Activités neuroprotectrices de la curcumine dans la maladie de Parkinson : une revue de la littérature

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Département de pharmacologie, Dubai Medical College, Dubaï 20170, Émirats arabes unis ; dr.eslam@dmcg.edu ; Tél. : plus 971-4212-0556

Résumé: Parkinson(PD) est un trouble multisystémique à progression lente affectant les neurones dopaminergiques de la substantia nigra pars compacta (SNpc), qui se caractérise par une diminution de la dopamine (DA) dans leurs terminaisons striatales. Le traitement de la MP avec de la lévodopa ou des agonistes des récepteurs de la DA remplace la fonction de la DA épuisée dans le striatum. Un traitement prolongé avec ces agents a souvent des effets thérapeutiques variables et conduit au développement de dyskinésies indésirables. Par conséquent, une demande cruciale non satisfaite dans la gestion desParkinsonla maladie est la découverte de nouvelles approches qui pourraient ralentir, arrêter ou inverser le processus de neurodégénérescence. Nouveaux traitements potentiels impliquant des substances naturelles avecneuroprotecteurdes activités sont en cours de développement. La curcumine est un composé polyphénolique isolé des rhizomes de Curcuma longa (curcuma). Il a été démontré qu'il a de puissants effets anti-inflammatoires, antioxydants, de piégeage des radicaux libres, de protection mitochondriale et de chélation du fer, et est considéré comme un agent thérapeutique et nutraceutique prometteur pour le traitement de la MP. Cependant, les mécanismes moléculaires et cellulaires qui interviennent dans les actions pharmacologiques de la curcumine restent largement inconnus. Il a été démontré que la stimulation des récepteurs nicotiniques et, plus précisément, des 7 récepteurs nicotiniques sélectifs de l'acétylcholine (7-nAChR), joue Citation : Nebrisi, EENeuroprotecteurActivités de la curcumine enParkinsonMaladie : une revue de la littérature. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 11248. https://doi.org/10.3390/ijms222011248

Rédacteur académique : Botond Penke un rôle modulateur majeur dans le système immunitaire via la "voie anti-inflammatoire cholinergique". Récemment, le 7-nAChR a été proposé comme une approche thérapeutique potentielle dans la MP. Dans cette revue, les mécanismes détaillés de laneuroprotecteuractivités de la curcumine en tant qu'agent thérapeutique potentiel pour aiderParkinsonles patients sont discutés et élaborés en détail.

Mots clés : curcumine ; La maladie de Parkinson; neuroprotection; anti-inflammatoire; antioxydant; 7-nAChR

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1. Introduction

Parkinson(MP) est la deuxième maladie neurodégénérative la plus fréquente aprèsAlzheimer(MA), décrite pour la première fois par un médecin et chirurgien anglais, JamesParkinson, qui a écrit son Essai sur la paralysie tremblante en 1817, et a ensuite été nomméParkinsonmaladie par Jean-Marie Charcot [1]. La MP est un trouble multisystémique à progression lente plutôt qu'une simple maladie, impliquant une dégénérescence neuropathologique massive des neurones dopaminergiques du SNpc et de leurs terminaisons dans le striatum.

Pathologiquement, la maladie se distingue par la phosphorylation de la protéine alpha-synucléine et la formation d'inclusions protéiques, de corps de Lewy (LB) dans les neurones et de neurites de Lewy (LN) dans les axones et les dendrites, ainsi que par une dégénérescence neuronale dopaminergique nigrostriée [2]. Mécaniquement, plusieurs facteurs ont été impliqués dans la dégénérescence neuronale dopaminergique : (1) Une mutation génétique provoque un mauvais repliement des protéines et un stress oxydatif. (2) L'exposition aux toxines entraîne un dysfonctionnement mitochondrial et une augmentation des espèces réactives de l'oxygène (ROS). (3) La neuro-inflammation et l'activation microgliale chronique, qui provoquent toutes deux une dégénérescence neuronale en libérant des médiateurs pro-inflammatoires et en altérant d'autres fonctions moléculaires et cellulaires [3–5].

La MP est un trouble lié à l'âge, où la prévalence de la maladie augmente avec l'âge. Dans les pays industrialisés, la prévalence est d'environ 1 % pour les personnes de plus de 6 ans0 et de 0,3 % pour les personnes de tous âges [6]. Bien que la grande majorité des cas soient sporadiques, environ 10 à 15 % des patients ont des antécédents familiaux positifs de MP. Les insultes environnementales, entre autres facteurs, contribuent aux changements dégénératifs observés dans la MP, y compris le dysfonctionnement mitochondrial, le stress oxydatif, les changements dans la manipulation des protéines, les adaptations des immunomodulateurs et les altérations d'autres fonctions moléculaires et cellulaires [3,7].

À ce jour, aucun médicament ne guérit ou n'arrête la progression de la MP. Étant principalement dysfonctionnel dans le système dopaminergique du cerveau, la lévodopa ou L-dopa (L-3,4-dihydroxyphénylalanine) a été introduite dans les années 1960 en tant que promédicament de la dopamine (DA) qui améliore la concentration intracérébrale de DA. Depuis son approbation par la FDA en 1970, la L-dopa est le traitement de référence pour la MP. Cependant, après plusieurs mois à plusieurs années de traitement par la L-dopa, les patients développent des effets indésirables tels que des dyskinésies [8,9], appelées dyskinésies induites par la L-dopa (LID). Avec la limitation de l'utilisation de la L-dopa, d'autres stratégies ont été mises en œuvre pour améliorer la libération de dopamine, telles que les agonistes DA, les inhibiteurs de la monoamine oxydase de type B (MAO-B), les inhibiteurs de la catéchol-O-méthyl transférase (COMTI), les anticholinergiques, les bêta- antagoniste, antipsychotique et amantadine [10]. L'intervention chirurgicale devient une option avec la stimulation cérébrale profonde (DBS) comme effet direct chez certains patients parkinsoniens [11,12]. En règle générale, tous les médicaments disponibles sont conçus pour remplacer la fonction de DA appauvri dans le striatum sans aucuneneuroprotecteuractivité. Cependant, un traitement prolongé avec ces agents a souvent des effets thérapeutiques variables et conduit au développement d'effets indésirables indésirables. Avec le temps, l'efficacité du traitement commence à diminuer et les symptômes et les incapacités des patients s'aggravent, affectant la qualité de vie avec le besoin de soins à domicile et des hospitalisations fréquentes [13,14]. Selon plusieurs études, l'espérance de vie des patients parkinsoniens, après le début de la maladie, varie de 6,9 ​​à 14,3 ans [15].

Comme indiqué précédemment, le dysfonctionnement mitochondrial, le stress oxydatif et les modifications de la manipulation des protéines sont les trois principaux troubles physiopathologiques de la MP qui affectent les fonctions cellulaires [2,3,5]. Ainsi, pour assurer moins d'effets secondaires et pour cibler différentes voies de signalisation intracellulaires, une approche multidisciplinaire est nécessaire qui emploie plusieurs médicaments ou composés à des doses minimalement efficaces. Les composés polyphénoliques naturels dérivés de plantes, comme la curcumine, ont de nombreuses propriétés biologiques favorables. La curcumine apparaît comme un candidat prometteur pour l'utilisation de stratégies innovantes de molécules naturelles avecneuroprotecteurpropriétés comme traitement adjuvant dansParkinsonmaladie.

Dans ce contexte, cette revue porte sur laneuroprotecteuractivités de la curcumine dans la MP et les différents mécanismes impliqués. La pharmacocinétique, la pharmacodynamique, les propriétés biologiques, cellulaires et moléculaires de la curcumine sont toutes abordées. Un accent particulier est mis sur la curcumineneuroprotecteuractivités via un mécanisme médié par 7-nAChR, un profil de sécurité, des essais cliniques en cours et à venir pour une application clinique.

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2. La curcumine en tant qu'agent neuroprotecteur potentiel

La curcumine a été nommée d'après Vogel et Pelletier, les premiers à isoler une "matière colorante jaune" des rhizomes de Curcuma longa en (curcuma) en 1815. Plus tard, en 1842, ils ont découvert que le curcuma est un mélange complexe d'ingrédients et a réussi à Isoler l'huile de curcumine pure. En 1910, Milobedeska et Lampe caractérisent sa structure comme étant du diferuloylméthane, ou 1,6-heptadiène-3,5-dione-1,7-bis ({{10} }hydroxy-3-méthoxyphényl) (Figure 1), et trois ans plus tard, ils ont synthétisé la curcumine [16].

2.1. Propriétés chimiques et physiques de la curcumine

La curcumine est une molécule symétrique composée de trois entités chimiques majeures : deux systèmes cycliques aromatiques contenant des groupes phénoliques O-méthoxy liés par un lieur à sept carbones contenant un fragment dicétone insaturé (Figure 2). Le curcuminoïde (la préparation de curcuma pigmentée en jaune) représente 3 à 5 % du curcuma et est principalement composé de trois dérivés : la curcumine (diferuloylméthane, curcumine I ~77 % ), la diméthoxycurcumine (DMC, curcumine II), la bisdéméthoxycurcumine (BDMC, curcumine III) et cyclocurcumine [17,18]. Les trois dérivés sont considérés comme des analogues naturels du curcuma. La curcumine présente une tautomérie céto-énol, les formes énol prédominant en milieu alcalin et les formes céto prédominant en milieu acide ou neutre [17]. La curcumine est un composé hydrophobe insoluble dans les solvants polaires ou neutres tels que l'eau. Il peut être dissous dans des solvants organiques ou hydrophobes tels que le diméthylsulfoxyde (DMSO), l'éthanol et l'acétone [19]. la tétrahydrocurcumine (THC), la diméthyl curcumine, la di-diméthyl curcumine, la vanillylidénacétone, la di-(tert-butyl-diméthylsilyl) curcumine, la O-tert-butyl-diméthylsilyl curcumine et la curcumine-d6 sont tous des métabolites de la curcumine disponibles dans le commerce.

2.2. Pharmacocinétique et pharmacodynamique de la curcumine

Les études humaines sur la pharmacocinétique de la curcumine ont donné des résultats similaires à ceux obtenus à partir d'études animales. En raison de sa mauvaise absorption, la curcumine a une faible biodisponibilité dans le plasma et les tissus, un métabolisme hépatique rapide, ainsi qu'une élimination systémique rapide par l'intestin avec un pic plasmatique humain de 0.41–1,75 umol/L après l'administration orale administration de 4 à 8 g de curcumine [20,21]. De nombreuses études ont montré que la curcumine est principalement métabolisée dans le foie, où elle subit une réduction importante via l'alcool déshydrogénase, suivie d'une conjugaison de glucuronate et de sulfate [8,21]. De plus, Perkins et ses collègues ont rapporté que les humains ont besoin d'une dose quotidienne de 1,6 g de curcumine pour obtenir les résultats souhaités [22].

Presque toutes les études ont confirmé que la curcumine non formulée a une faible biodisponibilité chez les animaux et les humains [23,24]. Diverses formulations ont été développées pour améliorer la biodisponibilité de la curcumine. La nano curcumine, par exemple, a été développée pour améliorer la solubilité de la curcumine dans une solution aqueuse. Cheng et al. a généré une forme nanoparticulaire de curcumine qui a entraîné une concentration plasmatique plus élevée et une ASC six fois plus élevée avec un temps de séjour moyen plus long dans le cerveau des souris. [25]. L'acide polylactique-co-glycolique (PLGA) et les curcumines liposomales ont amélioré la solubilité dans l'eau du composé [26-28]. En ce qui concerne la perméabilité de la curcumine, la curcumine encapsulée dans la cyclodextrine (CD) a amélioré la perméabilité de la curcumine par rapport à la curcumine non formulée [29]. L'administration concomitante de pipérine et de curcumine a significativement réduit l'élimination et la demi-vie de la curcumine [23,24]. Nanoparticules d'alginate-curcumine (Alg-NP-Cur) [30], nanoparticules de mono-oléate de glycéryle chargées en pipérine et curcumine (GMO-NP-Pip/Cur) [31], nanoparticules de lactoferrine chargées en curcumine (Lf-NP-Cur) [32], et les nanoparticules (NP) de kératome modifié (CPC) polysorbate chargé de curcumine [33], sont différentes préparations développées pour maximiser la biodisponibilité de la curcumine.

2.3. Propriétés biologiques de la curcumine

La curcumine, un composé multi-cibles, est traditionnellement utilisée comme épice alimentaire et plante médicinale dans les pays asiatiques pour une variété de pathologies en raison de ses propriétés anti-inflammatoires [34] et antioxydantes [35,36]. De plus, la curcumine possède des propriétés antibactériennes [37], antivirales [38], antifongiques [39], anti-arthritiques [40], hépatoprotectrices [41], anti-thrombotiques [42], cardio-protectrices [43], hypoglycémiantes [44], anti-allergique [45,46], cicatrisant [47] et propriétés chimio-préventives et anticancéreuses [48–50]. Les effets anti-inflammatoires et antioxydants de la curcumine, entre autres, sont à la base de l'action critique de la curcumine.neuroprotecteureffets dans une variété de maladies neurologiques affectant à la fois les systèmes nerveux central et périphérique. Plusieurs cibles moléculaires de la curcumine ont été identifiées sur la base de nombreuses preuves issues d'études in vitro et in vivo.

2.4. Mécanismes neuroprotecteurs moléculaires et cellulaires de la curcumine dans la MP

La présente revue se concentre sur les avancées récentes et les mécanismes qui sous-tendent le large éventail d'effets biologiques de la curcumine contre les maladies neurodégénératives, en particulierParkinsonmaladie. La capacité de la curcumine à moduler les fonctions de plusieurs voies de transduction du signal a été liée à une réduction de la progression de la maladie. La curcumine interagit avec les facteurs de transcription tels que les protéines de transcription z (STAT) [51], les facteurs de croissance et leurs récepteurs, par exemple les récepteurs du facteur de croissance épidermique et HER2 [52,53], les cytokines, par exemple l'interleukine 1b (IL-1 b), l'interleukine 6 (IL-6) [54], des enzymes, par exemple, hex (HO-1) [55] et des gènes qui régulent la prolifération cellulaire et l'apoptose [56]. La capacité de la curcumine à moduler et à interagir avec de multiples voies de signalisation cellulaire et protéines indique fortement que ce polyphénol est un composé multi-cible efficace [57-59]. Cette conclusion est conforme à plusieurs rapports récemment publiés identifiant la curcumine comme un puissant régulateur épigénétique [60,61]. Fait intéressant, l'effet inhibiteur de la curcumine sur l'enzyme MOA-B [62], qui conduirait à une augmentation du niveau et de la disponibilité de DA dans le cerveau, a beaucoup retenu l'attention ces dernières années, comme indiqué ci-dessous.

Un besoin critique non satisfait dans la prise en charge de la MP est la découverte de nouvelles approches qui pourraient ralentir, arrêter ou idéalement inverser le processus de neurodégénérescence. La curcumineneuroprotecteurpotentiel a été démontré dans plusieurs études récentes utilisant divers modèles animaux deParkinsonmaladie [63–70]. Par exemple, Zbarsky a décrit les effets protecteurs de la curcumine sur le nombre de neurones TH-positifs ainsi que sur le niveau striatal de DA et ses métabolites ; l'acide dihydroxyphénylacétique (DOPAC) et l'acide homophile (HVA) contre la neurodégénérescence induite par la 6-hydroxy dopamine (6-OHDA) dans des modèles animaux de MP [71]. L'avantage de la curcumine par rapport à d'autres dérivés, tels que la déméthoxycurcumine (DMC) et la bisdéméthoxycurcumine (BDMC), a été rapporté sur les activités de liaison au récepteur DA (D2) et sur le nombre de neurones TH plus ve [72]. Yang et al. décrit les effets protecteurs de la curcumine sur l'hippocampe blessé dans un 6-modèle OHDA de MP, y compris une amélioration significative de l'état mental, du gain de poids, des neurocomportements, de l'apprentissage et de la mémoire, des niveaux de dopamine et de noradrénaline, de la régénération neuronale dans le tissu hippocampique , et les voies de signalisation liées à la survie cellulaire telles que BDNF, TrkB et PI3K [73]. De plus, le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), membre de la famille des facteurs de croissance des neurotrophines, impliqué dans diverses fonctions neurologiques, est affecté dans la MP [74]. La curcumine restaure la régénération neuronale en stimulant la cascade cellulaire de signalisation Trk/PI3K, en réduisant les niveaux de facteur de nécrose tumorale (TNF-) et d'activité caspase, augmentant ainsi les niveaux de BDNF dans le 6-modèle OHDA de la MP [73,75]. Récemment, nous avons étudié les effets neuroprotecteurs de la curcumine dans un modèle animal 6-OHDA de MP [70]. Les résultats ont indiqué que la curcumine améliore la survie des fibres TH striatales et des neurones SNpc, diminue le comportement de rotation anormal et exerceneuroprotecteurpropriétés au moins en partie via un mécanisme médié par le nAChR 7-. Ces résultats fournissent la preuve que les 7-nAChR pourraient être une cible thérapeutique potentielle et que la curcumine serait le premier agent naturel qui modulerait les récepteurs nicotiniques dans la MP.

2.4.1. Effets anti-inflammatoires de la curcumine

L'inflammation est un processus physiologique adaptatif par lequel notre corps lutte contre les blessures ou les infections et déclenche une réponse immunitaire de l'hôte. L'inflammation joue un rôle majeur dans plusieurs états pathologiques, notamment les troubles neurodégénératifs (PD et AD), auto-immuns, cardiovasculaires, endocriniens et néoplasiques [76,77]. Il s'agit d'une interaction complexe qui vise à éliminer l'agent envahissant ou le tissu endommagé par l'activation de divers médiateurs inflammatoires. La suractivation du système immunitaire et les réponses inflammatoires peuvent entraîner d'autres lésions tissulaires [78,79]. La neuro-inflammation a été liée à des maladies neurodégénératives, y compris la MP, mais la question de savoir si la neuro-inflammation est un déclencheur ou le résultat d'une perte neuronale reste controversée [78,79]. Les progrès actuels de la biologie moléculaire fournissent la preuve que la neuro-inflammation joue un rôle important dans la pathogenèse de la MP [80,81]. Des réactions immunitaires sous forme d'activation gliale et de processus inflammatoires peuvent également participer à la cascade d'événements, conduisant à la dégénérescence neuronale dans la MP. La microglie activée exprime divers récepteurs de surface cellulaire, entraînant une augmentation des taux de cytokines telles que le TNF-, l'interleukine-1 (IL-1) et l'interféron-y dans la substantia nigra des patients parkinsoniens [82]. Ceux-ci renforcent l'inflammation chronique du cerveau, le dysfonctionnement neuronal et la perte neurodégénérative dans la MP [79, 82]. Remarquablement, la curcumine présente des activités anti-inflammatoires en inhibant les cytokines inflammatoires, les interleukines (IL), les chimiokines, ainsi que les enzymes inflammatoires, la cycloxygénase -2 (COX-2), le niveau de GFAP et la cycline D1 [83, 84]. De plus, la curcumine supprime l'expression de la protéine d'oxyde nitrique inductible (expression de l'ARNm iNOS), la production de TNF-, IL-1, IL-6 induite par le LPS et la phosphorylation de JNK, inhibant collectivement la voie apoptotique cellulaire et améliorant la survie [85,86]. L'interaction et la modulation des effets de divers médiateurs inflammatoires par la curcumine vérifie ses propriétés anti-inflammatoires [16,65].

2.4.2. Effets antioxydants de la curcumine

Le stress oxydatif joue un rôle majeur dans les maladies aiguës, chroniques et dégénératives. Le stress oxydatif résulte d'un déséquilibre entre la formation et la neutralisation des espèces réactives de l'oxygène dans notre corps, entraînant la génération de radicaux libres et une défaillance énergétique [87]. La neurotoxicité dopaminergique progressive dans la SNpc a été directement liée au stress oxydatif en tant qu'élément majeur de la cascade dégénérative sous-jacente à la dégénérescence neuronale dans la MP. Le stress oxydatif des ROS est explicitement lié au dysfonctionnement des enzymes mitochondriales de la chaîne respiratoire, à savoir le complexe I, qui entraîne la majorité des dégénérescences neuronales préjudiciables dans la MP [5,65]. De plus, l'abondance d'acides gras polyinsaturés dans le cerveau, qui subit une peroxydation lipidique lors du stress oxydatif, libère davantage de sous-produits toxiques. En outre, les effets néfastes des espèces azotées réactives telles que l'oxyde nitrique (NO) et le peroxynitrite sur plusieurs étapes de la synthèse de la dopamine, le dysfonctionnement mitochondrial et, par conséquent, le vieillissement et la mort des cellules dopaminergiques dans la MP, ont été rapportés [88,89]. L'activité puissante de la curcumine contre les pro-oxydants tels que les radicaux superoxyde, le peroxyde d'hydrogène et les radicaux d'oxyde nitrique, ainsi que l'amélioration des enzymes anti-oxydantes telles que la catalase, la superoxyde dismutase (SOD), la glutathion peroxydase (GPx) et l'hème oxygénase{ {8}} (OH-1), entraîne une diminution de la peroxydation lipidique et des dommages aux organes [90–92]. Grâce à ses effets antioxydants, Song et al. ont rapporté que la curcumine a des effets réparateurs sur les neurones dégénérés dans la substantia nigra et produit une amélioration marquée des altérations motrices, cellulaires et biochimiques chez les rats PD [93]. De même, Khawaja a fourni de nombreuses preuves de l'activité puissante de la curcumine contre les pro-oxydants tels que les radicaux superoxyde et les radicaux peroxyde d'hydrogène, ainsi que l'amélioration des enzymes antioxydantes telles que la catalase, la superoxyde dismutase (SOD) et la glutathion peroxydase (GPx), qui résultent dans une diminution de la peroxydation lipidique et par la suite des dommages neuronaux dans le SNpc dans un modèle 6-OHDA de MP [94]. Résultats similaires de l'antioxydantneuroprotecteurLes propriétés de la curcumine et, dans une moindre mesure, d'autres dérivés de curcuminoïdes tels que la déméthoxycurcumine et la bisdéméthoxycurcumine, ont ensuite été confirmées [72]. De plus, les activités antioxydantes de la curcumine ont restauré la dopamine ainsi que les niveaux de tyrosine hydroxylase dans un modèle MPTP de MP [95]. L'un des principaux éléments du développement du système nerveux et de la régulation de la neurogenèse cérébrale est l'activation de la voie de signalisation Wnt/-caténine [96]. Il a été démontré que la curcumine protège contre la neurodégénérescence induite par le stress oxydatif dans 6-OHDA PD en stimulant la voie Wnt/-caténine, ce qui conduit par conséquent à améliorer la viabilité cellulaire, la survie et à réduire l'apoptose neuronale [97]. La modification des médiateurs cellulaires en aval, tels que c-Myc et la cycline D1 dans la cascade de signalisation Wnt, pourrait également jouer un rôle important dans laneuroprotecteuractivités de la curcumine [98]. On pense que les groupes méthoxy et phénoliques sur les cycles benzéniques et la fraction -dicétone dans la structure de la curcumine (Figure 2) sont essentiels pour ses propriétés antioxydantes [17,99]. Fait intéressant, la curcumine présente une activité antioxydante plus forte même par rapport aux vitamines C et E [92].

2.4.3. Activités de piégeage des radicaux libres de curcumine

L'oxygène est la force motrice de la plupart des lésions cellulaires irréversibles et des changements neurodégénératifs qui se produisent dans la MP. Bien que l'oxygène soit très fondamental pour tout système vivant, il est en même temps intrinsèquement nocif, un phénomène connu sous le nom de "paradoxe de l'oxygène" [100,101]. Les preuves préliminaires du rôle du paradoxe de l'oxygène dans la MP ont été fortement étayées par l'analyse post-mortem du cerveau de patients atteints de MP démontrant des niveaux élevés d'ADN, de protéines et de lipides oxydés [102, 103]. La théorie derrière le paradoxe de l'oxygène repose sur la détérioration de l'activité de piégeage cellulaire, avec une éventuelle carbonylation des protéines, la formation de nitrotyrosine et l'agrégation subséquente des protéines [104,105]. À l'appui de cela, des agrégats de protéines pathologiques tels que la -synucléine, le système ubiquitine-protéasome (UPS) et les chaperons ont été signalés dans la MP [106]. La curcumine comprend plusieurs groupes fonctionnels responsables de son activité antioxydante. De plus, la curcumine peut directement piéger les molécules réactives et casser la chaîne d'oxydation [107]. Le traitement à la curcumine réduit significativement les protéines carbonylées et les protéines modifiées par la nitrotyrosine dans le modèle de MP induit par la roténone [104]. Les ROS sont constitués à la fois d'oxydants radicalaires et d'oxydants moléculaires non radicalaires. Les oxydants radicalaires participent aux réactions de transfert d'électron unique et à l'abstraction des atomes d'hydrogène. Les trois sites actifs, les groupes méthoxy et phénoliques sur les cycles benzéniques et la fraction -dicétone de la curcumine, peuvent subir une oxydation par transfert d'électrons et abstraction d'hydrogène, et ainsi former des radicaux phénoxyles stabilisés. La curcumine est un excellent piégeur pour la plupart des ROS de manière concentration ou dose-dépendante [92]. Remarquablement, la curcumine inhibe l'oligomérisation de la -synucléine, l'agrégation des protéines et, par conséquent, la toxicité neurale [65, 108], et produit des effets inhibiteurs potentiels sur l'activation astrocytaire ainsi que sur le système NADPH oxydase [65]. La régénération du statut oxydatif de la curcumine pourrait être obtenue par un briseur de chaîne ou un antioxydant donneur d'hydrogène, comme la vitamine E ou l'acide ascorbique (Figure 3).

2.4.4. Protection mitochondriale

Les mitochondries jouent un rôle central dans le maintien de l'homéostasie cellulaire [100]. Les cellules neuronales sont fortement dépendantes de la production d'énergie mitochondriale [109,110]. De nombreuses données provenant d'études animales cellulaires, génétiques, induites par des toxines et de cerveau humain post-mortem démontrent un dysfonctionnement mitochondrial dans la MP sous la forme d'un complexe I inhibé et d'une inhibition ultérieure de la chaîne d'électrons mitochondriale, d'une défaillance énergétique, d'un stress oxydatif et de la mort des cellules dopaminergiques dans la MP [3,109,111– 113]. La curcumine est un composé multi-cible qui peut servir deneuroprotecteuragent. L'administration orale de curcumine protège les souris Swiss albinos contre le dysfonctionnement induit par la roténone dans la chaîne respiratoire mitochondriale et préserve le complexe enzymatique mitochondrial, ce qui se traduit par l'amélioration du comportement moteur des animaux après trois semaines d'administration de curcumine [114]. De plus, la curcumine module de manière bénéfique le dysfonctionnement mitochondrial et la sénescence immature [115,116]. Il améliore efficacement les activités du complexe enzymatique mitochondrial dans le modèle de PD induit par la roténone [114]. De plus, dans la putative kinase 1 induite par PTEN (PINK1), un modèle génétiquement muté de la maladie de Parkinson chez la souris, le prétraitement à la curcumine améliore la viabilité cellulaire, améliore le potentiel de la membrane mitochondriale et réduit l'apoptose dans les cellules de neuroblastome SH-SY5Y [117] .

2.4.5. Propriétés chélatrices du fer et de la curcumine

Le fer est nécessaire pour plusieurs fonctions fondamentales du cerveau. La gestion de l'homéostasie du fer implique le contrôle de l'influx, de l'efflux et du stockage du fer. Des métaux tels que le fer (Fe), le zinc (Zn) et le cuivre (Cu) s'accumulent dans le cerveau à mesure que nous vieillissons [118]. Avec l'âge, il y a une augmentation de la concentration et du dépôt de fer dans le cerveau en raison d'une mauvaise gestion du fer, entraînant des lésions oxydatives et une dégénérescence neuronale [119]. Le fer est soit stocké dans les lysosomes, soit lié à la neuromélanine et à la ferritine dans les cellules neuronales. Ce dernier est un chélateur bio-vital régulé par les mitochondries [120,121]. Le dépôt de fer dans les cellules neuronales a également été considéré comme l'une des principales découvertes dans les cerveaux de MP post-mortem, y compris la substantia nigra [122, 123]. Notamment, l'activité chélatrice du fer de la curcumine a déjà été décrite [124]. Du et al. a démontré avec succès une diminution des cellules positives au fer après un traitement à la curcumine dans un modèle 6- de MP induit par l'OHDA [125]. Les preuves à l'appui du traitement combiné à la curcumine et à la desferrioxamine, un puissant agent chélateur du fer, reflètent l'effet protecteur de la curcumine sur la perte neuronale dopaminergique dans le modèle PD [126]. L'utilisation de la déféroxamine en conjonction avec un nouveau système d'administration ; Le nanoporteur chargé de curcumine dans le modèle de la maladie de Parkinson induite par la roténone a été récemment soutenu, une telle combinaison a fourni une protection claire pour les neurones dopaminergiques contre le dépôt de fer [127]. Sharma et ses collègues ont obtenu des résultats similaires en inhibant le dépôt de fer dans les neurones dopaminergiques [65].

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3. Mécanismes neuroprotecteurs de la curcumine via les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine

On pense que les actions pharmacologiques de la curcumine sont médiées par une variété de canaux ioniques et de récepteurs ligand-dépendants [128]. L'étude récente sur les effets du composé polyphénol naturel fournit la preuve que la curcumine possède un puissantneuroprotecteurcar il préserve l'intégrité du système dopaminergique nigro-strié. Cela se manifeste clairement dans l'amélioration des performances comportementales motrices chez les animaux traités à la curcumine grâce à un mécanisme médié par les 7-nAChRs [70]. Cette étude s'ajoute aux études in vitro précédentes qui montrent que la curcumine améliore les effets de l'acétylcholine (ACh) par le biais de la fonction des 7-nAChR de manière dépendante de la concentration [129]. Par ailleurs, les résultats d'une autre étude in vitro mettent en évidence le rôle important de la curcumine dans la modulation des flux d'ions calcium (Ca2 plus ) via les 7-nAChRs [130]. Sur la base des découvertes précédentes selon lesquelles la curcumine agit comme un PAM de type II des 7-nAChR et un potentialisateur de la fonction du récepteur en diminuant considérablement la désensibilisation [129], il est raisonnable de conclure que l'action PAM de la curcumine sur les 7-nAChR a un effet bénéfique dans la médiationneuroprotecteureffets [131,132]. La sécurité éprouvée de la curcumine,neuroprotecteurl'efficacité et le succès clinique préliminaire des agents ciblant les récepteurs nicotiniques dans la MP en font un candidat naturel attrayant pour une enquête et un développement plus poussés dans la recherche de thérapies contre la MP.

Nos résultats in vitro, in silico et in vivo suggèrent que l'augmentation de l'influx de Ca2 plus peut avoir un effetneuroprotecteurmécanisme dans les cellules neuronales et non neuronales via divers mécanismes intracellulaires, comme le montre la figure 4 [70, 129, 130]. La stimulation du 7-nAChR présynaptique stimule la libération vésiculaire de DA via un mécanisme de facilitation dépendant du Ca2 plus [133–135]. L'activation de la protéine kinase activée par un mitogène régulé par un signal extracellulaire (ERK / MAPK) peut être déclenchée par la protéine kinase A (PKA) et / ou la protéine kinase dépendante du calcium et de la calmoduline (CaMK) [136]. Une augmentation des niveaux intracellulaires de Ca2+ est considérée comme un facteur déclencheur des deux cascades de signalisation. L'activation de (ERK/MAPK) est un événement de signalisation crucial dans la voie de survie cellulaire via la régulation à la hausse du facteur de transcription cellulaire ; liaison à l'élément de réponse à l'AMPc (CREB), augmentant l'expression génique de la tyrosine hydroxylase et améliorant la libération de DA [137, 138]. 7-nAChR est également exprimé sur la microglie et les astrocytes et joue un rôle majeur dans la réponse immunitaire via la "voie anti-inflammatoire cholinergique". L'activation de 7-nAChR entraîne une augmentation de la concentration intracellulaire de Ca2 plus, et par conséquent module la Janus kinase 2 (JAK2) et/ou le transducteur de signal et l'activateur de la transcription 3 (STAT3), aboutissant à une régulation positive de la protéine kinase B (PKB), conduisant à l'inhibition du facteur nucléaire-kB (NF KB) [139]. La cascade de signalisation lipidique initiée par la protéine kinase C (PKC), via la phosphorylation de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K/Akt), est accréditée pour moduler les activités deneuroprotecteuret des facteurs apoptotiques, tels que Bcl-2 et les caspases, respectivement [140–142]. Des données récentes démontrent que la régulation des réactions neuro-inflammatoires par la curcumine se fait par la modulation de la voie de signalisation microgliale JAK/STAT [143]. Collectivement, tout ou partie de ces facteurs entraînent une diminution de l'apoptose, améliorent la survie neuronale, modifient la réponse immunitaire et produisent une altération de la plasticité synaptique [144].

Figure 4. Modèle hypothétique du mécanisme de survie cellulaire dépendant de Ca2 plus. La curcumine module le 7-nAChR de manière allostérique permettant plus de Ca2 plus l'entrée dans la cellule comme illustré à partir de l'enregistrement électrophysiologique. Une augmentation de la concentration intracellulaire de Ca2 plus entraînera une cascade d'événements dans les neurones dopaminergiques (de gauche à droite) : Facilitation de la libération de dopamine par les vésicules synaptiques. L'activation de ERK par PKA et/ou CaMK, régule à la hausse la protéine CREB, augmente l'activité de la tyrosine hydroxylase et active la libération de dopamine. La voie de signalisation JAK2/STAT3 conduit à l'inhibition de la translocation de NF-kB via l'activation de PKB. Une augmentation de l'IC Ca2 plus atténue la réponse inflammatoire dans les cellules immunitaires activant la protéine kinase C, PKC semble activer les voies de signalisation PI3K/AKT en aval qui favorisent la translocation Nrf-2 entraînant la modulation des protéines de survie cellulaire ; Bcl-2 et caspase.

4. Une mise à jour et des perspectives actuelles sur la curcumine

7-nAChR est considéré comme un agent nutraceutique potentiel pour une variété de troubles neurologiques, y comprisParkinson, Alzheimer, et la schizophrénie. Des essais cliniques sont actuellement en cours pour un certain nombre d'agonistes et de modulateurs du 7-nAChR [145]. Fait intéressant, les modulateurs allostériques (PAM) 7-nAChR-positifs ont démontré des résultats très positifs et prometteurs. La curcumine, une PAM de type II [129], est un composé naturel avec un profil de sécurité élevé et n'a pas de toxicité rapportée d'in vitro à in vivo, et des essais cliniques [20,146-150] si elle est administrée à la dose recommandée [22,151]. La curcumine a fait l'objet de plusieurs essais cliniques pour le traitement des troubles neurodégénératifs et a démontré un effet pro-cognitif chez les rongeurs et les primates non humains [152-161].

Dans l'ensemble, les résultats actuels de l'essai clinique sur les récepteurs nicotiniques et la MP ou la curcumine et les troubles neurodégénératifs tels que la MP sont très prometteurs, mais davantage d'études précliniques et d'essais cliniques sont nécessaires pour améliorer la biodisponibilité de la curcumine et définir ses cibles cachées.

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5. Remarques finales

La curcumine est unneuroprotecteuragent aux propriétés antioxydantes [35,36], anti-inflammatoires [86], piégeant les radicaux libres [107], protectrices des mitochondries [62] et chélatrices du fer [125], qui augmentent les niveaux de DA dans le cerveau [ 62]. L'interaction de la curcumine avec les récepteurs 7-nACh fournit une preuve supplémentaire d'un potentielneuroprotecteurrôle de la curcumine dans la MP. De plus, la curcumine et ses dérivés présentent un profil d'innocuité élevé avec une toxicité minimale signalée, comme démontré dans des études in vitro et in vivo dans des modèles de MP. Ainsi, mieux comprendre lesneuroprotecteurLes propriétés de la curcumine pourraient avoir des implications thérapeutiques importantes. Les preuves examinées soutiennent les puissants effets moléculaires et cellulaires de la curcumine dans les troubles neurodégénératifs en tant que stratégie attrayante pour améliorer la gestion et le pronostic de la MP.

Financement : Ce travail est soutenu par le centre de recherche du DMC.

Déclaration du comité d'examen institutionnel : sans objet.

Déclaration de consentement éclairé : non applicable.

Déclaration de disponibilité des données : Sans objet.

Remerciements: L'auteur remercie Safa Shehab (College of Medicine and Health Sciences, United Arab Emirates University, Al-Ain, UAE) pour ses précieux conseils, et remercie cordialement Hafez Abdel Fattah Ahmed (Dubai Medical College, Dubai, UAE) pour ses précieux aide à la révision du manuscrit.

Conflits d'intérêts : Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêts.