Neuromélanine dans la maladie de Parkinson : tyrosine hydroxylase et tyrosinase, partie 2

La mélanine périphérique dans la peau et les cheveux humains est classée en deux pigments principaux, à savoir les pigments noirs à bruns appelés eumélanine (EM) et les pigments jaunes à brun rougeâtre appelés phéomélanine (PM) ; L'EM est synthétisé en l'absence de cystéine et le PM est synthétisé en présence de cystéine.

La mélanine est un pigment naturel qui a de nombreux effets sur le corps humain, tels que les antioxydants, le blanchiment, etc. Des études ont montré que la mélanine peut également aider à améliorer la mémoire, nous permettant d'obtenir de meilleurs résultats en matière d'apprentissage et de mémoire.

Tout d’abord, la mélanine aide à favoriser la circulation sanguine, rendant la circulation sanguine plus fluide dans diverses parties du corps, afin que le cerveau puisse recevoir une nutrition et un apport d’oxygène suffisants. Cela joue un rôle très important dans l’amélioration de la mémoire. Parce que le cerveau a besoin de beaucoup d’oxygène et de nutriments pour soutenir son fonctionnement normal, notamment en termes d’apprentissage et de mémoire.

Deuxièmement, la mélanine est également une bonne substance antioxydante, qui peut résister efficacement aux radicaux libres dans le corps humain. La recherche montre que les radicaux libres peuvent endommager nos cellules cérébrales, affectant ainsi notre mémoire. Par conséquent, la mélanine peut nous aider à protéger nos cellules cérébrales et à les rendre plus saines, améliorant ainsi notre mémoire.

De plus, la mélanine favorise la sécrétion de facteurs de croissance, qui aident nos neurones à mieux se connecter, renforçant ainsi la connectivité du réseau neuronal. Ceci est très important en termes d’apprentissage et de mémoire car notre mémoire repose sur des réseaux de neurones. Ce n’est que lorsque ces neurones sont connectés que des souvenirs peuvent se former.

En résumé, la mélanine joue un rôle très important dans l’amélioration de la mémoire. Il peut favoriser la circulation sanguine et aider notre cerveau à obtenir une nutrition et un apport d’oxygène adéquats ; il peut également résister aux dommages causés par les radicaux libres et protéger la santé des cellules cérébrales ; enfin, la mélanine peut aussi favoriser la connexion des neurones et renforcer la connectivité des réseaux de neurones. Par conséquent, nous devons consommer correctement la mélanine dans notre vie quotidienne pour obtenir de meilleurs effets d’apprentissage et de mémoire. On peut voir que nous devons améliorer la mémoire, et Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire, car Cistanche deserticola a des effets antioxydants, anti-inflammatoires et anti-âge, qui peuvent aider à réduire l'oxydation et les réactions inflammatoires dans le cerveau, protégeant ainsi le santé du système nerveux. De plus, Cistanche deserticola peut également favoriser la croissance et la réparation des cellules nerveuses, améliorant ainsi la connectivité et le fonctionnement des réseaux neuronaux. Ces effets peuvent contribuer à améliorer la mémoire, l’apprentissage et la vitesse de réflexion, et peuvent également prévenir le développement de dysfonctionnements cognitifs et de maladies neurodégénératives. On peut voir que nous devons améliorer la mémoire, et Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire, car Cistanche deserticola a des effets antioxydants, anti-inflammatoires et anti-âge, qui peuvent aider à réduire l'oxydation et les réactions inflammatoires dans le cerveau, protégeant ainsi le santé du système nerveux. De plus, Cistanche deserticola peut également favoriser la croissance et la réparation des cellules nerveuses, améliorant ainsi la connectivité et le fonctionnement des réseaux neuronaux. Ces effets peuvent contribuer à améliorer la mémoire, la vitesse d’apprentissage et de réflexion, et peuvent également prévenir le développement de dysfonctionnements cognitifs et de maladies neurodégénératives.

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La synthèse de NM dans les neurones DA se fait via la dopamine quinone (DAQ), tandis que la synthèse périphérique de mélanine dans la peau et les cheveux se fait via la DQ [29-31] (Figure 4).

Une autre différence entre la synthèse de NM et la mélanine périphérique est la présence de la synthèse de mélanine de la tyrosinase qui est l'enzyme limitante de la synthèse de la mélanine dans la peau périphérique et les cheveux [32-35], et la présence dans la synthèse de NM de tyrosine hydroxylase (tyrosine{{ 3}}monooxygénase (TH)) qui est l'enzyme limitante de la synthèse de la catécholamine (DA, NE et épinéphrine (EN)) dans les neurones DA et NE.

La TH est une monooxygénase dépendante de la tétrahydrobioptérine (BH4) contenant de l'aniron [36-39] (Figure 2). La mélanine dans la peau et les cheveux humains est synthétisée par oxydation de la L-tyrosine en DQ par l'enzyme tyrosinase contenant du cuivre, dans laquelle la DOPA est un auto-oxygénase. -activateur [32–35].

Depuis qu’une susceptibilité génétique partagée entre le mélanome malin cutané et la MP a été suggérée [40–43], une analyse de variantes rares a été réalisée sur les gènes du mélanome malin cutané dans la MP. La très rare variante du gène de la tyrosinase, la variante TYR p.V275F, est un allèle apathogène de l'albinisme récessif et était plus fréquente dans les cas de MP que dans les contrôles de trois cohortes indépendantes.

D'autres études sur des cohortes de MP plus importantes sont nécessaires pour déterminer avec précision le rôle de ces gènes/variants dans la pathogenèse de la maladie (40, 42). La présence de NM a été rapportée dans le cerveau de 25 sujets atteints d'albinisme, dont on suppose généralement qu'ils manquent d'activité tyrosinase [44].

Figure 4. Voie de biosynthèse menant à la production d'eumélanine, de phéomélanine et de neuromélanine. (DAQ) DAquinone ; (NEQ) NEquinone ; (DAC) DAchrome ; (DHI) 5,6-dihydroxyindole ; (5SCDA) 5-Scystéinyldopamine ; (5SCNE) 5-S-cystéinylnorépinéphrine ; (DQ) DOPAquinone ; (DC) DOPAchrome ; (DHICA) acide 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylique ; (5SCD) 5-S-cysteiyldopa ; (Tyr)tyrosinase; protéine 2 liée à la (Tyrp2) tyrosinase ; (Tyrp1) protéine liée à la tyrosinase 1. Les noms des enzymes sont indiqués en italique par souci de clarté. (O) représente les oxydants.

Dans la biosynthèse de la mélanine cutanée humaine en l'absence de cystéine, la DQ formée à partir de la tyrosine catalysée par la tyrosinase est ensuite convertie en dopachrome (DC) puis, via le 5,6-dihydroxyindole (DHI) ou le 5,6-dihydroxyindole. -2-acide carboxylique (DHICA), ce dernier étant catalysé par la protéine 2 liée à la tyrosinase (Tyrp2, dopachrome tautomérase) [45,46].

La tyrosinase a un pH optimal de 7,4 et son activité est considérablement supprimée à des valeurs de pH inférieures [47]. Les effets du pH (5,3–7,3) sur la conversion du DC en DHI et DHICA et sur l'oxydation ultérieure du DHI et du DHICA pour former EM ont été examinés. Cu2+peut également catalyser ce processus [48].
La polymérisation oxydative du DHI et du DHICA dans différents rapports produit un EM noir à brun foncé. La polymérisation oxydative du DHI est catalysée directement par la tyrosinase ou indirectement par la DQ, tandis que l'oxydation de la DHICA semble être catalysée par la protéine 1 liée à la tyrosinase (Tyrp1; DHICA oxydase) au moins chez la souris (49, 50).

Cependant, l’homologue humain TYRP1 pourrait ne pas agir de la même manière que chez la souris [51], et sa fonction enzymatique précise chez l’homme n’est pas encore claire.

En présence de cystéine, la DQ est convertie en 5-S-cystéinyldopa (5SCD) et en 2-S-cystéinyldopa (2SCD) tant que la cystéine est présente [52,53]. L'oxydation du CD se déroule par échange redox avec le DQ pour former la forme quinone.

La cyclisation et son réarrangement donnent des intermédiaires benzothiazine qui sont oxydés pour former des PM [54,55] (Figure 4).

Contrairement aux mélanocytes de la peau et des cheveux, dans les neurones nigrostriataux DA, la présence de tyrosinase pour l'oxydation du DA est encore controversée (56-61). Dans certaines études, l'immunoréactivité de la tyrosinase n'a pas été détectée dans les neurones SN humains [58,61], tandis que dans d'autres études, il a été démontré que la tyrosinase était exprimée à de faibles niveaux dans le cerveau humain [57,59,60].

Une étude a révélé que l'ARNm, les protéines et l'activité enzymatique de la tyrosinase étaient tous présents mais à des niveaux à peine détectables [60]. Comme décrit ci-dessus, la DA, qui est le précurseur de la NM dans les neurones DA, est synthétisée à partir de la tyrosine par deux enzymes : la tyrosine. est oxydée en L-DOPA par TH [36,38,39], puis la L-DOPA est rapidement décarboxylée en DA par la décarboxylase d'acide L-aminé aromatique (AADC, également appelée DOPA décarboxylase (DDC)).

Étant donné que TH et AADC sont des enzymes cytosoliques, la DA formée dans le cytoplasme, qui est hautement réactive et facilement auto-oxydée, est rapidement transportée et stockée de manière stable dans les vésicules synaptiques par le transporteur de monoamine vésiculaire -2 (VMAT-2) .

Il existe deux hypothèses pour la synthèse de NM à partir de DA dans les neurones DA. Une hypothèse courante est que la DA synthétisée à partir de la tyrosine par TH et AADC via DOPA est convertie de manière non enzymatique par auto-oxydation, probablement avec catalyse par le NM toeumélanique au fer ou au cuivre (euNM) et le NM phéomélanique (pheoNM) par des voies similaires à la synthèse d'EM et de PM catalysée par la tyrosinase (23, 61,62].

Il a été rapporté qu'en présence de cystéine, la DA était oxydée par Fe2+/Fe3+ ou Mn2+ pour former des isomères de cystéinyldopamine (CDA) et des métabolites associés (63). Cu2+ peut également oxyder le DA [62,64]. En plus de ces métaux de transition, les oxydations catalysées, les espèces réactives de l'oxygène (ROS) telles que le superoxydeanion [65], le radical hydroxyle [66] et le peroxyde d'hydrogène en présence de peroxydase [67] sont connues pour favoriser l'oxydation de la DOPA pour produire { {10}}S-cystéinyldopa (5SCD) et2-S-cystéinyldopa (2SCD).

L'autre hypothèse suppose la présence de tyrosinase pour la synthèse de phéoNM (comme discuté ci-dessus). À cet égard, le 5SCDA, l'isomère majeur du CDA, a été détecté pour la première fois dans le cerveau humain en 1985 [68]. Ensuite, il a été détecté dans les homogénats de poumons de rats préparés en présence de DA [69]. Des niveaux élevés de 5SCDA ont été détectés dans le striatum du cobaye et les niveaux augmentent avec l'âge (70).

Ceci est une indication de l'oxydation du DA ayant lieu dans le SN, conduisant finalement à la formation de NM (pheoNM). Il a été rapporté que la L-DOPA est un substrat du TH en présence de composés SH dans des tests d'activité in vitro.

Théoriquement, l'oxydation de la L-DOPA par le TH pourrait contribuer à la formation de NM (phéoNM) [71]. En l'absence de cystéine, le DAQ serait converti en dopaminechrome (DAC), puis via 5,{{3} }dihydroxyindole (DHI) (Figure 4) en euNM.

Fait intéressant, chez la drosophile, une enzyme catalysant la conversion du DAC en DHI a été récemment purifiée et identifiée (72). Ainsi, il serait intéressant de savoir si cette activité de tautomérisation est présente dans le SN car le DAC apparaît neurotoxique par liaison aux protéines [62,64].

En présence de cystéine, on pense que le DAQ est converti en 5SCDA et 2SCDA, puis converti en pheoNM [25, 27, 73]. Dans les neurones NE du LC, NE et cystéinyl-NE seraient incorporés respectivement dans euNM et pheoNM [31].

Le potentiel d'oxydation de surface du NM humain révèle une architecture sphérique avec un noyau PM et une surface EM (74). Cet arrangement spécial de NM peut protéger le pheoNM neurotoxique en entourant l'euNM protecteur, à condition que l'euNM soit suffisamment présent. On pense que l'euNM agit comme un antioxydant photoprotecteur et le pheoNM comme un prooxydant phototoxique (74).

NM est composé d'agrégats complexes de produits DA oxydés, de protéines et de lipides, qui sont les plus abondants dans le SNpc (27, 75, 76). Les pigments NM sont contenus dans des organites à double membrane avec des gouttelettes lipidiques et une matrice protéique (77).

Les composants lipidiques dominants sont le dolichol et l’acide dolichoïque. Un nombre considérable de glycolipides, glycérophospholipides, glycérolipides et sphingolipides ont également été trouvés dans le Nouveau-Mexique [78,79].

Ces organites contenant des NM sont un type spécifique de lysosomes issus de la fusion avec des vacuoles autophagiques (80). L'organite contenant la neuromélanine a un renouvellement très lent au cours de la vie d'un neurone et représente un compartiment intracellulaire de destination finale pour de nombreuses molécules non dégradées par d'autres systèmes [81].

3. Neuromélanine (NM) : la cause de la maladie de Parkinson ?

La physiopathologie de la MP reste inconnue. Il existe deux hypothèses de mort cellulaire des neurones DA basées sur deux caractéristiques histopathologiques de la MP, à savoir l'hypothèse -synucléine (une -synucléinopathie) et l'hypothèse NM (Figure 1).

L'hypothèse -synucléine sur le mécanisme moléculaire possible de la mort neuronale des neurones DA insPD peut être résumée comme suit : Le stress oxydant des mitochondries par divers facteurs exogènes ou endogènes peut produire un dysfonctionnement mitochondrial, en particulier des déficiences complexes [82–87], une oxydation de la DA dans le cytoplasme. 64,88,89], et formation d'une accumulation de DA oxydé, particulièrement toxique de 3,4-dihydroxyphénylacétaldéhyde (DOPAL), formation de ROS toxiques, accumulation d'agrégats fibrillaires cytotoxiques d'oligomères de -synucléine, dysfonctionnement de mitophagie/autophagie et neuroinflammation [90 –97].

On pense que le DOPAL s'accumule dans la PD en raison de la faible activité de l'aldéhyde déshydrogénase qui oxyde le DOPAL en DOPAC dans le SN de la PD [98] et que le DOPAL génère des intermédiaires réactifs potentiels comme agents responsables de sa neurotoxicité [99, 100]. Depuis les années 1990, il a été constaté que les corps de Lewy consistait principalement en protéine -synucléine et que les oligomères fibrillaires produits par un mauvais repliement de la protéine étaient neurotoxiques et pourraient être liés à la cause de la mort des cellules DA [95, 101, 102].

En 1997, une mutation du gène -synucléine (SNCA) s'est avérée causer la MP familiale (PARK1) [9,10]. Des propriétés de type prion de la -synucléine ont été proposées par Braak (hypothèse de Braak) ; -la synucléine produite dans l'intestin ou le bulbe olfactif peut se propager via le nerf vague ou la voie olfactive jusqu'au mésencéphale et aux noyaux gris centraux par transfert de cellule à cellule [103-105]. -Les agrégats de synucléine peuvent se propager d'un neurone à l'autre, transmettant apparemment le processus pathologique à travers le cerveau. Cependant, on ignore encore précisément comment les agrégats de -synucléine se forment et se propagent de cette manière.

Une autre question est que la -synucléine n'est pas spécifique de la MP et est également présente dans la maladie à corps de Lewy (LBD) et l'atrophie multisystémique (AMS) (106). Il a été proposé que des agrégats de -synucléine dans des synucléinopathies distinctes, PD et MSA, représentent différentes souches conformationnelles de -synucléine (107).

Même avec ces questions sur l'hypothèse de la -synucléine, la -synucléine a été étudiée de manière approfondie concernant la mort des neurones DA dans la MP. La protéine p62 participe normalement à l'autophagie, un système de gestion des déchets qui aide les cellules à se débarrasser des agrégats de protéines potentiellement nocifs. Dans les modèles cellulaires et animaux de MP, p62 est S-nitrosylé à des niveaux anormalement élevés dans les neurones affectés.

Cette altération de p62 inhibe l'autophagie, provoquant une accumulation d'agrégats de -synucléine, qui à leur tour conduisent à la sécrétion de ségrégations par les neurones affectés, et certains de ces agrégats sont absorbés par les neurones voisins (108).

Il existe de nombreuses références pour soutenir les effets cytotoxiques de la -synucléine in vitro, en particulier dans les systèmes de culture cellulaire [10,20,95]. Un peptide dérivé d'une bibliothèque intracellulaire réduit et optimisé empêche la nucléation primaire et la toxicité de la -synucléine sans affecter la liaison lipidique [109].

Un modèle animal de MP présentant des symptômes prodromiques comme dans la MP humaine a été rapporté (110).

Le gène -synucléine, SNCA, est un gène à risque de sPD. Une souris transgénique à chromosome artificiel bactérien hébergeant SNCA et sa région régulatrice de l'expression génique pour maintenir le modèle d'expression natif de la -synucléine a montré des symptômes prodromiques dans la MP humaine tels que le RBD et l'anosmie sans symptômes moteurs (110,111). Ce modèle murin est similaire à la sPD humaine et montre que la -synucléine seule peut provoquer la MP (110).

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