellules SH-SY5Y transfectées avec le transporteur d'adopamine étaient résistantes au MPP+ lorsqu'elles étaient traitées avec Bcl-xL (Dietz et al., 2008). Les cellules SH-SY5Y surexprimant Bcl-xL étaient également résistantes à la mort induite par l'hydroxydopamine (Jordánet al., 2004). De plus, les cellules SH-SY5Y surexprimant Bcl-xL ont préservé la dynamique mitochondriale grâce à des mécanismes de stress antioxydant lorsque LRRK2 était pharmacologiquement inhibé par GSK2578215A (Saez-Atienzar et al., 2016). De plus, le traitement Bcl-xL s'est révélé neuroprotecteur dans le modèle murin MPTP de la maladie de Parkinson (Dietz et al., 2008).

Enfin, Bcl-xL est nécessaire à la formation des synapses du SNC, à la dynamique de la membrane des vésicules synaptiques et à la croissance des neurites, qui sont tous perturbés au cours de la neurodégénérescence (Li et al., 2008, 2013 ; Park et al., 2015). Bien que ces résultats n'aient été démontrés que dans la culture cellulaire et dans les modèles murins imparfaits de MP, ils soulèvent une certaine hésitation quant à la poursuite des antagonistes sénolytiques de Bcl-xL comme voie thérapeutique.

Malgré le double rôle potentiel de Bcl-xL dans la MP, les différents effets peuvent peut-être être analysés et capitalisés. La protéine Bcl-xL peut être clivée à son extrémité N-terminale par des mécanismes dépendants de la caspase pour produire des fragments 1N-Bcl-xL. La fragmentation de Bcl-xL est augmentée lors de la neuroexitotoxicité induite par le glutamate, qui se produit couramment dans de nombreuses maladies neurodégénératives, y compris la MP (Park et Jonas ,2017 ; Iovino et coll., 2020).

L'accumulation de fragments 1N-Bcl-xL induit des lésions mitochondriales, telles qu'une conductance membranaire élevée et une libération accrue de cytochrome c, conduisant finalement à la mort neuronale (Park et Jonas, 2017). Le sénolytique ABT-737 se lie à la fois à Bcl-xL et à 1N-Bcl-xL, empêche 1N-Bcl-xL d'endommager les mitochondries et empêche le Bcl-xL de former des fragments 1N-Bcl-xL (Park et Jonas, 2017).

De plus, il a été démontré que les effets des sénolytiques Bcl-xL dépendent de la concentration. Par exemple, des concentrations élevées d'ABT-737 (1 µM) et de WEHI-539(5 µM) ont exacerbé la neurotoxicité du glutamate, perturbé le potentiel membranaire des mitochondries et réduit la concentration cellulaire d'ATP (Park et al., 2017). . À l'inverse, une faible concentration d'ABT-737 (10 ηM) et de WEHI-539 (10 ηM) était neuroprotectrice contre la mort cellulaire induite par le glutamate en protégeant le potentiel de la membrane mitochondriale et en préservant la perte d'ATP (Park et al., 2017).

Ensemble, les preuves semblent suggérer que Bcl-xL est toujours prometteuse en tant que cible dans le traitement anti-sénescence de la MP, mais la concentration des sénolytiques spécifiques de Bcl-xL et le potentiel de fragmentation de Bcl-xL doivent être pris en considération. Étant donné que la fragmentation de Bcl-xL se produit en réponse à la neurotoxicité du glutamate, peut-être que les sénolytiques spécifiques de Bcl-xL auraient plus d'effet avant l'apparition de la maladie. Les stratégies d'élimination des cellules anti-sénescentes ou sénescentes semblent être une nouvelle voie possible de thérapie pharmacologique pour les patients parkinsoniens. les preuves sont actuellement limitées et limitées aux modèles cellulaires et animaux, comme décrit dans le tableau 1. En effet, la majorité des études thérapeutiques sur les sénolytiques sont précliniques (Romashkan et al., 2021).

Cependant, le premier essai clinique ouvert à un seul groupe portant sur des sénolytiques chez des patients humains a été publié en 2019 (Justice et al., 2019 ; Song et al., 2020). Cette étude a montré qu'un traitement à court terme (3 semaines) des cellules sénolytiques chez des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique avec de la quercétine dasatiniband (D + Q) améliorait les symptômes et la fonction (Justice et al., 2019 ; Song et al., 2020). Depuis lors, il a également été démontré que D + Q est efficace pour diminuer les cellules sénescentes chez les patients diabétiques atteints d'insuffisance rénale (Hickson et al., 2019).

Il y a eu une augmentation rapide du nombre et de la portée des essais cliniques centrés sur les sénolytiques rien qu'au cours de l'année écoulée (Kirkland et Tchkonia, 2020 ; Song et al., 2020 ; Wissler Gerdeset al., 2020). Parallèlement, il y a également eu une augmentation rapide des sociétés pharmaceutiques et des investissements capitalistes axés exclusivement sur le développement de sénolytiques au cours des dernières années (Dolgin, 2020). Il existe actuellement quatorze études cliniques répertoriées sur ClinicalTrials.gov qui résultent de la recherche de « sénolytique » dans les « autres " champ de recherche.

Quatre essais ciblent l'arthrose, quatre sont axés sur l'atténuation du COVID-19 et les autres se concentrent sur le conflit fémoro-acétabulaire, la fragilité des adultes survivants d'un cancer infantile, d'une maladie rénale chronique et l'amélioration de la santé squelettique des personnes âgées en bonne santé. Dans diverses combinaisons et dosages, les sénolytiques D, Q et fisetina sont inclus comme interventions médicamenteuses dans tous ces essais cliniques. L'un des essais sur l'arthrose porte sur la fisétine et également sur le losartan, un médicament antihypertenseur.

Un autre essai actuel sur l'arthrose inclut le Q, la fisétine et la glycyrrhizine comme interventions. La glycyrrhizine possède des propriétés anti-inflammatoires et antivirales. Des essais cliniques antérieurs ou prévus axés sur les sénolytiques ont utilisé leur utilisation dans le traitement de la maladie réactive des voies respiratoires induite par l'hyperoxie, de la résistance à l'insuline, du diabète, de la prééclampsie, de la stéatose hépatique, de l'obésité, de la dégénérescence maculaire et de la maladie rénale chronique diabétique (Kirkland et Tchkonia, 2020 ; Song et coll., 2020).

Sur les quatorze résultats, seuls deux essais portent sur la neurodégénérescence : un essai pilote et de phase II de l'étude SToMPAD (Senolytic Therapy to Modulate the Progressionof Alzheimer's Disease). L'étude pilote (ClinicalTrials.govIdentifier : NCT04063124) se concentre sur l'utilisation de D + Q pour cinq patients atteints de la maladie d'Alzheimer à un stade précoce sur 12 semaines (Gonzales et al., 2022).

L'étude de phase II SToMPAD est actuellement en cours de recrutement et prévoit d'inclure à la fois des patients atteints de la maladie d'Alzheimer et de troubles cognitifs légers (identifiant ClinicalTrials.gov : NCT04685590). Il est tout à fait probable qu’un traitement efficace à base de sénolytiques pour les patients parkinsoniens et leurs familles deviendra une réalité dans un avenir pas trop lointain.

CONCLUSION

La maladie de Parkinson est le trouble du mouvement le plus courant et le deuxième trouble neurodégénératif le plus courant. Cependant, la pathologie complexe n'est pas encore entièrement comprise et il n'existe pas de remède disponible. L'étude de la MP s'est largement concentrée sur les neurones puisque la maladie est marquée par une neurodégénérescence progressive. La recherche sur la maladie de Parkinson s'est également largement concentrée sur les synucléines agrégées, car elles constituent la principale caractéristique moléculaire de la maladie. Cependant, les névrogles représentent une grande partie du cerveau et sont responsables d'une myriade de fonctions critiques dans le SNC.

Les rôles de la névroglie dans les maladies neurodégénératives sont sous-estimés. Cibler la névroglie sénescente dans la MP est une avenue thérapeutique possible et passionnante. Les essais cliniques de médicaments antisénescents ont commencé très récemment et sont très prometteurs.

CONTRIBUTIONS DES AUTEURS

Tous les auteurs ont contribué à la rédaction du manuscrit, l'ont révisé et approuvent sa forme actuelle. RL a supervisé la portée et l'avancement du manuscrit, a rédigé la version finale et réalisé les chiffres finaux.

FINANCEMENT

Ce travail a été financé par le comité de développement pédagogique et professionnel du Eastern Nazarene College et par Pluripotent Diagnostics.

REMERCIEMENTS

Nous souhaitons remercier tous les membres de l’équipe de PluripotentDiagnostics et du département de biologie de l’Eastern Nazarene College pour leur contribution et leurs conversations fructueuses. Nous souhaitons également remercier le Conseil consultatif scientifique de Pluripotent Diagnostics pour ses contributions théoriques et son soutien continu.

RÉFÉRENCES

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